Нынешнее тысячелетие ознаменовалось появлением 3 эпидемий коронавирусной инфекции: тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, SARS-CoV или атипичной пневмонии), ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) и в течение последнего года - тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного новой коронавирусной инфекцией (SARS-CoV2, COVID-19) [1]. Инфекция COVID-19 оказалась самой распространенной, намного опережающей другие эпидемии по числу зараженных и смертности. Безусловно, самым перспективным методом борьбы с распространением инфекции должна стать вакцинация [2]. Однако, с одной стороны, массовое использование вакцины до действительно объективной оценки ее эффективности, безопасности и отдаленных эффектов может не обеспечить должного результата, с другой - высокий темп спонтанных мутаций, свойственный всем РНК-вирусам, и коронавирусу в частности, создает очевидные сложности в создании эффективной вакцины. В связи с этим в дополнение к стандартному поддерживающему уходу изучается эффективность других методов лечения, направленных на ингибирование вируса, подавление вторичных эффектов "цитокинового шторма" и/или модуляцию иммунной системы организма, а также блокаду некоторых специфических звеньев патогенеза COVID-19 (например, гиперкоагуляции) [3, 4].
У большинства пациентов новая коронавирусная инфекция протекает в легкой или среднетяжелой форме, около 5-10% больных могут иметь серьезные, потенциально опасные для жизни проявления и осложнения. Разработка и внедрение в практику эффективных этиотропных препаратов для лечения COVID-19 стало новым приоритетным направлением мирового здравоохранения [5, 6]. Проведено более 300 клинических испытаний и еще столько же в настоящее время продолжается с целью оценки эффективности и безопасности различных противовирусных и иммуномодулирующих препаратов против новой коронавирусной инфекции [7].
По мнению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время нет антиковидных средств, с однозначно доказанной эффективностью, в том числе противовирусных, поскольку в большинстве испытаний была лишь одна группа вмешательства без параллельного контроля, и некоторые лекарственные средства до сих пор применяются на основе либо in vitro исследований, либо экстраполированных данных, либо наблюдательных исследований [8, 9]. Эффективность и безопасность ремдесивира, гидроксихлорохина и хлорохина, умифеновира, лопинавир + ритонавира с интерфероном в 1b и без него и фавипиравира была изучена и продолжает изучаться, в том числе в рандомизированных исследованиях, что дало основание включить их в большинство национальных рекомендаций [10-16]. Наше внимание привлек зарегистрированный в России препарат фавипиравир, блокирующий репликацию вируса и доказавший свою эффективность, в том числе в контролируемых исследованиях [17].
В России фавипиравир выпускается под названием Арепливир. Противовирусная активность Арепливира при лечении пациентов с COVID-19 подтверждена в ходе открытого рандомизированного многоцентрового сравнительного исследования эффективности и безопасности препарата Арепливир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (ООО "Промомед РУС", Россия), у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Было показано, что терапия исследуемым препаратом позволяет значимо ускорить наступление клинических улучшений, достижение элиминации вируса, улучшение состояния легких по данным компьютерной томограммы (КТ) и выздоровление. В качестве примера приводим клинические наблюдения, демонстрирующее улучшение клинического статуса пациента, быстрое и достаточно полное подавление Арепливиром воспалительного процесса в легочной ткани.
Материал и методы
Работа проведена на базе исследовательского центра МГУ им. Н.П. Огарева. Клинические примеры приведены из материалов контролируемого исследования № FAV052020 "Открытое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Арепливир". В исследование были включены пациенты с лабораторно установленным диагнозом "коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, среднетяжелая форма, с развитием двусторонней полисегментарной пневмонии". Диагноз подтверждался методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Диагноз устанавливали в соответствии с Временными методическими рекомендациями Минздрава России по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (версии 6 от 28.04.2020 и 7 от 03.06.2020) [18].
Тяжесть состояния пациента и эффективность проводимой терапии COVID-19 оценивали ежедневно по шкале NEWS и категориальной порядковой шкале клинического улучшения [19].
Всем больным в динамике проводили комплексное обследование, включавшее клинический, биохимический анализ крови, коагулограмму и стандартное электрокардиографическое исследование (ЭКГ).
Для оценки изменений в легких использована КТ легких, с оценкой изменений по эмпирической визуальной шкале (ЭВШ), позволяющей определить степень поражения легких и основанной на визуальной оценке примерного объема уплотненной легочной ткани в обоих легких [20].
Клинический случай 1
Пациентка В., 1980 г.р., поступила в стационар 7.06.2020 с жалобами на общую слабость, ломоту в теле, першение в горле, сухой кашель, одышку при физической нагрузке.
Анамнез болезни. Женщина считает себя больной в течение 7 дней, когда появились общая слабость, першение в горле, сухой кашель, повысилась температура теладо 37,5 °С. Лечилась амбулаторно по месту жительства. С противовирусной целью принимала Гриппферон по 2 капли 5 раз в сутки интраназально, Арбидол® по 200 мг 4 раза в сутки per os, с антибактериальной целью - азитромицин по 500 мг 1 раз в сутки. На фоне проводимого лечение сохранялись общая слабость, сухой кашель, температура 37,6-38,7 °С. На 7-й день болезни сделана КТ органов грудной клетки, диагностированы признаки двусторонней полисегментарной пневмонии в стадии прогрессирования (высокой степени вероятности вирусной этиологии, в том числе COVID-19), средней степени тяжести (КТ-2) (вовлечение паренхимы легких до 35% справа, до 35% - слева, зоны уплотнения по типу "матового стекла") (рис. 1). Госпитализирована в ГБУЗ РМ "Республиканская инфекционная клиническая больница".
![](http://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_infection,728,,4,photo1,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Компьютерная томограмма органов грудной клетки пациентки. В на 7-й день болезни
Хронические заболевания отрицает.
Эпидемиологический анамнез. Была в контакте с больным с подтвержденной новой коронавирусной инфекцией.
Объективные данные при поступлении в стационар. Рост -170 см, масса тела - 80 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 27,7 кг/м2 (избыточная масса тела). Температура тела 38,1 °С. Общее состояние средней степени тяжести за счет интоксикационного синдрома и дыхательной недостаточности. Также оценена тяжесть состояния пациентки по шкале NEWS [оценивается в баллах по частоте дыхательных движений (ЧДД), насыщению крови кислородом, необходимости инсуффляции кислорода, температуре тела, систолическому артериальному давлению (САД), частоте сердечных сокращений (ЧСС), изменению уровня сознания]), она соответствовала 6 баллам (средний балл).
Сознание ясное. Кожные покровы чистые, влажные. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Носовое дыхание не затруднено, голос не изменен. Слизистая оболочка задней стенки глотки, дужек, мягкого нёба гиперемирована. Грудная клетка нормостеническая, симметричная, обе ее половины равномерно участвуют в акте дыхания. Пальпация ее безболезненна. При перкуссии ясный легочный звук по всем полям. Аускультативно в легких дыхание ослабленное с обеих сторон, хрипов нет. ЧДД 21 в минуту. Сатурация - 94% при дыхании атмосферным воздухом. Сердечные тоны приглушены, ритм правильный, ЧСС 100 в минуту. АД 105/70 мм рт.ст. Периферических отеков не отмечено. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень не увеличена. Область почек не изменена. Симптом поколачивания отрицательный. Менингеальные симптомы отрицательные.
При поступлении проведен тест на РНК SARS-CoV-2 (мазки со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки). Выявлена РНК корона-вируса, на основании чего, с учетом жалоб, анамнеза заболевания, эпиданамнеза, данных объективного осмотра, КТ органов грудной клетки выставлен клинический диагноз: новая коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная, выделена РНК SARS-CoV-2 из носа и ротоглотки 07.06.2020), средней степени тяжести.
Осложнение: внегоспитальная двусторонняя полисегментарная пневмония средней степени тяжести (КТ-2), дыхательная недостаточность I степени.
Пациентке предложено принять участие в клиническом исследовании № FAV052020 "Открытое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Арепливир". Пациентка подписала информированное согласие и рандомизирована в группу Арепливира. В качестве этиотропной противовирусной терапии ей назначен Арепливир перорально по схеме: в 1-й день - 1600 мг 2 раза в сутки, в последующие дни (со 2-го по 14-й день) - 600 мг 2 раза в сутки. С антибактериальной целью назначен левофлоксацин по 500 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, с противовоспалительной целью - дексаметазон 8 мг 2 раза в сутки внутривенно струйно, с антикоагулянтной целью - Фраксипарин® 0,6 мл 2 раза в сутки подкожно, с муколитической и отхаркивающей целью - Бронхорус® 30 мг 3 раза в сутки, жаропонижающей целью - парацетамол 500 мг при температуре выше 38 °С, с гастропротективной целью - омепразол 20 мг 2 раза в сутки. Рекомендована пронпозиция, оксигенотерапия (при снижении SPO2 ниже 95%).
На 3-й день проводимого лечения отмечена положительная динамика клинической симптоматики: произошла нормализация температуры тела, исчезла одышка. Сатурация кислорода повысилась до 97%, нормализовалась ЧСС, произошло снижение среднего балла с 6 до 4 по шкале NEWS (низкий балл). В табл. 1 приведены основные клинические показания пациентки В.
Таблица 1. Клинические показатели пациентки В.
Здесь и в табл. 2-4: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
![](http://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_infection,728,,4,photo2,00000000,)&hide_Cookie=yes)
На момент госпитализации больная по категориальной порядковой шкале клинического улучшения соответствовала 3-й, с 9-го дня - 2-й, с 16-го дня - 1-й категории, что свидетельствует об эффективности терапии.
В первые дни пребывания в стационаре отмечено повышение лейкоцитов до 8,4×109/л, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 39 мм/ч, D-димера до 620 нг/мл, острофазовых белков - ферритина до 200 мкг/л и С-реактивного белка (СРБ) до 92 мг/л. Показатели D-димера на фоне терапии снизились до значений здоровых людей (табл. 2).
Таблица 2. Динамика клинико-биохимических показателей лабораторных методов исследования пациентки В.
![](http://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_infection,728,,4,photo3,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Не отмечено отрицательного влияния комплексной терапии на ферментативную активность печеночных ферментов - аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), которые оставались в пределах референтных значений. К моменту выписки пациентки из стационара отмечали увеличение лимфоцитов до 44%, что является благоприятным признаком при вирусных инфекциях. Другие вышеуказанные клинические и биохимические показатели нормализовались. На ЭКГ клинически значимых изменений не выявлено.
В процессе лечения пациентки В. тест на РНК SARS-CoV-2 дважды (18 и 19 июня 2020 г.) показал отрицательный результат, что свидетельствовало об элиминация вируса и эффективности проводимой этиотропной терапии.
По данным КТ органов грудной клетки (15-й день лечения) отмечена положительная динамика патологического процесса в легких. Наблюдалось уменьшение зон уплотнения по типу "матового стекла", объем поражения легочной паренхимы составил 25%, что на 10% меньше исходного (рис. 2).
![](http://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_infection,728,,4,photo4,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Рис. 2. Компьютерная томограмма органов грудной клетки пациентки В. от 21.06.2020
Описанный клинический пример демонстрирует положительные динамические изменения на фоне проведения комплексной терапии с использованием в качестве этиотропного препарата Арепливир (фавипиравир) в общем состоянии больной, лабораторных, инструментальных методах исследований. После проведенного лечения отмечены улучшение показателей по Категориальной порядковой шкале клинического улучшения, шкале NEWS, нормализация температуры тела с 3-го дня инициации терапии, а также уровня острофазовых белков и параметров коагулограммы (к моменту выписки из стационара). Особо значимыми оказались данные КТ, показавшие эффективность терапии в виде уменьшения зон уплотнения по типу "матового стекла" на 10% к 15-му дню терапии.
Стоит уточнить, что, согласно международным данным, не только тип, но и время начала противовирусной терапии, а именно ранний контроль репликации вирусной РНК, имеют значение для ускорения элиминации вируса и улучшения прогноза заболевания [21, 22]. Согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (версия 7 от 03.06.2020), "...основным подходом к терапии COVID-19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симпмтомокомплекса жизнеугрожающих состояний, а именно пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома, сепсиса, тромбозов и тробоэмболии" [18]. Однако эпидемиологические данные показывают, что в реальной клинической практике в силу как локальных особенностей организации системы оказания медицинской помощи, так и низкого уровня доверия части населения к медицинским специалистам, а также низкого уровня приверженности назначаемой терапии зачастую нарушается этот принцип, наблюдаются позднее обращение за медицинской помощью, самолечение, отсутствие адекватной противовирусной терапии в первые дни заболевания, несвоевременная постановка диагноза, недооценка медицинскими работниками возможного прогноза заболевания с учетом сопутствующих заболеваний, отсутствие четкой маршрутизации больных при оказании амбулаторного лечения или их госпитализации в стационары [23]. Это приводит к отягощению течения заболевания и повышению уровня летальности.
Таким образом, необходимо иметь в арсенале лекарственные препараты, обладающие высокой степенью терапевтической эффективности даже при их отсроченном назначении. Специфический механизм действия фавипиравира, связанный с его способностью не только подавлять репликацию вирусной РНК (т.е. снижать эффективность заражения), но и вызывать процессы летального мутагенеза, т.е. ускорять выведение вируса из организма [24], делает его применение перспективным и в контексте рассматриваемой проблемы.
В качестве примера приводим другое клиническое наблюдение, иллюстрирующее высокую эффективность Арепливира даже при его позднем назначении.
Клинический случай 2
Пациентка Н., 1981 г.р., поступила в стационар 9.06.2020 с жалобами на повышение температуры тела до 38,7 °С, кашель, одышку при незначительной физической нагрузке, потерю обоняния, общую слабость. Больна в течение 18 дней, когда впервые зарегистрированы повышение температуры тела до 37,5 °С, потеря обоняния, сухой кашель, предположительно после контакта с больной COVID-19. Участковым терапевтом диагностирована новая коронавирусная инфекция (мазок из носоглотки от 29.05.2020 -обнаружена РНК коронавируса 2019-nCoV) и назначено лечение умифеновир (Арбидол®) 200 мг 4 раза в течение 5 дней, интерферон альфа-2b (Гриппферон®) 3000 ME 4 раза в день интраназально без положительной динамики, затем цефтриаксон 1,0 г внутримышечно 2 раза в день в течение 5 дней, затем левофлоксацин 500 мг 2 раза в день per os. Однако на фоне лечения состояние пациентки с отрицательной динамикой: появилась одышка, повышение температуры тела, усилился кашель. На КТ органов грудной клетки от 09.06.2020 признаки двусторонней полисегментарной (высокой степени вероятности вирусной COVID-19) пневмонии. КТ-2 признаки вовлечения паренхимы легких в патологический процесс на 32% (рис. 3).
![](http://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_infection,728,,4,photo5,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Рис. 3. Компьютерная томограмма (КТ) органов грудной клетки пациентки Н. КТ-признаки двусторонней полисегментарной пневмонии (высокой степени вероятности вирусной COVID-19), КТ-2 (вовлечение паренхимы легких - 32%), степень тяжести по КТ: среднетяжелая
Объективно при поступлении состояние пациентки средней степени тяжести. Рост - 167 см, масса тела - 80 кг, ИМТ - 29 кг/м2.
Сознание ясное. Кожа чистая, горячая, гиперемия щек. Подкожный жировой слой развит избыточно, распределен равномерно. Грудная клетка нормостеническая, симметричная, обе ее половины равномерно участвуют в акте дыхания. Пальпация безболезненна. Пер-куторно звук ясный легочный по всем полям. Аускультативно дыхание незначительно ослабленное в нижних отделах с обеих сторон, хрипы не выслушиваются. ЧДД - 22 в минуту. Сатурация - 92% при дыхании атмосферным воздухом. Границы сердца не изменены. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, ЧСС - 105 в минуту. Артериальное давление - 130/80 мм рт.ст. Периферических отеков нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Стул и диурез не нарушены. Тяжесть состояния по шкале NEWS оценена в 6 из 19 баллов. Тест на РНК коронавируса SARS CoV2 от 10.06.2020 оставался положительным.
На момент осмотра, учитывая жалобы, анамнез заболевания, данные объективного обследования, выставлен следующий диагноз.
Основной: новая коронавирусная инфекция COVID-19 средней степени тяжести.
Осложнения: внегоспитальная двусторонняя полисегментарная пневмония, среднетяжелое течение (КТ-2). Дыхательная недостаточность I степени.
Сопутствующие заболевания: ожирение I степени.
Стоит отметить, что наличие ожирения у пациентки могло стать фактором риска развития более тяжелого течения заболевания, что изначально требовало объективной оценки.
После подписания информированного согласия и включения в исследование пациентка рандомизирована в группу Арепливира. Назначено лечение: пронпозиция, с противовирусной целью - в рамках клинического исследования № FAV052020 Арепливир перорально по схеме; дополнительно с антибактериальной целью - левофлоксацин внутривенно капельно 500 мг 2 раза в день, с отхаркивающей целью - ацетилцистеин (Флуимуцил) 600 мг 1 раз в сутки перорально, с антитромботической целью Эликвис® 2,5 мг 2 раза в сутки, парацетамол при температуре тела выше 38 оС.
На фоне проводимой терапии отмечена значительная положительная динамика клинических показателей. Ко 2-му дню от момента госпитализации выявлено уменьшение одышки, снижение температуры тела до 37,8 оС, повышение сатурации кислорода до 94%, нормализация ЧСС, снижение среднего балла с 6 до 4 по шкале NEWS (табл. 3).
Таблица 3. Динамика клинического состояния пациентки Н. на фоне лечения Арепливиром
![](http://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_infection,728,,4,photo6,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Динамика некоторых лабораторных показателей пациентки Н. в табл. 4. В первые дни от момента госпитализации зарегистрированы характерные для новой коронавирусной инфекции изменения в общем и биохимическом анализах крови: повышение СОЭ (43 мм/ч), лейкопения (3,7х109/л), лимфоцитоз (44%), моноцитоз (7%), а также повышение уровня СРБ (100 мг/л) и D-димера (702 нг/мл). К 15-му дню лечения у пациентки Н. отмечена нормализация всех вышеуказанных показателей, за исключением D-димера, при этом не зафиксировано клинически значимых изменений уровня фибриногена, протромбинового времени и активированного частичного тромбпластинового времени (АЧТВ) (см. табл. 4).
Таблица 4. Динамика лабораторных показателей пациентки Н. на фоне лечения Арепливиром
![](http://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_infection,728,,4,photo7,00000000,)&hide_Cookie=yes)
У пациентки Н. 19.06 и 20.06 2020 была зафиксирована элиминация вируса (повторно проведенный тест на РНК коронави-руса 2019-nCoV показал отрицательный результат). Также отмечали положительную рентгенологическую динамику к 15-му дню лечения в виде уменьшения объема поражения легочной паренхимы (-12%), рассасывания участков "матового стекла" в обоих легких по данным КТ ОГК (рис. 4).
![](http://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_infection,728,,4,photo8,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Рис. 4. Компьютерная томограмма органов грудной клетки пациентки Н. от 24.09.2020
КТ-признаки двусторонней полисегментарной пневмонии (высокой степени вероятности вирусной пневмонии, в том числе COVID-19), с преобладанием ретикулярных изменений, КТ-1 (вовлечение паренхимы легких - 20%).
Переносимость проводимой терапии была хорошая: не отмечено клинически значимых изменений уровня мочевой кислоты, АЛТ или АСТ, а анализ результатов ЭКГ в динамике не выявил никаких изменений, продолжительность интервала QT была в норме и составила 387 мс до лечения и 384 мс на 14-й день терапии.
Пациентка выписана из стационара на 15-й день в удовлетворительном состоянии. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует выраженный терапевтический эффект Арепливира у пациентки с новой коронавирусной инфекцией, даже при позднем начале лечения и наличии отягощающих прогноз сопутствующих заболеваний.
Таким образом, результаты приведенных наблюдений позволяют сделать вывод об эффективности применения фавипиравира вне зависимости от времени начала терапии. Это согласуется с мировыми данными о терапии фавипиравиром у пациентов с коронавирусной инфекцией. В частности, по результатам крупного обсервационного исследования применения фавипирaвира в реальной клинической практике у пациентов с COVID-19 разной степени тяжести (n=2158) в Японии [25] более чем у 60% пациентов с тяжелым течением заболевания (пациенты на ИВЛ до применения фавипиравира) на 7-й день терапии препаратом наблюдалось клиническое улучшение, а для пациентов со среднетяжелым (пациенты, у которых до включения в исследование применялись неинвазивные методы кислородной поддержки) и легким течением этот показатель составил 84,5 и 87,8% соответственно. По мировым данным, у интубированных пациентов обычно выживаемость <20%. При этом уровень летальности в течение месяца от начала терапии фавипиравиром в указанных выше группах составил 5,1; 12,7; 31,7% для легкого, среднего и тяжелого течения соответственно. Данные исследования позволяют считать, что назначение фавипиравира приводит к снижению потребности в ИВЛ и частоты летальных исходов у пациентов с COVID-19 разной степени тяжести.
Заключение
Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 характеризуется высокой заболеваемостью и смертностью людей не только пожилого, но и молодого трудоспособного возраста.
Основным подходом к терапии COVID-19 должно быть упреждающее назначение этиотропного лечения до развития полного симпмтомокомплекса жизнеугрожающих состояний. При этом приоритетным направлением являются исследования в области создания лекарственных препаратов с широким спектром противовирусной активности, низким потенциалом развития резистентности и возможностью успешного применения вне зависимости от времени начала терапии. Новый лекарственный препарат Арепливир (фавипиравир) обладает уникальным сочетанием высокой эффективности в отношении новой коронавирусной инфекции и благоприятным профилем безопасности, а его наличие в арсенале российских клиницистов уже сейчас дает возможность проведения эффективной борьбы с существующими высокопатогенными вирусными возбудителями.