Вэб-ассоциированные новообразования: клиническая, иммунофенотипическая и цитоморфологическая характеристика (аналитический обзор)
РезюмеВ настоящее время признано, что вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) играет ключевую роль в развитии некоторых лимфом и лимфопролиферативных заболеваний, включая B-, T- и NK-клеточные процессы, эпителиальных и мезенхимальных злокачественных опухолей. В последние годы вызываемые ВЭБ лимфомы все чаще стали диагностироваться у пациентов без явно выраженного иммунодефицита. Углубление знание биологии этих лимфом, включая выяснение роли, которую играет ВЭБ в их патогенезе, приведет к улучшению терапии и развитию новых клеточных видов терапии. В данном обзоре обсуждаются характерные клинические, цитоморфологические и иммунофенотипические признаки и вспомогательные исследования, требуемые для диагностики вызванных ВЭБ новообразований.
Ключевые слова:Вирус Эпштейна-Барр, лимфома, лимфопролиферативные поражения, посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, опухоль, карцинома, LMP-1, EBNA-1, цитотоксические T-лимфоциты, клеточная терапия, интерферон
Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2013. № 3. С. 33-47
В настоящее время проблема вирус-ассоциированного онкогенеза чрезвычайно актуальна и представляет научный и практический интерес для многих специалистов (вирусологов, инфекционистов, эпидемиологов, онкологов и др.). Идентифицированный в 1964 г. при электронной микроскопии в культуре клеток африканской лимфомы Беркитта вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) был самым первым открытым онкогенным вирусом [1]. Чрезвычайная распространенность ЭБВИ и онкогенный потенциал ВЭБ объясняют пристальное внимание к этой инфекции.
Общепризнанно, что ВЭБ вызывает ряд заболеваний, наиболее известным из которых является инфекционный мононуклеоз (ИМ) [2, 3], и в глобальном масштабе не менее 1% новообразований (лимфопролиферативных, эпителиальных, мезенхимальных) [2-6].
ВЭБ тропен к эпителиальным клеткам (например, полости рта, слизистой оболочки носоглотки), лимфоцитам (B- и T-лимфоцитам) и миоцитам. Описаны литическая (продуктивная) и латентная фазы инфицирования. Ограничивая экспрессию генов специфическими вирусными латентными белками [мембранными белками (LMP1, LMP2а, LMP-2b), ядерными антигенами (EBNA-1, 2, 3a, 3c и LP), неполиаденилированной РНК (EBER-1, EBER-2) и BARTs молекулами], ВЭБ сохраняет геном и ускользает от иммунологического контроля, в результате чего риск неопластической трансформации в латентной фазе инфекционного процесса чрезвычайно высок [4, 7-11]. Концентрация EBER при латентной инфекции превышает 106 копий на инфицированную клетку [5, 9, 10, 12, 13].
В зависимости от набора экспрессируемых вирусных генов в пораженных клетках выделяют 3 типа латентности (I, II и III тип), характерные для различных видов лимфом:
I тип подразумевает избирательную экспрессию EBNA-1 при ВЭБ-положительной лимфоме Беркитта; II тип заключается в экспрессии EBNA-1, LMP-1 и LMP-2 и является отличительным признаком ВЭБ-положительной ходжкинской лимфомы, периферических T/NK-клеточных лимфом и В-ДКЛ у пожилых; латентность III типа, характеризуемая экспрессией всего набора из девяти латентных белков ВЭБ, наблюдается при лимфопролиферативных поражениях, возникающих у пациентов с тяжелым иммунодефицитом (после трансплантации паренхиматозных органов или стволовых клеток, ВИЧ-инфекции). Тип латентности определяет восприимчивость инфицированных клеток к различным иммунотерапевтическим тактикам. Механизмы генеза ВЭБ-лимфом подробно описаны в работе М. Roschewski, W.H. Wils on (2012) [14]. Индуцированные ВЭБ злокачественные новообразования связаны с экспрессией латентных генов (см. таблицу).
В большинстве случаев в иммунокомпетентном организме персистирующая ЭБВИ не индуцирует опухолевый процесс.
Новообразования развиваются при комплексном взаимодействии ВЭБ, иммуногенетических факторов, факторов внешней среды (паразитарных инфекций (чаще малярии), недоедании, потреблении пищи, содержащей канцерогены) и иммунодефицита (ВИЧ-инфекция, трансплантация) [1-5, 8-10, 13]. При многих злокачественных новообразованиях, присутствие ВЭБ в клонально-эписомальной форме в опухолевых клетках указывает на то, что данный вирус проникает в клетку до их клональной экспансии. Инфицированные ВЭБ опухолевые клетки индуцируют выраженный иммунный ответ, так эти опухолевые клетки (например, клетки Рида-
Штернберга при ходжкинской лимфоме или раковые клетки при лимфоэпителиальноподобном раке) часто маскируются фоновым доброкачественным лимфоидным компонентом [1-5, 8-10, 13].
Для диагностики ЭБВИ у больных с вирус-ассоциированными новообразования используют различные методы.
Основными из них являются серологические исследования (определение гетерофильных антител, или моноспоттест), твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) и определение ВЭБ нагрузки, позволяющие дифференцировать здоровых носителей от больных [8, 12]. Динамический контроль вирусной нагрузки в плазме или сыворотке крови проводится у больных с развившимся посттрансплантационным лимфопролиферативным поражением (ПТЛП) и назофарингеальной карциномой для понимания степени ответа на проводимую терапию [12]. Для обнаружения ВЭБ в опухолях используют антитела к EBNA (реакция иммунофлюоресценции) и LMP-1 (метод мембранного или цитоплазматического иммуногистохимического окрашивания), реакцию гибридизации in situ РНК для выявления EBER и/или молекулярные исследования, например, саутерн-блот гибридизация и полимеразноцепная реакция (ПЦР) [17]. Идентификация ВЭБ в опухолевых клетках крайне эффективна в диагностике назофарингеальной карциномы, ПЛЦНС и в дифференциальной диагностике посттрансплантационного лимфопролиферативного поражения с реакций отторжения трансплантата. По мнению ряда авторов, гибридизация in situ для выявления EBER является наилучшим методом диагностики, позволяющим обнаружить латентный ВЭБ в образцах тканей и клеток [5, 18, 19]. Возможна ложноположительная интерпретация EBER в результате латентной инфекции в фоновых лимфоцитах, а не клеток лимфомы, неспецифической окраски или перекрестной реактивности с муцином, дрожжевыми грибками или растительными материалами. Из-за возможного ложноотрицательного результата вследствие деградации РНК необходим соответствующий РНК-контроль при интерпретации гибридизации in situ EBER [15].
Следует особо подчеркнуть, что цитологи, исследуя материал, полученный от больных ВЭБ-злокачественными новообразованиями, часто сталкиваются с серьезной проблемой интерпретации результатов, так как в отличие от других герпесвирусов ВЭБ не вызывает вирусный цитопатический эффект. Проявления ВЭБ-опухолей демонстрируют также частую вариабельность в зависимости от состояния иммунной системы пациента. Поэтому выяснение состояния иммунного статуса пациента и степени иммунокомпетентности в сочетании с цитоморфологическим исследованием и результатами вспомогательных исследований являются необходимым комплексным обследованием для диагностики вызванных ВЭБ злокачественных новообразований.
К доказательствам индукции ВЭБ неопластического процесса относятся моноклональность ДНК ВЭБ в опухолевых клетках, высокий уровень вирусной ДНК в плазме крови больного, наличие корреляции между титром антивирусных антител, уровнем свободной вирусной ДНК в плазме пациента и тяжестью болезни, повышенный титр анти-ВЭБ антител, предшествующий появлению новообразования и остающийся высоким на момент постановки диагноза.
Трасформирующие эффекты ВЭБ (EBNA1, EBNA2, EBNA3, LMP1, LMP2A, LMP2B), EBERs и BARTs продемонстрированы in vivo на животных моделях и культурах клеток [20].
ВЭБ вызывает некоторые лимфопролиферативные заболевания, включая ходжкинскую лимфому, B- и T-клеточные неходжкинские лимфомы. Вызываемые ВЭБ B-клеточные лимфомы включают лимфому Беркитта, ПТЛП, лимфоматоидный гранулематоз (ЛИГ), связанную с пиотораксом лимфому и вызываемую ВЭБ B-клеточную лимфому пожилых [4, 10]. У ВИЧ-инфицированных пациентов ВЭБ вызывает ПЛЦНС, первичную выпотную лимфому (ПВЛ) и плазмобластную лимфому (ПБЛ) [4, 5, 8-10, 12, 13].
Кроме того, ВЭБ считают ответственным за развитие ряда эпителиальных и мезенхимальных опухолей (назофарингеальной карциномы, лимфоэпителиальнопододной карциномы желудка, карциномы печени, слюнных желез, тимуса, верхних дыхательных путей, пищеварительного тракта и др.) [21].
I. Вызываемые ВЭБ B-клеточные лимфомы у иммунокомпетентных пациентов
1. Лимфома Беркитта (ЛБ) Лимфома Беркитта - крайне быстро растущая, низкодифференцированная B-клеточная неходжкинская лимфома, которая проявляется главным образом внеузловым поражением. Выделяют три отдельных клинических варианта лимфомы Беркитта: эндемическая, спорадическая и связанная с иммунодефицитом. Эндемический тип поражает нижнюю челюсть и кости лица и наиболее часто встречается среди детей Экваториальной Африки и Азии. S.H. Swerdlow и соавт. (2008) представили доказательства связи между эндемической ЛБ и малярией в голоэндемических очагах.
Авторы показали, что инфицирование Plasmodium falciparum может играть роль в реактивации латентно инфицированных B-лимфоцитов памяти. ВЭБ выявляется практически во всех случаях эндемической лимфомы Беркитта. В патогенезе эндемической лимфомы Беркитта значительное место отводится снижению иммунокомпетентности. Спорадический тип, встречающийся повсеместно, часто проявляется поражением органов брюшной полости у детей и молодых взрослых, а ВЭБ выявляется только в 15-20% случаев. При связанной с иммунодефицитом лимфоме Беркитта ВЭБ выявляется в 30-40% случаев. В большинстве случаев ЛБ демонстрирует I тип латентности с экспрессией EBNA-1 и EBER без экспрессии латентных мембранных белков, например, LMP-1 [7].
Доказательства онкогенной роли ВЭБ базируются на том факте, что клеточные линии, утратившие ВЭБ, не вызывают опухолей у мышей, однако, реинфицирование ВЭБ восстанавливает злокачественный фенотип [23, 24].
Во всех клинических вариантах ЛБ, независимо от того выявляется ВЭБ или нет, присутствует транслокация онкогена c-MYC на 8-ю хромосому [25]. Основная роль ВЭБ при эндемической ЛБ сводится к защите B-лимфоцитов, уже содержащих транслокацию c-MYC, от апоптоза, усугублению нарушения функций теломер и нестабильности генома [25-27]. Морфологическая картина лимфомы Беркитта представлена на рис. 1.
При иммунофенотипировании ЛБ выделены опухолевые клетки, положительные в отношении CD19, CD20, CD79a, CD10, BCL6, CD38 и отрицательные в отношении BCL2, CD5, CD23 и TdT. Антиген Ki67, экспрессируемый пролиферирующими (G1, S, М и G2 стадии клеточного цикла) клетками, демонстрирует высокий пролиферативный индекс (почти 100% клеток окрашиваются положительно). Цитогенетические исследования выявляют различные транслокации c-MYC: t(8; 14)(q24;q32), t(8; 22)(q24;q11) и t(2; 8)(q12;q24) [4, 5, 12,13,4,8-10,5,]. Разрыв в гене c-MYC отличает эндемическую форму от ВИЧ-опосредованной формы ЛБ. Транслокация MYC не является специфичной для ЛБ и может чрезмерно экспрессироваться при остром лимфобластном и миелобластном лейкозах, B-ДКЛ, с неблагоприятным прогнозом, плазмабластной лимфоме, трансформированной фолликулярной лимфоме и "лимфомах двойного попадания", при которых наблюдается конкурентная перестройка IgH-DCL2 [29, 30]. Дифференциальная диагностика проводится с низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами (лимфобластной и плазмабластной лимфомами), примитивными нейроэктодермальными опухолями (ПНЭО)/ саркомой Юинга и рабдомиосаркомой. Дифференциальная диагностика между B-ДКЛ и ЛБ имеет принципиальное значение, поскольку применяется разное лечение.
Лечение ЛБ, как правило, включает высокоинтенсивную кратковременную комбинированную иммунохимиотерапию.
Серьезной проблемой является токсичность применяемых препаратов, особенно у пожилых и иммунокомпрометированных пациентов. К. Dunleavy и соавт.(2011) продемонстрировали новые подходы к лечению, в частности, высоко эффективную комбинированную терапию DA-EPOCH-R, отличающуюся крайне низкой токсичностью.
2. Диффузная B-крупноклеточная лимфома (B-ДКЛ) У иммунокомпетентных пациентов ВЭБ-позитивная
B-ДКЛ выявляется только в 10% случаев. Недавно были описаны два разных подтипа ВЭБ-ассоциированной B-ДКЛ пожилых (ранее именовавшейся сенильное ВЭБ-позитивное
B-клеточное лимфопролиферативное заболевание), являющихся агрессивным B-клеточным новообразованием, возникающим у пациентов старше 50 лет (большинство в возрасте 70-75 лет) с ослаблением функции иммунной системы на фоне старения (но без выраженного иммунодефицита) [18, 32-34]. Опухоль чаще встречается в Азии и склонна к внеузловому поражению с поражением кожи, легких, желудка, поджелудочной железы и миндалин [33, 35].
По-видимому, ВЭБ способен инициировать рост B-ДКЛ только на фоне возрастных изменений иммунного ответа.
По данным Т. Oyama и соавт. (2003), у больных LMP-1 ВЭБ выявляется в большинстве случаев, EBNA-2 - только в 25-35% случаев. Опухоль имеет высокий индекс пролиферации, а опухолевые клетки положительны на пан-B-лимфоцитарные маркеры (CD20 может утрачиваться) и вариабельно положительны на CD30 [37, 38]. Морфологическая и иммуногистохимическая картина B-ДКЛ схожа с ВИЧ-индуцированной лимфопролиферативной болезнью. Клиническое течение болезни агрессивное с менее благоприятным прогнозом по сравнению с ВЭБ-негативной B-ДКЛ.
Второй тип ВЭБ-позитивной B-ДКЛ - B-ДКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением. Наиболее часто поражаются полости тела, а классическим проявлением является пиоторакс-ассоциированная лимфома (ПАЛ), ВЭБ-положительная в 70% случаев [39]. ПАЛ наиболее часто диагностируется в Японии, преимущественно среди мужчин (в соотношении 12,3: 1) [40]. ПАЛ клинически манифестирует лихорадкой, болью в грудной клетке/спине и кашле спустя 10-64 года после изначально выявленного воспалительного выпота. Нередко лимфома впервые выявляется в виде огромной опухоли, ограниченной грудной полостью, что позволяет ее дифференцировать с первичной выпотной лимфомой (ПВЛ). Характер латентности ВЭБ III типа более чем у 60% пациентов. B-ДКЛ связанная с хроническим воспалением, является агрессивной лимфомой и также обладает менее благоприятным исходом по сравнению в ВЭБ-отрицательной B-ДКЛ.
3. Ходжкинская лимфома (ХЛ) Ходжкинская лимфома (устаревшее название болезнь
Ходжкина) регистрируется у молодых людей (от подросткового до раннего зрелого возраста) и лиц старше 70 лет. Заболеваемость выше среди ВИЧ-инфицированных и больных, перенесших трансплантацию. Риск развития ХЛ у пациентов, перенесших инфекционный мононуклеоз, в четыре раза превышает риск ВЭБ-негативных пациентов. Пациенты с высокими титрами к антигенам ВЭБ имеют повышенный риск развития ХЛ в течение всей жизни [41, 42]. Злокачественные клетки ХЛ, клетки Рида-Штернберга являются ВЭБ-положительными в 40% случаев и демонстрируют II тип латентности [43].
ХЛ клинически проявляется лихорадкой, ночными потами, похуданием, лимфаденопатией с поражением шейных, средостенных и подмышечных лимфатических узлов и экстранодальным поражением (например, гепатоспленомегалией). Чаще ВЭБ вызывает классическую ходжкинскую лимфому, как правило, смешанного клеточного подтипа [4, 5, 10].
Не все гистологические подтипы ходжкинской лимфомы (узловая склеротическая, смешанно-клеточная, лимфоци- тонасыщенная и лимфоцито-обедненная) удается идентифицировать с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии. Однако для выбора тактики ведения больного в действительности требуется только дифференцировать классическую ходжкинскую лимфому от ходжкинской лимфомы с нодулярным преобладанием лимфоцитов, что удается, используя иммуногистохимическое исследование образца, полученного с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии (рис. 2) [44].
При классической ходжкинской лимфоме клетки Рида-Штернберга CD15- и CD30-положительны (обычно окрашивается мембрана с парануклеарным точечным усилением), а CD20- и EMA-положительные клетки обнаруживаются в небольшом числе.
ВЭБ при ХЛ отрицательно влияет на прогноз. Вирус обнаруживается в 75% случаев смешанно-клеточной формы и в более чем 95% случаев лимфоцито-обедненной формы ХЛ, как правило, с диссеминированным поражением у пациентов пожилого возраста и ВИЧ-инфицированных [45].
Выявление ДНК ВЭБ в периферической крови пациентов с ХЛ служит эффективным биомаркером активности опухолевого процесса на поздней стадии болезни и коррелирует с информативностью других прогностических критериев (поздней стадией, пожилым возрастом, международной прогностической шкалой (International Prognostic Score), специфической мутацией CD68+ макрофагов) [46, 47].
ХЛ дифференцируют с доброкачественной реактивной лимфаденопатией различной этиологии, в том числе с инфекционным мононуклеозом, крупноклеточными лимфомами (анапластической крупноклеточной лимфомой, диффузной B-клеточной лимфомой (B-ДКЛ), T-лимфоцито-насыщенной B-клеточной лимфомой), назофарингеальной карциномой, семиномой и меланомой.
4. NK/T-клеточные лимфомы NK- и T-клеточные лимфомы также связаны с ВЭБ-инфекцией в некоторых случаях (некоторые периферические T-клеточные лимфомы, ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома, экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа (рис. 3), T-клеточная лимфома энтеропатического типа, гепатоспленическая и негепатоспленическая T-клеточная лимфома, ВЭБ-ассоциированная кожная T-клеточная лимфома и агрессивный NK-клеточный лейкоз/ лимфома [4].
Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома (устар.: ангиоцентрическая T-клеточная лимфома или летальная срединная гранулема) является редкой опухолью, происходящей из NK-клеток или цитотоксических T-лимфоцитов и поражающей, как правило, иммунокомпетентных азиатов, коренных американцев, потомков американцев
Центральной Америки и южноамериканцев среднего возраста [48]. Наиболее часто опухоль возникает в носоглотке и придаточных пазухах полости носа, но также поражает кожу, мягкие ткани, яички и желудочно-кишечный тракт. При диссеминированной форме вовлекаются лимфатические узлы.
Диагностируется только на основании результатов тонкоигольной аспирационной биопсии с последующим имму- нофенотипированием и иммуногистохимическим исследование биоптата [49, 50]. Типичная цитоморфологическая картина описана в работе К. Kishimoto и соавт. (2007) (рис. 4) [51].
Нет единого мнения относительно оптимального лечения экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы. Пациентам с локализованным в носоглотке и носовых пазухах процессом показана крупнопольная лучевая терапия.
У пациентов с распространенным поражением, как правило, наблюдается агрессивное клиническое течение. Многие химиотерапевтические препараты неэффективны, вероятно, из-за наличия P-гликопротеина, связанного с полирезистентным фенотипом (MDR) [53]. А. Jaccard и соавт. (2011) доказали эффективность комбинации L-аспарагиназы (вне зависимости от MDR) с метотрексатом и дексаметазоном (AspaMetDex) для лечения больных с рецидивирующей и рефрактерной к терапии NK/T-клеточной лимфомой.
Ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома (T-АИЛ) относится к периферическим T-клеточным лимфомам (T-ПЛ), в большинстве случаев ВЭБ-позитивным [54].
А. Dogan и соавт. (2003) при изучении T-АИЛ обнаружили, что злокачественные T-лимфоциты, как правило, ВЭБ-негативны, а фоновые B-лимфоциты инфицированы [55]. ВЭБ-положительные B-лимфоциты обычно демонстрируют II тип латентности, экспрессируя LMP-1 и/или EBNA-2.
Средний возраст больных составляет 65 лет. Опухоль проявляется генерализованной лимфаденопатией в сочетании с признаками, указывающими на аутоиммунное заболевание (лихорадка, гиперэозинофилия, зудящая энантема, поликлональная гипергаммаглобулинемия, артралгии, циркулирующие иммунные комплексы [56]. Характерен разной степени выраженности иммунодефицит и высокий риск инфекционных осложнений, являющихся основной причиной смерти больных. Предполагаемым клеточным источником T-АИЛ считаются CD4+ T-лимфоциты герминативных центров - фолликулярные T-хелперы, TFH. [55, 56].
ВЭБ-иммунобласты, напоминающие клетки Рида-Штернберга, часто обнаруживаются в лимфатических узлах пациентов с T-АИЛ на ранних стадиях, рождая гипотезу о том, что ВЭБ играет роль в активации TFH. Нередко обнаруживают многочисленные моноклональные B-лимфоциты, служащие источником ВЭБ-опосредованных B-клеточных лимфом (например, B-ДКЛ) у пациентов с T-АИЛ [55].
Механизм развития ВЭБ-индуцированной T-АИЛ не расшифрован. По мнению К. Dunleavy и соавт. (2007), усиление экспрессии CD28-лиганда ВЭБ-позитивными B-лимфоцитами приводит к увеличению образования и активации TFH и синтезу хемокинов, например, CXCL13 [57].
Хроническая стимуляция TFH в конечном итоге приводит к антиген-независимому клонированию.
Исход для пациентов с T-АИЛ является неутешительным при стандартных подходах к лечению. Перспективно применение циклоспорина и алемтузумаба.
II. Другие вызываемые ВЭБ лимфомы и лимфопролиферативные процессы у иммунокомпрометированных пациентов
Лица с врожденными, приобретенными или ятрогенными дефектами клеточного звена иммунитета (особенно после перенесенной трансплантации, на фоне ВИЧ-инфекции) имеют существенно более высокий риск развития ВЭБ лимфопролиферативных расстройств.
1. Посттрансплантационное лимфопролиферативное поражение (ПТЛП) ПТЛП - гетерогенная группа лимфопролиферативных поражений (от доброкачественной поликлональной лимфоидной или плазмацитарной гиперплазии до агрессивной B-клеточной/T-клеточной лимфомы или миеломы), возникающих вследствие иммуносупрессии у реципиентов паренхиматозных органов или стволовых клеток, и сопровождается ВЭБ-инфекцией в 60-70% случаев [58]. Обычно источником ПТЛП являются B-лимфоциты, в 10-15% - T/NK-лимфоциты [59]. Почти треть случаев T-клеточной ПТЛП являются ВЭБ-негативными. ПТЛП регистрируются преимущественно у взрослых, развиваются позднее, чем у ВЭБ-положительных пациентов. Отсутствие ВЭБ при ПТЛП считается неблагоприятным прогностическим показателем.
ПТЛП обычно развиваются в течение года после трансплантации, реже - спустя много лет. По результатам А.М. Evens и соавт. (2010), время развития ПТЛП варьирует в зависимости от типа трансплантата, типа, интенсивности и продолжительности иммуносупрессивной терапии [58].
Так, после трансплантации почек ПТПЛ наблюдается редко, но регистрируется в 15-20% случаев у больных с трансплантацией леких. B-клеточные ПТЛП проявляются рано: 80% - в первый год, как правило, в первые 6 месяцев, тогда как ПТЛП, имеющие источником T/NK-лимфоциты, с большинстве случаев проявляются в поздний посттрансплантационный период [59, 60].
ПТЛП демонстрирует III тип латентности. Полагают, что ПТПЛ развивается в результате ВЭБ-индуцированной трансформации B-лимфоцитов в условиях ятрогенной иммуносупрессии. По мнению J. Mautner, G.W. Bornkamm (2011), реактивация ВЭБ-инфекции и применение препаратов для профилактики реакции трансплантат-хозяин, не избирательно удаляющие T-лимфоциты из трансплантата, непременно повышают риск ПТЛП. Факторами риска развития ПТЛП после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток являются использование обедненных T-лимфоцитами аллотрансплантатов и противотимоцитарного глобулина или анти-CD3 моноклональных антител, используемых в рамках стратегии профилактики реакции трансплантат-хозяин [62].
Интересно, что препараты, одновременно истощающие Bи T-лимфоциты (например, анти-CD52 моноклональные антитела), алемтузумаб, не повышают риск ПТЛП.
Клиническая картина ПТЛП значительно варьирует.
Заболевание может протекать с поражением лимфатических узлов или в виде экстранодальной формы с поражением желудочно-кишечного тракта, легких, печени, ЦНС и аллотрансплантата [58]. Аллотрансплантант вовлекается в патологический процесс, как правило, при ВЭБ-позитивных ПТЛП. Обнаружение EBER-положительных клеток помогает отличить ПТЛП от реакции отторжения аллотрансплантата.
Согласно классификации ВОЗ встречаются 4 морфологических вида ПТЛП:
1) ранние поражения, затрагивающие гетерогенную популяцию LMP-1 и иммунобласты, центроциты, мелкие и среднего размера политипичные B- и T-лимфоциты, которые могут регрессировать при уменьшении иммуносупрессии;
2) мономорфные ПТЛП (лимфомаподобные) - деструктивное поражение, содержащее неопластические лимфоидные клетки, классифицируемое согласно классификации лимфомы, которую оно напоминает (например, B-ДКЛ (самая распространенная форма), реже - лимфома Беркитта, плазмоклеточная миелома, периферические T-клеточные лимфомы) [63]. Аспираты содержат плеоморфные Рид-Штернбергподобные клетки и/или демонстрируют выраженную плазмоцитарную дифференцировку. B-клеточные ПТЛП обычно положительны в отношении маркеров B-лимфоцитов (CD19, CD20, CD79a) и CD30. Для ВЭБ-позитивных случаев характерен постгерминальный центральный фенотип (CD10-, BCL6-, MUM1+), для ВЭБ-негативных - герминальный центральный фенотип (CD10+, BCL6+, MUM1-) (рис. 5);
3) полиморфные ПТЛП напоминают ранние поражения, но некроз и клеточная атипия наблюдаются чаще. Могут выявляться атипичные иммунобласты, напоминающие клетки Рида-Штернберга. Пролиферация клеток моноклональная (может быть очаговой), а строение тканей при этом утрачивается;
4) типа классической ходжкинской лимфомы.
Недостаточность рандомизированных исследований, посвященных оптимальной терапии и профилактике ПТЛП, и множество противоречивых мнений по этому вопросу создают определенные трудности в выборе тактики ведения больных. Разработаны стратегии диагностики реактивации ЭБВИ до развития лимфомы (например, мониторинг вирусной нагрузки методом ПЦР) и профилактическое лечение пациентов ритуксимабом, когда уровень ДНК ВЭБ достигает заранее установленного уровня [64]. Применение препаратов, уменьшающих выраженность иммуносупрессии, а значит, опосредованно стимулирующих пролиферацию Т-лимфоцитов, приводит к не столь продолжительной ремиссии и несет риск отторжения трансплантата. Применение только ритуксимаба не является настолько же результативным в лечении ВЭБ-положительных лимфом, как и профилактика их возникновения, но может быть эффективным у некоторых пациентов, у которых не удается достичь результатов с помощью изолированного применения уменьшения иммуносупрессии. Следует особо подчеркнуть, что комбинированная схема иммунохимиотерапии у больных с агрессивным течением ПТЛП на момент установления диагноза, может быть достаточно эффективной, однако связанная с лечением летальность остается высокой из-за частых инфекционных осложнений [58, 65]. Перспективны иммунотерапевтические тактики, приводящие к образованию ВЭБ-специфичных T-лимфоцитов.
2. Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) - агрессивная B-клеточная лимфома, поражающая головной мозг, мягкие мозговые оболочки и спинной мозг (но не твердую мозговую оболочку), а также глаза (так называемая первичная внутриглазная лимфома) без системного поражения. Мягкая мозговая оболочка вовлекается в 25-35% случаев ПЛЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов. Обычно морфологически неотличима от системной B-ДКЛ. До применения циклоспорина ПЛЦНС часто являлась тяжелым осложнением трансплантации паренхиматозных органов. В последние годы лимфома диагностируется у пациентов без установленного иммунодефицита и, как правило, не связаны с ВЭБ. Подавляющее большинство ПЛЦНС является подтипом B-ДКЛ, имеют иммунобластную цитомор- фологию (рис. 6), почти в 100% случаев ВЭБ-позитивны и экспрессируют LMP-1 и EBNA-2 [66]. У пациентов, получавших массивную дозу преднизолона, при цитоморфологическом исследовании выявляются распространенный некроз и примесь гистиоцитов.
Заболеваемость ПЛЦНС значительно выше среди ВИЧинфицированных, но после широкого внедрения ВААРТ лимфома стала диагностироваться реже [67]. Опосредованные ВИЧ ПЛЦНС возникают в более молодом возрасте, склонны к диффузному росту, образованию множественных очагов и имеют еще более неблагоприятный прогноз по сравнению с лимфомами у иммунокомпетентных пациентов [68, 69].
Клетки ПЛЦНС экспрессируют CD19, CD20 и CD22, вариабельно - CD10, BCL6, BCL2 и MUM1 (белок, экспрессируемый субпопуляцией В-лимфоцитов в светлой зоне герминального центра, плазматическими клетками, активированными Т-клетками и широким спектром гематолимфоидных новообразований). В зависимости от локализации опухоли, цитологическое исследование ликвора может выявить клетки, имеющее диагностическое значение. Обследование на ВЭБ (гибридизация in situ для обнаружения EBER в опухолевых клетках и ПЦР - для выявления ДНК ВЭБ в ликворе), проточная цитометрия и ПЦР тяжелых цепей иммуноглобулинов являются информативными средствами диагностики [4, 10, 70]. Для мониторинга ответа на проводимое лечение определяется ДНК ВЭБ в ликворе.
Лечение не стандартизировано, в большинстве случаев используются комбинированная химиотерапия, например, высокие дозы метотрексата и цитарабина с облучением головного мозга или без такового. Добавление ритуксимаба к лечению улучшает показатели выживаемости [69].
3. Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) - B-крупноклеточная лимфома, наиболее часто возникающая у ВИЧ-инфицированных, реже - ВИЧ-негативных пожилых пациентов. Проявляется поражением плевральной, перикардиальной и брюшной полостей без опухолевидного образования. Опухоль обладает тесной связью с HHV-8, который присутствует практически в каждом случае и является EBER-положительным примерно в 70% случаев [71, 72].
Точная онкогенетическая роль ВЭБ при данной при ПВЛ не установлена, поскольку экспрессия вирусных генов ограничена EBNA-1, а экспрессия LMP-1 и EBNA-2 отсутствует (I тип латентности), аналогично лимфоме Беркитта [71].
Цитоморфологическая картина варьирует от крупных иммунобластных клеток до анапластических лимфомных опухолевых клеток (рис. 7).
Могут выявляться клетки Рида-Штернберга. Клетки ПВЛ обычно лишены антигенов B- и T-лимфоцитов (нулевой клеточный фенотип), но могут экспрессировать CD30, EMA, антигены плазматических клеток (CD38, CD138, MUM1) и HHV-8 (LNA-1) [10, 73].
Эффективной терапии не существует, прогноз крайне неблагоприятный.
4. Плазмобластная лимфома (ПБЛ) Плазмобластная лимфома (ПБЛ) - гетерогенная группа редких агрессивных B-клеточных лимфом, поражающих полость рта и нижнюю челюсть, развивающихся на фоне выраженной иммуносупрессии (например, у ВИЧ-инфицированных с CD4+ менее 50 клеток). ВЭБ обладает вариабельной связью с ПБЛ, но выявляется почти у всех ВИЧ-инфицированных пациентов с орально-слизистым подтипом опухоли [74]. Цитоморфологически ПБЛ напоминает B-ДКЛ (рис. 8) с крупными иммунобластными клетками с высоким уровнем экспрессии Ki-67. В-лимфоцитарное звено подавлено, CD45 и CD20, как правило, отрицательны.
ПБЛ является EBER-положительной, но LMP-отрицательной. Маркеры плазматических клеток, включающие CD138, CD38 и MUM1, положительны, дополнительно к CD79a, CD30 и EMA. ПБЛ является вариабельно положительной или отрицательной в отношении CD45, CD20 клеток и гена PAX5, необходимого для развития и созревания В-лимфоцитов.
Маркеры плазматических клеток, например, MUM1, CD38 и CD138, обычно положительны. Метод гибридизация in situ для выявления EBER обладает высокой информативностью в диагностическом отношении [74]. Точная роль ВЭБ в лимфомагенезе не установлена, латентные белки ВЭБ (LMP-1, EBNA-2) экспрессируются редко (I тип латент- ности). Мутации гена MYC обнаруживают у 50% пациентов с ВЭБ-позитивной ПБЛ, указывая на возможный механизм лимфомагенеза [75].
Большинство случаев ПБЛ диагностируются на поздних стадиях. Прогноз неблагоприятный.
5. Лимфоматоидный гранулематоз
Лимфоматоидный гранулематоз (ЛИГ) - ВЭБ-ассоциированный ангиоцентрический, ангиодеструктивный, экстранодальный лимфопролиферативный процесс, поражающий преимущественно легкие (90%), реже - ЦНС, кожу, почки и печень. Несмотря на крайне редкую встречаемостью, ЛИГ заслуживает особого внимания клиницистов в связи с достигнутым в последние годы прогрессом в лечении.
Большинство больных ЛИГ не имеют в анамнезе выраженного иммунодефицита, однако заболевание чаще диагностируется у иммунокомпрометированных пациентов, чаще с синдромом Вискотта-Олдрича, ВИЧ-инфицированных и перенесших аллогенную органную трансплантацию [76,77].
Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины, как правило, в возрасте 40-60 лет. Заболевание может развиться у более молодых пациентов и детей, преимущественно ВИЧ-инфицированных мальчиков. Заболевание проявляется симптомами поражения легких (кашлем, одышкой или болью в грудной клетке), лихорадкой и похуданием.
Поражение ЦНС и кожи регистрируется у 20% пациентов [78]. Описано множество вариантов вовлечения головного мозга. По результатам МРТ наиболее часто выявляются множественные очаговые поражения с вовлечением мягких мозговых оболочек и черепных нервов [79]. Удивительной чертой ЛИГ является крайне редкое вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов и селезенки к моменту установления диагноза.
Гистологически ЛИГ проявляется ангиоцентрическими и ангиодеструктивными лимфоидными инфильтратами, состоящими из ВЭБ-позитивных B-лимфоцитов, расположенными на "воспалительном" фоне, состоящем из T-лимфоцитов, плазматических клеток и гистиоцитов. ВЭБ-положительные
B-лимфоциты обычно крупного размера, экспрессируют CD20, вариабельно положительны в отношении CD30 и отрицательны по CD15. Утолщение внутренней оболочки кровеносных сосудов и некротическая ангиодеструкция в сочетании с гранулемами и гигантскими клетками напоминают гистологические проявления микобактериоза, гранулематоза Вегенера и некротизирующего саркоидоза (рис. 9) [28, 80, 81].
Выделение 3 степеней ЛИГ (I и II - высокодифференцированный вариант, III - низкодифференцированный) имеет значение при выборе тактики лечения. Ранее рекомендуемые схемы лечения с применением глюкокортикостероидов и химиотерапии были неэффективны, и большинство пациентов погибали через небольшой промежуток времени после постановки диагноза [78].
К. Dunleavy и соавт. (2012) разработали новую тактику лечения. Отталкиваясь от мнения, что пусковым фактором ЛИГ является ВЭБ, авторы предложили использовать интерферон-α при поражениях I и II степени и иммунохимиотерапию - при поражениях III степени. Обоснованием этого подхода послужили следующие доводы: 1) поскольку поражения I и II степени, вероятно, являются поликлональными или олигоклональными и иммунозависимыми, то иммуномодулирующая терапия может быть эффективной;
2) поскольку ЛИГ III степени является моноклональной и иммунонезависимой, то необходима химиотерапия, схожая с лечением диффузной В-крупноклеточной лимфомы - DAEPOCH-R (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин и ритуксимаб).
При поражениях I и II степени авторы назначали интерферон-α в стартовой дозе 7,5 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю, затем дозу увеличивали до достижения наилучшего ответа или до момента полной ремиссии (дозы вариабельны) и без последующего снижения в течение года.
У 60% больных, большинство из которых получали лечение ранее, достигнута полная ремиссия [83]. Интересен факт, что у 90% больных ЛИГ с поражением ЦНС на фоне интерферонотерапии была достигнута полная ремиссия. Только у 21% пациентов на фоне иммунотерапии болезнь прогрессировала до III степени, но у многих из них достигнута ремиссия в результате проведения курса иммунохимиотерапии.
Один из интересных фактов, выявившихся в результате лечения, - у пациентов с меньшей степенью поражения после эффективного лечения состояние могло рецидивиро- вать поражением большей степени, и наоборот. При среднем периоде наблюдения 5 лет, выживаемость больных ЛИГ I-II степени (без прогрессирования) составила 56% со средней продолжительностью ремиссии 9 мес. При использовании химиотерапии EPOCH-R с индивидуальным подбором доз у пациентов с III степенью ЛИГ получены обнадеживающие результаты: у 24 пациентов, многие из которых ранее получали лечение, выживаемость без прогрессирования составила 40% (средний период наблюдения 28 мес), а в 66% случаев удалось достичь полной ремиссии [84].
III. Другие ятрогенные лимфопролиферативные процессы у иммунокомпрометированных пациентов
Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, получающие иммуносупрессивные препараты, имеют повышенный риск развития ВЭБ-ассоциированных лимфом, особенно B-ДКЛ [85]. Риск формирования лимфом возрастает у больных ревматоидным артритом, дерматомиозитом, болезнью Крона и др., получающих метотрексат и/или ингибиторы TNF-α (инфликсимаб, цертолизумаба пэгол, адалимумаб, этанерцепт) [86,87]. Механизм развития лимфом не до конца ясен, и, вероятно, является следствием иммуносупрессии и/или способности этих препаратов напрямую стимулировать репликацию ВЭБ. По мнению Callan MF. (2004), лечение ятрогенных лимфом необходимо начинать с отмены иммунодепрессантов, приводящей, как правило, к регрессия опухоли [88].
IV. Связанные с ВЭБ карциномы
1. Назофарингеальная карцинома (НФК) Эндемичными по назофарингеальной карциноме считаются страны Юго-Восточной Азии, несколько ниже заболеваемость регистрируется в Северной Африке. ВЭБ обнаруживают в преинвазивных поражениях носоглотки. Симптомы часто неспецифичны, болезнь нередко клинически манифестирует метастатическим поражением шейных лимфатических узлов. Для установления диагноза исследуют мазок и аспират носоглотки, но из-за ограниченной чувствительности (70-90%) биопсия тканей предпочтительнее [89].
Согласно классификации ВОЗ, НФК встречается в виде ороговевающей плоскоклеточной карциномы (регистрируется в неэндемичных районах), неороговевающей плоскоклеточной карциномы и базальноклеточной карциномы [90].
С ВЭБ связаны неороговевающая плоскоклеточная карцинома (НФК-НП) (недифференцированная и дифференцированная) [9, 91, 93, 94], в меньшей степени - базальноклеточная карцинома [95, 96].
Почти у всех пациентов с НФК-НП ЭБВИ подтверждается серологически. По результатам тонкоигольной аспирационной биопсии в образцах дифференцированной НФК-НП обнаруживают скопления и редкие одиночные клетки с умеренным количеством минимально кератинизированной цитоплазмы и круглым или овальным везикулярным хроматином на фоне хронических воспалительных клеток (рис. 10а).
Образцы недифференцированной НФК-НП (лимфоэпителиальноподобный, или анапластический тип) содержат скопления и/или одиночные клетки на фоне, состоящем из хронических воспалительных клеток. Ядра опухолевых клеток имеют округлую или овальную форму и везикулярную структуру с выраженными ядрышками (рис. 10б).
Базальноклеточная назофарингеальная карцинома напоминает сходные опухоли другой локализации, демонстрируя преобладание базалоидных опухолевых клеток, которые могут имитировать мелкоклеточный рак. Однако при опухолях, возникающих в носоглотке, пищеводе, гортани, глотке, нижней части глотки и полости носа, выявляется EBER [97]. Цитоморфология опухолей, исходящих из глотки, не описана.
Для дифференциальной диагностики между указанными формами используют иммуногистохимическое исследование, проточную цитометрию и молекулярные методы исследования [91, 94, 93]. С помощью иммуногистохимического исследования можно установить, что опухолевые клетки положительны в отношении цитокератинов (панкератин, CK5/6, 34βE12, CAM 5.2 и CK19), p63 и EMA (очагово), но отрицательны на CK7, CK20 и CD45. Фон демонстрирует смесь T- и B-лимфоцитов. В 75-100% случаев НФК, за исключением ороговевающего подтипа, при котором выявление геномов ВЭБ носит вариабельный характер, при гибридизации in situ и/или ПЦР выявляется нуклеиновая кислота ВЭБ.
2. Лимфоэпителиальноподобная карцинома других органов
Связанная с ВЭБ лимфоэпителиальноподобная карцинома поражает желудок, пищевод, миндалины, слюнные железы, тимус и легкие [21, 98, 99]. С ВЭБ связывают 2 варианта рака желудка: лимфоэпителиальноподобный (также называемый рак желудка с лимфоидной стромой или медуллярный рак) и обычный рак желудка. ВЭБ-ассоциированный рак желудка поражает преимущественно проксимальный отдел или культю желудка, часто возникает у мужчин, проявляется в молодом возрасте и обладает более благоприятным прогнозом по сравнению с раком желудка, не связанным с ВЭБ. Взаимодействие между ВЭБ и Helicobacter pylori в настоящее время неизвестно.
Описание цитоморфологии ВЭБ-ассоциированной карциномы желудка в доступной литературе мы не обнаружили. Полагают, что для лимфоэпителиальноподобного рака желудка характеры скопления и отдельные клетки с бледной цитоплазмой, округлыми или овальными ядрами, везикулярным хроматином и выраженными ядрышками на фоне лимфоидных клеток, в отличие от обычного рака [100, 101].
V. Связанные с ВЭБ мезенхимальные опухоли
C ВЭБ связывают развитие некоторых мезенхимальных опухолей, включая гладкомышечные опухоли, фолликулярную дендритоклеточную саркому и миоперицитому [9, 21, 102, 103, 105].
1. Связанные с ВЭБ гладкомышечные опухоли
К ВЭБ-ассоциированным гладкомышечным опухолям (ВЭБ-ГМО) относятся, в зависимости от их морфологии и митотической активности, доброкачественные лейомиомы, гладкомышечные опухоли с неустановленным потенциалом озлокачествления и злокачественные лейомиосаркомы.
Как правило, ВЭБ-ГМО диагностируется у иммунокомпрометированных пациентов (ВИЧ-инфицированных, после трансплантации), особенно у детей [102, 104]. Могут быть многоочаговыми и поражать твердую мозговую оболочку, печень, легкие, толстую кишку, сердце, селезенку, паравертебральные мягкие ткани, вены, гортань, бронхи, матку, желчный пузырь, ЦНС и надпочечники. Цитоморфология в литературе не представлена. Гистологическая картина ВЭБ-ГМО демонстрирует овальные или веретенообразные клетки с умеренным количеством или отсутствием эозинофильной цитоплазмы и ядерным плеоморфизмом (рис. 11).
Встречаются редкие мелкие округлые клетки, имеющие строение, сходное с гемангиоперицитами, и внутриопухолевые T-лимфоциты [102, 105]. При иммуногистохимическом исследовании опухоли дополнительно к гладкомышечным маркерам обнаруживают EBER, EBNA и большое число копий ВЭБ [102]. Дифференциальную диагностику проводят с опухолями оболочек периферических нервов, выбухающей дерматофибросаркомой (опухолью Дарье-Феррана), фибросаркомой, гастроинтестинальными стромальными опухолями и веретеноклеточной микобактериальной псевдоопухолью [103].
2. Фолликулярная дендритоклеточная саркома (ФДС) Редко встречающаяся высокодифференцированная опухоль из фолликулярных дендритических клеток. Наиболее распространенной локализацией поражения являются шейные лимфатические узлы, но патологический процесс может возникать в подмышечных, средостенных, забрюшинных лимфатических узлах, а также экстранодально (в миндалинах, селезенке, желудочно-кишечном тракте, печени и коже). Считается, что треть случаев ФДС связано с ВЭБ [90]. У большинства пациентов саркома проявляется безболезненным, медленнорастущим опухолевидным образованием, реже дебютирует системным поражением со снижением массы тела, лихорадкой, болью в животе и сонливостью. В 10-20% случаев ФДС диагностируют у больных с болезнью Кастлемена и воспалительной псевдоопухолью печени.
ФДС характеризуются различным характером роста (оболочечный, синцитиальный, фасцикулярный и одиночно расположенные неопластические клетки). Гистологическая картина представлена на рисунке 12. Могут выявляться многоядерные клетки, напоминающие клетки Рида-Штернберга.
ФДС дифференцируют с болезнью Кастлемена, ХЛ, метастазами рака, гастроинтестинальными стромальными опухолями, меланомой, менингиомой и воспалительными псевдоопухолями. При болезни Кастлемена нередко преобладают плазматические клетки, у больных ВИЧ/СПИД лимфоциты LMA-1-позитивны (HHV-8). Поскольку ФДС нередко развивается у больных с болезнью Кастлемена, дифференциальная диагностика может быть затруднительной. ФДС положи- тельна в отношении CD21 (с которыми связывается ВБЭ), CD35, CD23, виментина, фасцина, эпителиального мембранного антигена и кластерина (аполипопротеин J) и варибельно позитивны в отношении CD45, CD68, CD1a, протеина S100, специфичного мышечного актина, цитокератина и сосудистых маркеров [21, 63].
3. Миоперицитома
Редко встречающаяся доброкачественная мезенхимальная опухоль, возникающая из подкожных и мягких тканей. Опухоль состоит из перицитарных клеток с миоидной дифференцировкой. У ВИЧ-негативных пациентов миоперицитома локализуется главным образом в мягких тканях и проявляется изолированным, безболезненным, медленнорастущим опухолевидным образованием. У ВИЧ-позитивных больных миоперицитома много очаговая и поражает различные органы (бронхи, голосовые складки, язык, головной и спинной мозг, печень). Отличаются от ВЭБ-ГМО морфологически и иммуногистохимически. В гистологических образцах опухоль состоит из округлых или веретеновидных миоидных клеток с концентрическим характером роста, преимущественно вокруг мелких кровеносных сосудов. Иммуногистохимические исследования показали, что миоперицитома положительна в отношении гладкомышечного актина, кальдесмона и CD34 и отрицательны в отношении десмина, цитокератина, S100, HMB-45 и CD31.
В отличие от миоперицитомы у ВИЧ-негативных пациентов опухолевые клетки положительные в отношении EBER.
Дифференциальная диагностика включает ВЭБ-ГМО, ангиолейомиому и миофиброму [106, 107]. Цитоморфология миоперицитомы описана недостаточно.
В заключение следует сказать, что по современным данным 18% злокачественных опухолей имеют инфекционную природу. ВЭБ отводится немаловажная роль в их развитии [6]. Комплексная оценка этих новообразований (клиническая, иммунофенотипическая, морфологическая, гистологическая) в сочетании с вспомогательными методами исследования, выявляющими ВЭБ-инфекцию, позволяет точно поставить диагноз и назначить адекватное лечение с учетом современного понимания патогенеза вирус-индуцированной опухоли. Распространенное мнение, что прогноз и лечение вызванных ВЭБ новообразований, в большей степени зависят от точной морфологической классификации опухолей, а не от выявления вируса, не подтвердилось, о чем в первую очередь свидетельствует, неэффективность стандартных методов лечения у большинства пациентов с ВЭБ связанными опухолями. Исследования последних лет показали успешность ВЭБ-иммунотерапии (например, адаптивной клеточной иммунотерапии) при лечении этих больных[108, 109].
Литература
1. Epstein M.A., Barr Y.M. Cultivation in vitro of human lymphoblasts from Burkitt’s malignant lymphoma // Lancet. - 1964. - Vol. 1 (7327). - P. 252-253.
2. Johannsen E.C., Kaye K.M. Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis, Epstein-Barr virus-associated malignant diseases, and other diseases) // Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. / Eds G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin. - Philadelphia: Elsevier, 2010. - P. 1989-2010.
3. Unger E., Purtilo D.T. Epstein-Barr virus and human diseases // Pathology of Infectious Diseases / Eds D.H. Connor, F.W. Chandler, H.J. Manz et al. - Stamford: Appleton and Lange, 1997. - Vol. 1. - P. 113-123.
4. Carbone A., Gloghini A., Dotti G. EBV-associated lymphoproliferative disorders: classification and treatment // Oncologist. - 2008. - Vol. 13. - P. 577-585.
5. Hecht J., Cibas E., Kutok J. Fine-needle aspiration cytology of lymphoproliferative disorders in the immunosuppressed patient: the diagnostic utility of is situ hybridization for Epstein-Barr virus // Diagn. Cytopathol. - 2002. - Vol. 26. - P. 360-365.
6. Parkin D. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 118. - P. 3030-3044.
7. Saha A., Robertson E.S. Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphomas: pathogenesis and clinical outcomes // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 17 (10). - P. 3056-3063.
8. Gulley M., Tang W. Laboratory assays for Epstein-Barr related disease // J. Mol. Diagn. - 2008. - Vol. 10. - P. 279-292.
9. Delecluse H., Feederle R., O’Sullivan B. et al. Epstein-Barr virus-associated tumors: an update for the attention of the working pathologist // J. Clin. Pathol. - 2007. - Vol. 60. - P. 1358-1364.
10. Rezk S., Weiss L. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders // Hum. Pathol. - 2007. - Vol. 38. - P. 1293-1304.
11. Young L.S., Murray P.G. Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours // Oncogene. - 2003. - Vol. 22 (33). - P. 5108-5121.
12. Naresh K. Lymphoproliferative disorders in the immunosuppressed // Diagn. Histopathol. - 2009. - Vol. 16. - P. 206-215.
13. Tran H., Nourse J., Hall S. et al. Immunodeficiencyassociated lymphomas // Blood Rev. - 2008. - Vol. 22. - P. 261-281.
14. Roschewski M., Wilson W.H. EBV-associated lymphomas in adults // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2012. - Vol. 25 (1). - P. 75-89.
15. Pantanowitz L., Leiman G., Garcia L. Microbiology // Cytopathology of Infectious Diseases / Eds L. Pantanowitz, P. Michelow, W.E. Khalbuss. - New York: Springer, in press.
16. Dunleavy K., Roschewski M., Wilson W.H. Lymphomatoid granulomatosis and other Epstein-Barr virus associated lymphoproliferative processes // Curr. Hematol. Malig. Rep. - 2012. - Vol. 7. - P. 208-215.
17. Gulley M.L., Glaser S.L., Craig F.E. et al. Guidelines for interpreting EBER in situ hybridization and LMP1 immunohistochemical tests for detecting Epstein-Barr virus in Hodgkin lymphoma // Am. J. Clin. Pathol. - 2002. - Vol. 117. - P. 259-267.
18. Thorley-Lawson D.A., Gross A. Persistence of the EpsteinBarr virus and the origins of associated lymphomas // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 1328-1337.
19. Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 481-492.
20. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / Eds A. Arvin, G. Campadelli-Fiume et al. - Cambridge: Cambridge University Press, 2007. - 1432 p.
21. Deyrup A. Epstein-Barr virus-associated epithelial and mesenchymal neoplasms // Hum. Pathol. - 2008. - Vol. 39. - P. 473-483.
22. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. - Lyon: IARC, 2008.
23. Komano J., Sugiura M., Takada K. Epstein-Barr virus contributes to the malignant phenotype and to apoptosis resistance in Burkitt’s lymphoma cell line Akata // J. Virol. - 1998. - Vol. 72 (11). - P. 9150-9156.
24. Shimizu N., Tanabe-Tochikura A., Kuroiwa Y. et al. Isolation of Epstein-Barr virus (EBV)-negative cell clones from the EBV-positive Burkitt’s lymphoma (BL) line Akata: malignant phenotypes of BL cells are dependent on EBV // J. Virol. - 1994. - Vol. 68 (9). - P. 6069-6073.
25. Stelow E.B., Policarpio-Nicolas M.L., Sudduth K.W. et al. Burkitt lymphoma // Diagn. Cytopathol. - 2008. - Vol. 36. - P. 172-173.
26. Kamranvar S.A., Gruhne B., Szeles A. et al. Epstein-Barr virus promotes genomic instability in Burkitt’s lymphoma // Oncogene. - 2007. - Vol. 26 (35). - P. 5115-5123.
27. Kelly G.L., Milner A.E., Baldwin G.S. et al. Three restricted forms of Epstein-Barr virus latency counteracting apoptosis in c-myc-expressing Burkitt lymphoma cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103 (40). - P. 14935-14940.
28. Michelow P., Wright C., Pantanowitz L. A Review of the Cytomorphology of Epstein-Barr Virus-Associated Malignancies // Acta Cytol. - 2012. - Vol. 56. - P. 1-14.
29. Troxell M.L., Bangs C.D., Cherry A.M. et al. Cytologic diagnosis of Burkitt lymphoma // Cancer. - 2005. - Vol. 105. - P. 310-318.
30. Wang J., Hernandez O., Sen F. Plasmablastic lymphoma involving breast: a case diagnosed by fine-needle aspiration and core needle biopsy // Acta Cytopathol. - 2008. - Vol. 36. - P. 257-261.
31. Dunleavy K., Pittaluga S., Wayne A. et al. MYC+Aggressive B-cell lymphomas: Novel therapy of untreated Burkitt lymphoma (BL) and MYC+Diffuse Large B-cell lymphoma (DLBCL) with DAEPOCH-R // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22(suppl. 4). Abstract 071.
32. Adam P., Bonzheim I., Fend F. et al. Epstein-Barr viruspositive diffuse large B-cell lymphomas of the elderly // Adv. Anat. Pathol. - 2011. - Vol. 18. - P. 349-355.
33. Shimoyama Y., Oyama T., Asano N. et al. Senile EpsteinBarr virusassociated B-cell lymphoproliferative disorders: a mini review // J. Clin. Exp. Hematop. - 2006. - Vol. 46 (1). - P. 1-4.
34. Oyama T., Ichimura K., Suzuki R. et al. Senile EBV+B-cell lymphoproliferative disorders: a clinicopathologic study of 22 patients // Am. J. Surg. Pathol. - 2003. - Vol. 27 (1). - P. 16-26.
35. Oyama T., Yamamoto K., Asano N. et al. Age-related EBVassociated B-cell lymphoproliferative disorders constitute a distinct clinicopathologic group: a study of 96 patients // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13 (17). - P. 5124-5132.
36. Oyama T., Ichimura K., Suzuki R. et al. Senile EBV+Bcell lymphoproliferative disorders: a clinicopathologic study of 22 patients // Am. J. Surg. Pathol. - 2003. - Vol. 27(1). - P. 16-26.
37. Shimoyama Y., Asano N., Kojima M. et al. Age-related EBV-associated B-cell lymphoproliferative disorders: diagnostic approach to a newly recognised clinicopathologic entity // Pathol. Int. - 2009. - Vol. 59. - P. 835-843.
38. Shimoyama Y., Yamamoto K., Asano N. et al. Age-related Epstein-Barr virus associated B-cell lymphoproliferative disorders: special reference to lymphomas surrounding this newly recognised clinicopathologic disease // Cancer Sci. - 2008. - Vol. 99. - P. 1085-1091.
39. Aozasa K. Pyothorax-associated lymphoma // J. Clin. Exp. Hematop. - 2006. - Vol. 46(1). - P. 5-10.
40. Nakatsuka S., Yao M., Hoshida Y. et al. Pyothorax-associated lymphoma: a review of 106 cases // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20 (20). - P. 4255-4260.
41. Munoz N., Davidson R.J., Witthoff B. et al. Infectious mononucleosis and Hodgkin’s disease // Int. J. Cancer. - 1978. - Vol. 22 (1). - P. 10-13.
42. Levine P.H., Ablashi D.V., Berard C.W. et al. Elevated antibody titers to Epstein-Barr virus in Hodgkin’s disease // Cancer. - 1971. - Vol. 27 (2). - P. 416-421.
43. Weiss L.M., Movahed L.A., Warnke R.A. et al. Detection of Epstein-Barr viral genomes in Reed-Sternberg cells of Hodgkin’s disease // N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 320 (8). - P. 502-506.
44. Das D.K., Francis I.M., Sharma P.N. et al. Hodgkin’s lymphoma: diagnostic difficulties in fine-needle aspiration cytology // Diagn. Cytopathol. - 2009. - Vol. 37. - P. 564-573.
45. Thompson M.P., Kurzrock R. Epstein-Barr virus and cancer // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10 (3). - P. 803-821.
46. Steidl C., Lee T., Shah S.P. et al. Tumor-associated macrophages and survival in classic Hodgkin’s lymphoma // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362 (10). - P. 875-885.
47. Hohaus S., Santangelo R., Giachelia M. et al. The viral load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 17 (9). - P. 2885-2892.
48. Gualco G., Domeny-Duarte P., Chioato L. et al. Clinicopathologic and molecular features of 122 Brazilian cases of nodal and extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type, with EBV subtyping analysis // Am. J. Surg. Pathol. - 2011. - Vol. 35 (8). - P. 1195-1203.
49. Ng W.K., Lee C.Y., Li A.S. et al. Nodal presentation of nasal-type NK/T-cell lymphoma: report of two cases with fine needle aspiration cytology findings // Acta Cytol. - 2003. - Vol. 47. - P. 1063-1068.
50. Cho E.Y., Gong G., Khang S.K. et al. Fine needle aspiration cytology of CD56-positive natural killer/T-cell lymphoma of soft tissue // Cancer. - 2002. - Vol. 96. - P. 344-350.
51. Kishimoto K., Kitamura T., Hirayama Y. et al. Three cases of extranodal NK/T-cell lymphoma of the nasal type diagnosed by nasal brush cytology // Diagn. Cytopathol. - 2007. - Vol. 35. - P. 125-129.
52. Jaccard A., Hermine O. Extranodal natural killer/T-cell lymphoma: advances in the management // Curr. Opin. Oncol. - 2011. - Vol. 23 (5). - P. 429-435.
53. Jaccard A., Gachard N., Marin B. et al. Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study // Blood. - 2011. - Vol. 117 (6). - P. 1834-1839.
54. Anagnostopoulos I., Hummel M., Finn T. et al. Heterogeneous Epstein-Barr virus infection patterns in peripheral T-cell lymphoma of angioimmunoblastic lymphadenopathy type // Blood. - 1992. - Vol. 80 (7). - P. 1804-1812.
55. Dogan A., Attygalle A.D., Kyriakou C. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol. 121 (5). - P. 681-691.
56. Alizadeh A.A., Advani R.H. Evaluation and management of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a review of current approaches and future strategies // Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2008. - Vol. 6 (12). - P. 899-909.
57. Dunleavy K., Wilson W.H., Jaffe E.S. Angioimmunoblastic T cell lymphoma: pathobiological insights and clinical implications // Curr. Opin. Hematol. - 2007. - Vol. 14 (4). - P. 348-353.
58. Evens A.M., Roy R., Sterrenberg D. et al. Post-transplantation lymphoproliferative disorders: diagnosis, prognosis, and current approaches to therapy // Curr. Oncol. Rep. - 2010. - Vol. 12(6). - P. 383-394.
59. Draoua H.Y., Tsao L., Mancini D.M. et al. T-cell posttransplantation lymphoproliferative disorders after cardiac transplantation: a single institutional experience // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. 127 (4). - P. 429-432.
60. Nelson B.P., Nalesnik M.A., Bahler D.W. et al. EpsteinBarr virus-negative post-transplant lymphoproliferative disorders: a distinct entity? // Am. J. Surg. Pathol. - 2000. - Vol. 24 (3). - P. 375-385.
61. Mautner J., Bornkamm G.W. The role of virus-specific CD4+ T cells in the control of Epstein-Barr virus infection // Eur. J. Cell Biol. - Mar. 31. - 2011.
62. Landgren O., Gilbert E.S., Rizzo J.D. et al. Risk factors for lymphoproliferative disorders after allogeneic hematopoietic cell transplantation // Blood. - 2009. - Vol. 113 (20). - P. 4992-5001.
63. Skoog L., Tani E. FNA cytology in the diagnosis of lymphoma // Monographs in Clinical Cytology / Ed. S.R. Orell. - Basel: Karger, 2009.
64. Peric Z., Cahu X., Chevallier P. et al. Features of EpsteinBarr Virus (EBV) reactivation after reduced intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Leukemia. - 2011. - Vol. 25 (6). - P. 932-938.
65. DiNardo C.D., Tsai D.E. Treatment advances in posttransplant lymphoproliferative disease // Curr. Opin. Hematol. - 2010. - Vol. 17 (4). - P. 368-374.
66. Camilleri-Broet S., Davi F., Feuillard J. et al. High expression of latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus and BCL-2
oncoprotein in acquired immunodeficiency syndrome-related primary brain lymphomas // Blood. - 1995. - Vol. 86 (2). - P. 432-435.
67. Aboulafia D.M., Pantanowitz L., Dezube B.J. AIDS-related non-Hodgkin lymphoma: still a problem in the era of HAART // AIDS Read. - 2004. - Vol. 14. - P. 605-617.
68. Bayraktar S., Bayraktar U.D., Ramos J.C. et al. Primary CNS lymphoma in HIV positive and negative patients: comparison of clinical characteristics, outcome and prognostic factors // J. Neurooncol. - 2011. - Vol. 101 (2). - P. 257-265.
69. Deckert M., Engert A., Bruck W. et al. Modern concepts in the biology, diagnosis, differential diagnosis and treatment of primary central nervous system lymphoma // Leukemia. - 2011. - Vol. 25 (12). - P. 1797-1807.
70. Gerstner E., Batchelor T. Primary nervous system lymphoma // Arch. Neurol. - 2010. - Vol. 67. - P. 291-297.
71. Fassone L., Bhatia K., Gutierrez M. et al. Molecular profile of Epstein-Barr virus infection in HHV-8-positive primary effusion lymphoma // Leukemia. - 2000. - Vol. 14 (2). - P. 271-277.
72. Nador R.G., Cesarman E., Chadburn A. et al. Primary effusion lymphoma: a distinct clinicopathologic entity associated with the Kaposi’s sarcoma-associated herpes virus // Blood. - 1996. - Vol. 88(2). - P. 645-656.
73. Sullivan R., Pantanowitz L., Casper C. et al. Epidemiology, pathophysiology and treatment of Kaposi sarcomaassociated herpes-virus disease: Kaposi sarcoma, primary effusion lymphoma and multicentric Castleman disease // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 47. - P. 1209-1215.
74. Colomo L., Loong F., Rives S. et al. Diffuse large B-cell lymphomas with plasmablastic differentiation represent a heterogeneous group of disease entities // Am. J. Surg. Pathol. - 2004. - Vol. 28 (6). - P. 736-747.
75. Valera A., Balague O., Colomo L. et al. IG/MYC rearrangements are the main cytogenetic alteration in plasmablastic lymphomas // Am. J. Surg. Pathol. - 2010. - Vol. 34 (11). - P. 1686-1694.
76. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. - Lyon: IARC, 2008.
77. Wilson W.H., Kingma D.W., Raffeld M. et al. Association of lymphomatoid granulomatosis with Epstein-Barr viral infection of B lymphocytes and response to interferon-alpha 2b // Blood. - 1996. - Vol. 87 (11). - P. 4531-4537.
78. Jaffe E.S., Wilson W.H. Lymphomatoid granulomatosis: pathogenesis, pathology and clinical implications // Cancer Surv. - 1997. - Vol. 30. - P. 233-248.
79. Patsalides A.D., Atac G., Hedge U. et al. Lymphomatoid granulomatosis: abnormalities of the brain at MR imaging // Radiology. - 2005. - Vol. 23(1). - P. 265-273.
80. Williams W.L., Clark D.A., Saiers J.H. Fine needle aspiration diagnosis of lymphomatoid granulomatosis: a case report // Acta Cytol. - 1992. - Vol. 36. - P. 91-94.
81. Vargas J., Arguelles M., Nevado M. et al. Fine needle aspiration biopsy of a cutaneous relapse of lymphomatoid granulomatosis: a case report // Acta Cytol. - 1993. - Vol. 37. - P. 205-208.
82. Dunleavy K., Roschewski M., Wilson W.H. Lymphomatoid granulomatosis and other Epstein-Barr virus associated lymphoproliferative processes // Curr. Hematol. Malig. Rep. - 2012. - Vol. 7. - P. 208-215.
83. Dunleavy K., Chattopadhyah P., Kawada J. et al. Immune characteristics associated with lymphomatoid granulomatosis and outcome following treatment with interferon-alpha // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2010. - Vol. 116. - P. 963.
84. Bird B.H., Grant N., Dunleavy K. et al. Treatment and niology of Lymphomatoid Granulomatosis. JCO, 2007 // ASCO Annual Meeting Proceedings. - Pt I. - Vol. 25, N 18S (Suppl.). - P. 8029.
85. Baecklund E., Sundstrom C., Ekbom A. et al. Lymphoma subtypes in patients with rheumatoid arthritis: increased proportion of diffuse large B cell lymphoma // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48(6). - P. 1543-1550.
86. Wolfe F., Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56 (9). - P. 2886-2895.
87. Kamel O.W., van de Rijn M., Weiss L.M. et al. Brief report: reversible lymphomas associated with Epstein-Barr virus occurring during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis and dermatomyositis // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328 (18). - P. 1317-1321.
88. Callan M.F. Epstein-Barr virus, arthritis, and the development of lymphoma in arthritis patients // Curr. Opin. Rheumatol. - 2004. - Vol. 16 (4). - P. 399-405.
89. Chang A.R., Liang X.M., Chan A.T. et al. The use of brush cytology and directed biopsies for the detection of nasopharyngeal carcinoma and precursor lesions // Head Neck. - 2001. - Vol. 23. - P. 637-645.
90. Chan J.K.C., Bray F., McCarron P. et al. Nasopharyngeal carcinoma // World Health Organization Classification of Tumours - Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours / Eds L. Barnes, J.W. Eveson et al. - Lyon: IARC Press, 2005. - P. 85-97.
91. Cibas E., Ducatman B. (eds). Cytology: Diagnostic Principles and Clinical Correlates. 3rd ed. - Philadelphia: Saunders Elsevier, 2009.
92. Sidawy M., Syed A. (eds). Fine Needle Aspiration Cytology. - Philadelphia, Churchill Livingstone Elsevier, 2007. Brennan B. Nasopharyngeal carcinoma // Orphanet J. Rare Dis. - 2006. - Vol. 1. - P. 23.
93. Kollur S., El Haq I. Fine-needle aspiration cytology of metastatic nasopharyngeal carcinoma in cervical lymph nodes: comparison with metastatic squamous-cell carcinoma, and Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma // Diagn. Cytopathol. - 2003. - Vol. 28. - P. 18-22.
94. Orell S., Sterret G., Whitaker D. Fine Needle Aspiration Cytology. 4th ed. - Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2005.
95. Gilcrease M.Z., Guzman-Paz M. Fine-needle aspiration of basaloid squamous carcinoma: a case report with review of differential diagnostic considerations // Diagn. Cytopathol. - 1998. - Vol. 19. - P. 210-215.
96. Banks E.R., Frierson H.F. Jr, Covell J.L. Fine needle aspiration cytologic findings in metastatic basaloid squamous cell carcinoma of the head and neck // Acta Cytol. - 1992. - Vol. 36. - P. 126-131.
97. Wan S.K., Chan J.K., Lau W.H., Yip T.T. Basaloid-squamous carcinoma of the nasopharynx. An Epstein-Barr virusassociated neoplasm compared with morphologically identical tumors occurring in other sites // Cancer. - 1995. - Vol. 76. - P. 1689-1693.
98. Shah K., Young L. Epstein-Barr virus and carcinogenesis: beyond Burkitt’s lymphoma // Clin. Microbiol. Infect. - 2009. - Vol. 15. - P. 982-988.
99. Pattle S., Farrell P. The role of Epstein-Barr virus in cancer // Expert Opin. Biol. Ther. - 2006. - Vol. 6. - P. 1193-1205.
100. Fukayama M., Hino R., Uozaki H. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma: virus-host interactions leading to carcinoma // Cancer Sci. - 2008. - Vol. 99. - P. 1726-1733.
101. Uozaki H., Fukayama M. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2008. - Vol. 1. - P. 198-216.
102. Purgina B., Rao U., Miettinen M. et al. AIDS-related EBVassociated smooth muscle tumors: a review of 64 published cases // Patholog. Res. Int. - 2011. - Vol. 10. - P. 561548.
103. Pantanowitz L., Kuperman M., Goulart R. Clinical history of HIV infection may be misleading in cytopathology // Cytojournal. - 2010. - Vol. 7. - P. 7.
104. Lee E.S., Locker J., Nalesnik M. et al. The association of Epstein-Barr virus with smooth-muscle tumors occurring after organ transplantation // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 19-25.
105. Deyrup A., Lee V., Hill C. et al. Epstein-Barr virus-associated smooth muscle tumors are distinctive mesenchymal tumors reflecting multiple infection events: a clinicopathologic and molecular analysis of 29 tumors from 19 patients // Am. J. Surg. Pathol. - 2006. - Vol. 30. - P. 75-82.
106. Lau P., Wong O., Liu P. et al. Myopericytoma in patients with AIDS: a new class of Epstein-Barr virusassociated tumor // Am. J. Surg. Pathol. - 2009. - Vol. 33. - P. 1666-1672.
107. Dray M., McCarthy S., Palmer A. et al. Myopericytoma: a unifying term for a spectrum of tumours that show overlapping features with myofibroma. A review of 14 cases // J. Clin. Pathol. - 2006. - Vol. 59. - P. 67-73.
108. Heslop H.E., Slobod K.S., Pule M.A. et al. Long-term outcome of EBV-specific T-cell infusions to prevent or treat EBVrelated lymphoproliferative disease in transplant recipients // Blood. - 2010. - Vol. 115 (5). - P. 925-935.
109. Comito M.A., Sun Q., Lucas K.G. Immunotherapy for Epstein-Barr virus-associated tumors // Leuk. Lymphoma. - 2004. - Vol. 45. - P. 1981-1987.