Со времени первого описания бронхоэктазов (БЭ) Рене Лаэннеком прошло уже 200 лет, но, несмотря на то что с наступлением эпохи антибиотикотерапии частота встречаемости бронхоэктатической болезни (БЭБ) среди населения значительно снизилась, проблема БЭБ в клинической практике остается актуальной и в настоящее время [1]. Известно, что БЭБ снижает качество жизни (КЖ) больных из-за частых обострений заболевания, требующих госпитализации [1, 2].
В 2017 г. опубликованы международные клинические рекомендации Европейского респираторного общества (ЕРО) "Бронхоэктазы у взрослых больных", в которых рассмотрены вопросы этиологии, патогенеза, клинической картины, диагностики БЭБ и современное представление о ее лечении [2-4].
БЭБ - хроническое бронхолегочное заболевание, которое характеризуется клиническим синдромом, включающим в себя кашель, продукцию мокроты и бронхиальную инфекцию, рентгенологически проявляется признаками патологической и необратимой дилатации бронхов [1, 2].
В качестве провоцирующих факторов развития БЭБ выделяют бронхолегочные инфекции (корь, коклюш, инфекции, обусловленные S. aureus, Klebsiella spp., H. influenzae, Pseudomonas spp., Mycobacterium tuberculosis) и врожденную патологию (муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, дефицит α1-антитрипсина) [1-7].
В основе понимания патогенеза БЭБ лежит концепция порочного круга (хроническая бронхиальная инфекция → воспаление → нарушение мукоцилиарного клиренса → структурное повреждение легких) [1-5].
Основные клинические проявления БЭБ неспецифичны, что существенно затрудняет диагностику. Наличие у пациента с БЭБ продуктивного кашля, общевоспалительных симптомов, одышки, боли в грудной клетке может быть ошибочно расценено как обострение хронического бронхита или затяжная пневмония, при этом стандартное рентгенологическое исследование в большинстве случаев не позволяет диагностировать наличие БЭ. Поэтому компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки является "золотым стандартом" диагностики БЭ [1, 2, 5].
Лечение направлено на уменьшение выраженности симптомов, замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни, предотвращение обострений и снижение риска осложнений с влиянием на компоненты порочного круга: длительная антибактериальная, противовоспалительная, мукоактивная и бронхолитическая терапия, очищение дыхательных путей, хирургическое вмешательство, легочная реабилитация [2, 4, 7, 8].
Приведенное клиническое наблюдение за молодым пациентом с тяжелым течением БЭБ демонстрирует негативное влияние Pseudomonas aeruginosa в ассоциации с множественной микробной контаминацией бронхов на течение болезни.
Клинический случай
Пациент Д., 1983 г. рождения, с 01.02.2019 по 02.03.2019 находился на обследовании и лечении в пульмонологическом отделении ФКУЗ "ГКГ МВД России" (Москва).
При поступлении предъявлял жалобы на кашель с умеренным количеством мокроты желтого цвета, одышку при нагрузке, затрудненное дыхание "со свистом" в груди, выраженную слабость, потливость, ухудшение переносимости физической нагрузки, снижение массы тела, артралгии, миалгии.
Из анамнеза известно, что считает себя больным с 2010 г., когда после переохлаждения повысилась температура тела, появился кашель с мокротой слизисто-гнойного характера, интенсивность которого не уменьшалась, несмотря на прием отхаркивающих средств. Лечился стационарно в августе 2010 г. в медсанчасти Владикавказа по поводу правосторонней нижнедолевой пневмонии, где впервые были выявлены БЭ в нижних отделах легких и верифицирован хронический полисинусит. После проведенного лечения сохранялся кашель со скудной мокротой. В 2011 г. находился в пульмонологическом отделении в ФКУЗ "МСЧ МВД России по Республике Северная Осетия - Алания" с диагнозом "двусторонняя нижнедолевая пневмония" (Владикавказ).
С 2011 по 2017 г. неоднократно был госпитализирован в стационар по месту жительства (Республика Северная Осетия - Алания) по поводу обострения БЭБ, чаще после перенесенных острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в холодное время года. С 2014 г. появились приступообразный кашель, одышка при физической нагрузке, с 2015 г. начал применять сальбутамол, потребность в котором в период обострения составляла до 10 раз в сутки, вне обострения - до 3-5 раз.
В течение 2017-2018 гг. участились рецидивы БЭБ. По данным компьютерной томографии (КТ) легких от июля 2018 г. выявлена отрицательная динамика в виде появления многочисленных БЭ в S2 справа, пневмоинфильтрация в S1,2 обоих легких. С июля 2018 г. диагноз - "БЭБ, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), тяжелое течение. Дыхательная недостаточность II-III степени". Пациент регулярно применяет будесонид + формотерол (160/9 мкг/сут), ибупрофен.
В сентябре 2018 г. обследован в отделении пульмонологии ФКУЗ "ГКГ МВД России", где впервые выявлена бронхиальная астма (БА). Установлены повышенный уровень IgE, полипоз носа, признаки гиперреактивности бронхов (по данным исследования функции внешнего дыхания), выявлена сенсибилизация к пыльце деревьев, злаковых трав. Проведено лечение антибактериальными препаратами, небулайзерная терапия [ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) и бронхолитики], флуимуцил-антибиотик через небулайзер. Выписан с рекомендацией приема отхаркивающих средств, базисной ингаляционной терапии: тиотропиум бромид 18 мкг/сут + будесонид + формотерол (400/24 мкг/сут), прием бронхомунала. В декабре 2018 г. перенес обострение БЭБ, лечился в стационаре по месту жительства с временным улучшением самочувствия.
В январе 2019 г. очередное обострение болезни: повышение температуры тела до субфебрильных значений, усиление кашля, увеличение отделяемой мокроты до 100 мл в день, нарастала одышка, снизилась переносимость физической нагрузки. С января 2019 г. самостоятельно прекратил использование будесонида + формотерола. Госпитализирован в пульмонологическое отделение ФКУЗ "ГКГ МВД России".
Сопутствующие заболевания: хронический геморрой с частыми обострениями, выпадение геморроидальных узлов, хронический гастрит, хронический синусит. Наследственность: родители страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями. Вредные привычки: стаж курения более 10 лет по 1 пачке в день (индекс курильщика >10). Аллергологический анамнез: в 2007 г. крапивница на неизвестный препарат (лечение хронического гастрита), сенсибилизация к пыльце деревьев, злаковых трав.
Состояние при поступлении средней тяжести. Астенизирован. Подкожно-жировая клетчатка развита слабо. Рост 178 см, масса тела 57 кг, индекс массы тела (ИМТ) 18 кг/ м2. Гиперемия лица. Кожные покровы обычной окраски, влажные. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Отеков нет. SatO2 92%. ЧДД 17 в минуту (в покое). Грудная клетка правильной формы. Перкуторно коробочный звук, в нижних отделах притупление перкуторного звука. В легких дыхание ослабленное, с обеих сторон большое количество сухих свистящих хрипов, слева сзади на уровне угла лопатки влажные мелкопузырчатые хрипы. ЧСС 96 в минуту, ритм правильный. Артериальное давление 110/70 мм рт.ст. Границы относительной сердечной тупости не расширены. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень выступает на 1 см ниже края реберной дуги, безболезненная. Селезенка не пальпируется. Поколачивание по поясничной области безболезненно с обеих сторон. Дизурии нет.
Результаты основных лабораторных и инструментальных исследований приведены в табл. 1, 2 и на рисунке.
Таблица 1. Результаты лабораторных исследований пациента Д.
Таблица 2. Результаты инструментальных исследований пациента Д.
Примечание. ЖЕЛ - жизненная емкость легких; ОФВ1 - объем форсированного воздуха за 1 с; СДЛА - систолическое давление в легочной артерии; КТ - компьютерная томография; БЭБ - бронхоэктатическая болезнь; БЭ - бронхоэктазы.
Компьютерная томография органов грудной клетки пациента Д.
Анализ мокроты (микроскопия и бактериологическое исследование с определением чувствительности к антибактериальным препаратам): сентябрь 2018 г. - мокрота гнойная, лейкоциты покрывают все поле зрения, получен рост E. coli, E. aerogenes, K. pneumoniae чувствительны к амикацину, цефокситину, тегециклину; февраль 2019 г. мокрота гнойная, лейкоциты покрывают все поле зрения, 4-6 эритроцитов в поле зрения, получен рост полирезистентной микрофлоры (K. pneumoniae, P. aeruginosa).
Лечение: при каждом обострении БЭБ пациенту назначали курсы антибактериальной терапии (АБТ), а с 2018 г. в связи с выраженным клинико-рентгенологическим прогрессированием заболевания антибиотики применяли практически постоянно. С сентября 2018 г. по март 2019 г. использовали препараты следующих групп: фторхинолоны (левофлоксацин, ципрофлоксацин), цефалоспорины III поколения (цефоперазон), цефалоспорины IV поколения (цефепим), аминогликозиды (амикацин), карбапенемы (имипенем), тетрациклины (тигециклин), пенициллин (пиперациллин) в зависимости от чувствительности внутривенно или внутримышечно; флуимуцил + антибактериальный препарат через небулайзер. Однако при бактериологическом исследовании лаважной жидкости постоянно выделяли ассоциацию культур синегнойной палочки и клебсиеллы.
Назначали: бронхолитическую, противовоспалительную (ингаляционные и системные глюкокортикоиды), мукоактивную и дезинтоксикационную терапию, кислородотерапию, проводили очищение дыхательных путей (санационные бронхоскопии), переливание свежезамороженной плазмы, иммунокоррекцию - нормальный иммуноглобулин человека для внутривенного введения, курс аутовенозного ультрафиолетового облучения крови, дважды вено-венозную гемодиафильтрацию (ВВГДФ).
Несмотря на активную терапию состояние пациента ухудшалось: нарастала интоксикация (повысилась температура тела до 39 °С, сохранялся кашель с гнойной мокротой), дыхательная недостаточность III степени (усилилась одышка, особенно в утренние часы, SatO2, снизилась до 85,7%, увеличилось рСО2 - 87,9 мм рт.ст,), ухудшилась переносимость физической нагрузки, больной астенизирован, на 3 кг снизилась масса тела (ИМТ 17 кг/м2). Ухудшилась картина КТ легких (см. табл. 2, рисунок), в связи с чем 22.02.2019 пациент был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
Комплексная терапия в ОРИТ оказалась неэффективной, развилась полиорганная недостаточность. Нарастала легочно-сердечная недостаточность, появились признаки септического состояния, острого повреждения почек (неолигурическая форма), коагулопатия и 02.03.2019 наступил летальный исход.
Заключительный диагноз
Основной: бронхоэктатическая болезнь с локализацией бронхоэктазов в верхних долях обоих легких и нижней доле левого легкого, рецидивирующее тяжелое обострение. Хроническая обструктивная болезнь легких GOLD 3 (по Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, степень тяжести 3), обострение.
Осложнения: внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония с локализацией в верхних и нижних долях, тяжелого течения. Эмфизема легких. Диффузный пневмосклероз. Дыхательная недостаточность III степени. Легочная гипертензия легкой степени. Полиорганная недостаточность (дыхательная, сердечно-сосудистая, острое повреждение почек).
Сопутствующие заболевания: бронхиальная астма, персистирующая форма средней тяжести, обострение. Хронический гастрит. Хронический геморрой. Хронический полисинусит. Полипоз носа.
Операция: трахеостомия от 26.02.2019. Продолженная ИВЛ. ВВГДФ от 26.02.2019, 27.02.2019.
При проведении дифференциального диагноза был исключен ряд патологических состояний со схожей симптоматикой, таких как аллергический бронхолегочный аспер-гиллез, муковисцидоз, синдромы Юнга, первичной цилиарной дискинезии, Картагенера, дефицит α1-антитрипсина, а также туберкулез и иммунодефицитные состояния, ингаляции токсичных газов/веществ, диффузные заболевания соединительной ткани.
Туберкулез и иммунодефицитные состояния как причина БЭ были исключены (кислотоустойчивые микобактерии не обнаружены, диаскин-тест отрицательный, иммуноглобулины А, М, G, α, β, γ-глобулины в норме, анти-ВИЧ - отрицательно), ингаляции токсичных газов/веществ пациент отрицал, признаков диффузных заболеваний соединительной ткани по данным клинической картины и КТ легких не выявлено.
К возможным причинам БЭБ у этого пациента можно отнести рецидивирующие пневмонии в анамнезе, но, учитывая молодой возраст и стремительное прогрессирование заболевания, необходимо было исключать и генетическое заболевание.
Известно, что корь, коклюш и рецидивирующие пневмонии являются одной из основных причин БЭ у взрослых пациентов (в ~50% случаев). У некоторых пациентов можно предположить предрасположенность к хронизации инфекционного воспаления в дыхательных путях и формированию БЭ на этом фоне. Особенно опасны пневмонии, вызванные анаэробными микроорганизмами, ассоциированными с аспирацией [5].
При аллергическом бронхолегочном аспергиллезе, обусловленном развитием реакции гиперчувствительности I типа при колонизации дыхательных путей плесневыми грибами рода Aspergillus spp., инвазивного поражения тканей легких не происходит [1, 5, 7]. Для аллергического бронхолегочного аспергиллеза также характерен бронхообструктивный синдром, но инфильтраты на рентгенограмме или КТ легких носят "летучий" характер, бронхоэктазы расположены в проксимальных отделах легких; увеличивается абсолютное количество эозинофилов в периферической крови >0,4х109/л; концентрация общего IgE в сыворотке крови >1000 мкг/л; определяются антитела IgE/IgG к Aspergillus в сыворотке крови, положительная внутрикожная проба с антигеном Aspergillus; резистентность к антибактериальным препаратам и инфильтративные изменения на рентгенограмме или КТ.
Среди врожденных заболеваний, протекающих с бронхоэктазами, можно отметить муковисцидоз (МВ) - наиболее распространенное аутосомно-рецессивное заболевание среди людей белой расы, приводящее к нарушению транспорта хлора и воды через поверхность эпителиальных клеток и характеризующееся поражением экзокринных желез с выработкой крайне вязкого секрета [1, 5, 9]. В России зарегистрировано 3096 пациентов с МВ. В среднем каждый 25-й представитель европейской расы является носителем гена МВ [9]. Основной причиной смерти пациентов являются инфекционные осложнения со стороны бронхолегочной системы [9]. По клиническим симптомам и течению на БЭБ похожа легочная форма этой болезни [5], наличие которой подтверждается генетическими исследованиями.
Для больных синдромом Юнга, в отличие от БЭБ, характерна обструктивная азооспермия [1, 5, 10]. Сведений о бесплодности у наблюдавшегося пациента не было, однако известно, что к 36 годам детей у него не было.
Синдром первичной цилиарной дискинезии - более редкое, чем МВ, заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляющееся врожденными структурными и функциональными нарушениями реснитчатого эпителия [1, 5]. При дифференциальной диагностике исследуют сперматозоиды на подвижность, используют метод высокоскоростной видеорегистрации, электронную микроскопию, иммунофлюоресцентный анализ, генетическое тестирование.
Синдром Картагенера является вариантом первичной цилиарной дискинезии с инверсией расположения органов грудной клетки, которой у наблюдавшегося пациента не было [1, 5].
Основными проявлениями дефицита α1-антитрипсина, генетически детерминированного заболевания, являются не только ХОБЛ, эмфизема легких, БА, БЭ, как у наблюдавшегося пациента, но и поражения печени, сосудов, почек, кожи, кишечника.
Таким образом, у пациента Д. была картина БЭБ тяжелого течения с бронхообструктивным синдромом и хроническим течением синегнойной инфекции в ассоциации с множественной микробной контаминацией бронхов с формированием лекарственной устойчивости. Туберкулез, аллергический бронхолегочный аспергиллез, иммунодефицитные состояния были исключены лабораторными методами исследования, ингаляции токсичных газов/ веществ пациент отрицал, признаков диффузных заболеваний соединительной ткани у него не было. По-видимому, причиной развития БЭБ у пациента Д. были рецидивирующие пневмонии в анамнезе, которые, как известно, считаются одной из основных причин БЭ у взрослых пациентов (в ~50% случаев) [5].
Дополнительные методы исследования (потовая проба, генетические исследования, исследования сперматозоидов на подвижность и др.) для исключения генетического заболевания как причины БЭБ у пациента не проводились из-за тяжести его состояния.
На вопрос об ином исходе болезни при уточнении диагноза с помощью проведения генетических исследований можно ответить отрицательно, так как у пациента был ряд неблагоприятных факторов, усугублявших течение БЭБ. Это множественная микробная контаминация бронхов, в том числе P. aeruginosa с формированием лекарственной устойчивости. Известно, что обнаружение P. aeruginosa связано с 7-кратным увеличением риска госпитализаций, в среднем с 1 дополнительным обострением в год и с 3-кратным увеличением риска летального исхода [2-4, 6, 11].
Кроме множественной микробной контаминации бронхов, у пациента были такие неблагоприятные факторы течения и прогноза, как курение (индекс курильщика у пациента >10) - общеизвестный фактор, усугубляющий течение бронхолегочных и сердечно-сосудистых заболеваний [1], низкий ИМТ (17 кг/м2) - один из неблагоприятных параметров, который используется для расчета индекса тяжести БЭБ [3, 13], стойкая обструкция бронхов (у пациента диагностирована ХОБЛ с тяжелой степенью обструкции, ОФВ1 - 30%) - признак, увеличивающий летальность на 30% [2, 3], частые обострения (>3 в год) - известно, что обострения БЭБ нередко приводят к ухудшению качества жизни и функции легких, повышению частоты госпитализаций и увеличению смертности [2, 3], распространенность процесса (по данным КТ легких у пациента двусторонние БЭ: в верхних долях обоих легких и нижней доле левого легкого) - еще один неблагоприятный параметр, который используется для расчета индекса тяжести БЭБ [4, 7] и формирование легочного сердца [1].
В 2014 г. было предложено использовать индекс тяжести БЭБ, позволяющий выделить больных с наиболее высоким риском развития осложнений [3, 12]. По индексу тяжести течения БЭБ пациент относился к тяжелой степени (19 баллов) с высоким риском летального исхода.
В 2017 г. опубликованы рекомендации Европейского респираторного общества, в которых изложены основные лечебные направления терапии БЭБ [2-4]. Согласно этим рекомендациям, у пациентов с БЭ, переносящих ≥3 обострений в год, АБТ должна назначаться длительно. Эрадикационную АБТ следует проводить лишь при обнаружении инфекции P. aeruginosa, а при выявлении другой микрофлоры она не требуется. Во всех схемах терапии рекомендуют использовать и ингаляционные формы антибактериальных препаратов (колистин, тобрамицин, гентамицин). Однако в России до настоящего времени эти формы препаратов отсутствуютв рекомендациях по терапии БЭБ [2-4]. Тем не менее у пациента, несмотря на практически постоянную антибактериальную терапию всеми известными группами АБТ, отмечали прогрессирование заболевания, а в посевах лаважной жидкости выявляли рост синегнойной палочки в ассоциации с клебсиеллой.
Кроме этого, пациенты с БЭБ нуждаются в длительном (≥3 мес) применении ИГК и бронхолитиков при сопутствующей БА или ХОБЛ [2-4, 13]. Так как у наблюдавшегося пациента имелись сопутствующие ХОБЛ и БА, ему проводили длительную бронхолитическую, противовоспалительную (ИГК, системные ГК) и мукоактивную терапию. Хирургическое лечение, которое показано ряду пациентов с БЭ [2-4, 14], у больного Д. не рассматривали в связи с распространенностью БЭ и тяжестью состояния.
Программы легочной реабилитации у пациентов с БЭБ обладают высокой степенью доказательности эффективности [2-4, 7, 15]. Используется ряд методик, и пациента Д. также вовлекали в программы легочной реабилитации (ежедневные занятия лечебной физкультурой с инструктором, регулярное очищение дыхательных путей с помощью санационной бронхоскопии).
Таким образом, лечение, проводившееся пациенту, соответствовало международным клиническим рекомендациям по ведению взрослых пациентов с БЭБ. Однако, учитывая целый ряд неблагоприятных факторов, перечисленных выше, и тяжелую степень заболевания по индексу тяжести БЭБ, состояние пациента неуклонно ухудшалось, развился синдром полиорганной недостаточности, и комплексная терапия, проводившаяся в ОРИТ, оказалась неэффективной, наступил летальный исход.
Заключение
Приведенный клинический случай демонстрирует, что наличие множественной микробной контаминации бронхов (особенно P. aeruginosa) с формированием лекарственной устойчивости приводит к быстрому прогрессированию течения БЭБ. Это свидетельствует о необходимости регулярного проведения бактериологического исследования мокроты у пациентов с БЭБ для раннего выявления патогенной микрофлоры, мониторирования и своевременного проведения эрадикационной антибактериальной терапии в случае выявления P. aeruginosa.
Литература
1. Чучалин А.Г. Бронхоэктазы : монография. Москва : МИА, 2016. 80 с.
2. Бронхоэктазы у взрослых больных: клинические рекомендации Европейского респираторного общества // Пульмонология. 2018. Т. 28, № 2, С. 147-168.
3. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Ведение взрослых больных с бронхоэктазами (по материалам рекомендаций Европейского респираторного общества) // Практическая пульмонология. 2018. № 4. С. 36-54.
4. Polverino E., Goeminne P.C., McDonnell M.J. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis // Eur. Respir. J. 2017. Vol. 50, N 3. pii: 1700629. DOI: 10.1183/13993003.00629-2017.
5. Терпигорев С.А. Бронхоэктазы в клинической практике: современное состояние проблемы // Практическая пульмонология. 2017. № 3. С. 28-39.
6. Lonni S., Chalmers J.D., Goeminne P.C. et al. Etiology of non-cystic fibrosis bronchiectasis in adults and its correlation to disease severity // Ann. Am. Thorac. Soc. 2015. Vol. 12, N 12. P. 1764-1770.
7. Зайцев А.А., Моисеев С.В. Бронхоэктазы, не обусловленные муковисцидозом: эпидемиология, диагностика и лечение // Клиническая фармакология и терапия. 2017. № 26 (5). С. 19-24.
8. Анаев Э.Х. Современные подходы к лечению бронхоэктазии у взрослых // Практическая пульмонология. 2017. № 4. С. 30-38.
9. Воронкова А.Ю., Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю. и др. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2017 год. Москва : МЕДПРАКТИКА-М, 2019, 68 с.
10. URL: http://redkie-bolezni.com/sindrom-yunga/
11. Finch S., McDonnell M.J., Abo-Leyah H. et al. A comprehensive analysis of the impact of Pseudomonas aeruginosa colonization on prognosis in adult bronchiectasis // Ann. Am. Thorac. Soc. 2015. Vol. 12, N 11. P 1602-1611.
12. URL: https://bronchiectasis.com.au/assessment/medical/bronchiectasis-severity-index.
13. Alcaraz V., Herrero B., Vilaro J. et al. Effect of hypertonic saline on sputum clearance in patients with bronchiectasis // Eur. Respir. J. 2016. Vol. 48, suppl. 60. Article ID OA4821. DOI: 10.1183/13993003. congress-2016.OA4821.
14. Fan L.C., Liang S., Lu H.W. et al. Efficiency and safety of surgical intervention to patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: a metaanalysis. Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 17382.
15. Lee A.L., Burge A.T., Holland A.E. Airway clearance techniques for bronchiectasis // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 11. CD008351.