Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), будучи одним из древнейших, как полагает современная наука, коэволюционировал одновременно со своими хозяевами на протяжении миллионов лет. Благодаря способности поддерживать латентную инфекцию в организме в течение всей его жизни и периодически реактивироваться, не вызывая выраженных клинических проявлений у большинства инфицированных лиц, Эпштейна-Барр вирусная инфекция (ВЭБ-инфекция) практически повсеместно распространилась в популяции.
По данным глобальных серологических исследований, инфицированность ею мирового взрослого населения к 40 годам превышает 90% [1]. Инцидентность инфекционного мононуклеоза (ИМ) - острой инфекции, этиологическим агентом которой в 80-90% случаев является ВЭБ, - 50-100 просантимилле. Сезонных колебаний заболеваемости острой ВЭБ-инфекцией не обнаружено [2]. Дети в развивающихся странах заражаются ВЭБ на первом году жизни, средний возраст сероконверсии в мире - 3-4 года.
В развитых странах инфицирование в основном происходит в подростковом и молодом возрасте - в 15-19 лет [2].
В некоторых развитых странах наблюдается бимодальный подъем заболеваемости: первый пик - среди детей до 5 лет и второй - среди детей старше 10 лет [2, 3].
Клинические проявления различны в зависимости от возраста первичного контакта с инфекцией. При заражении в раннем детстве клиника стертая либо отсутствует, в то время как при инфицировании ВЭБ в школьном и подростковом возрасте развивается классическая клиническая картина ИМ: фебрильная лихорадка, ангина, увеличение заднешейных лифатических узлов, гепатоспленомегалия, в крови обнаруживаются атипичные мононуклеары.
По данным зарубежной литературы, развернутая клиническая картина синдрома ИМ (infectious mononucleosis syndrome) развивается у 25-75% инфицированных.
На развитие симптомокомплекса болезни влияют возраст и особенности организма инфицированного, в частности полиморфизм гена ИЛ-10 [2]. Согласно имеющимся данным, заражение ВЭБ в юношеском возрасте в 75% случаев приводит к развитию ИМ. Наиболее тяжелое течение острой ВЭБ-инфекции наблюдается в возрастной группе старше 24 лет [56].
Инкубационный период ИМ у молодых людей составляет 4-6 нед. Продромальный период, во время которого наблюдаются повышенная утомляемость, недомогание, миалгии, может длиться от 1 до 2 нед. Затем появляются лихорадка, боль в горле, увеличиваются лимфоузлы. Клинические проявления ИМ перечислены в табл. 1. Температура обычно бывает субфебрильной или фебрильной, держится на протяжении первых 2 нед болезни, иногда - месяц.
)
Увеличение лимфоузлов и ангина наиболее выражены в первые 2 нед, спленомегалия - на 2-3-й неделе. Лимфоузлы увеличиваются симметрично, болезненны, подвижны.
Чаще всего страдают заднешейные и затылочные лимфоузлы, но встречается и генерализованная лимфоаденопатия.
У большинства больных выявляется ангина, напоминающая стрептококковую. У 5% больных появляется пятнисто-папулезная или папулезная сыпь, обычно на туловище и руках.
Возможно появление узловатой или полиморфной экссудативной эритемы.
ИМ в большинстве случаев длится 2-4 нед, недомогание после перенесенной инфекции может сохраняться в течение нескольких месяцев. У грудных детей и детей младшего возраста ИМ развивается редко. У пожилых людей ИМ может проявляться длительной лихорадкой, утомляемостью, недомоганием и миалгией без ангины, лимфоаденопатии, спленомегалии и появления в крови атипичных мононуклеаров [57, 60].
Летальность от ИМ низкая. Тяжелое течение с возможным летальным исходом описано при поражении центральной нервной системы (ЦНС), разрыве селезенки, обструкции верхних дыхательных путей и бактериальной суперинфекции. Поражение ЦНС (менингит, энцефалит, менингизм, мозжечковая атаксия, психоз) обычно развивается в первые 2 нед болезни и у некоторых больных, чаще у детей, бывает единственным проявлением инфекции.
Атипичные мононуклеары и гетерофильные антитела при этом могут отсутствовать. Остаточные неврологические дефекты редки. Описано поражение черепно-мозговых нервов, чаще поражение лицевого нерва с параличом Белла, синдром Гийена-Барре, поперечный миелит, нейропатии.
У 2% больных в первые 2 нед ИМ осложняется аутоиммунной гемолитической анемией с холодовыми антителами.
Прямая проба Кумбса положительна. Анемия продолжается 1-2 мес, чаще легкой степени, но возможны тяжелые случаи с желтухой и гемоглобинурией. В крови выявляются ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, антитела к гладким мышцам и тромбоцитам, криоглобулины. Иногда ИМ сопровождается аплазией эритроидного ростка, глубокой нейтропенией, панцитопенией, гемофагоцитарным синдромом.
Разрыв селезенки встречается менее чем в 0,5% случаев заболевания, чаще у мужчин. Из-за гиперплазии нёбных и глоточной миндалин может развиться обструкция верхних дыхательных путей. Описаны воспаление и отек надгортанника и нёбного язычка [60]. 10% больных ИМ после разрешения ангины переносят еще одну - стрептококковую. Редкими осложнениями ИМ являются гепатит, иногда с молниеносным течением, мио- или перикардит, пневмония с плевральным выпотом, интерстициальный нефрит и васкулит [60].
Стоит помнить о том, что синдром ИМ может быть вызван не только ВЭБ-инфекцией, но и HHV-6 (9%), CMV (5-7%), HSV-1 (6%), а в более редких случаях - Streptococcus pyogenes, Corynebacterium diptheriae, Francisella tularensis, Toxoplasma gondii, HIV-1, вирусами семейства Adenoviridae, вирусами гепатитов A и B, вирусом краснухи и энтеровирусами. Мононуклеозоподобный синдром может встречаться у пациентов с болезнями соединительной ткани, злокачественными новообразованиями и как реакция на прием лекарственных средств. Этиология многих случаев, по клинике идентичных ИМ, но ВЭБ-негативных серологически, при использовании полимеразной цепной реакции (ПЦР) остается невыясненной [57-59].
Диагностика ВЭБ-инфекции
При использовании серологического метода диагностики с момента развития клинических признаков болезни и в следующие 4-6 нед обнаруживаются IgM к VCA - антитела к вирусному капсидному антигену, с первой недели болезни до нескольких лет - EBV-EA-D IgG - антитела к фракции D раннего антигена ВЭБ. Через несколько недель после появления клинических признаков определяются EBNA-1 IgG, сохраняющиеся на протяжении всей жизни, также на протяжении всей жизни сохраняются VCA IgG, как правило, впервые наблюдающиеся через несколько недель после появления VCA IgM. Главные серологические маркеры ВЭБ-инфекции, наиболее частые варианты результатов серологического исследования и примерная превалентность титров антител против ВЭБ сразу после начала клинических проявлений представлены в табл. 2-4.
)
Титры анти-ВЭБ антител у серопозитивных лиц варьируются в зависимости от возраста, следуя U-образной кривой.
Максимальные титры наблюдаются у детей и в возрастной группе старше 50 лет. Высокий уровень анти-ВЭБ антител среди детей объясняется наличием первичной инфекции, тогда как у пожилых людей повышение титра антител в основном связано с возраст-зависимой реактивацией инфекции вследствие ослабления клеточного иммунного ответа [2] За последнее десятилетие методы, позволяющие обнаружить и количественно оценить внутри- и внеклеточную вирусную нагрузку, значительно усовершенствовались, и в настоящее время большинство исследований направлено на количественную оценку вирусной нагрузки у пациентов, страдающих ВЭБ-ассоциированными заболеваниями.
Нагрузка более чем 102,5 копий генома ВЭБ/мкг ДНК при использовании метода ПЦР в режиме реального времени клинически значима. В крови клинически здоровых лиц наблюдается приблизительно постоянное число инфицированных B-лимфоцитов с латентно протекающей ВЭБ-инфекцией - 1-50 зараженных клеток на 1 000 000
B-лимфоцитов. У клинически здоровых индивидов вирусная нагрузка составляет менее 100 копий ДНК на 105 клеток (при ИМ и посттрансплантационной лимфопролиферативной болезни этот показатель гораздо выше). Однако даже у клинически здоровых лиц уровень вирусной нагрузки в периферической крови подвержен постоянным колебаниям. В период острой первичной инфекции виремия достигает 103,7 копий/мл плазмы, у пациентов с хронической активной формой ВЭБ-инфекции, при назофарингеальной карциноме, посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваниях и других состояниях, связанных с персистенцией и последующей губительной реактивацией ВЭБ, виремия - 104,1 копий генома ВЭБ/мл плазмы [10].
Таким образом, качественная диагностика ВЭБ-инфекции важна не только для подтверждения диагноза ИМ, сбора эпидемиологических данных о распространенности ВЭБ-инфекции среди населения, выяснения условий реактивации инфекции в пораженных клетках, но и для оценки динамики течения ВЭБ-ассоциированных заболеваний (назофарингеальной карциномы, опухолей из группы посттрансплантационных лимфопролиферативных болезней и др.). Особенно важны чувствительность и специфичность методов диагностики латентной ВЭБ-инфекции у иммунокомпрометированных лиц вследствие повышенного риска возникновения ВЭБ-ассоциированных заболеваний.
Асимптоматическая реактивация ВЭБ-инфекции периодически возникает в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (mucosa-associated lymphoid tissues, MALT). Некоторое время назад реактивацию ВЭБ-инфекции диагностировали, используя только серологический метод, при этом наличие репликации вируса можно было только предполагать, так как гуморальный иммунный ответ имеет отсроченный характер и не всегда может быть достоверным индикатором репликативной активности вируса в пораженных клетках. Во многих исследованиях подчеркивается связь между повышенным уровнем вирусной нагрузки в B-лимфоцитах периферической крови и активностью определенных сайтов репликации. ПЦР в режиме реального времени используется для количественной оценки ДНК ВЭБ в мононуклеарах периферической крови (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) - вирусной нагрузки, а также для оценки степени виремии, т.е. нагрузки ДНК ВЭБ в плазме крови [11]. В исследованиях, оценивающих уровень специфичности и чувствительности ПЦР в диагностике реактивации ВЭБ-инфекции, проводились исследования активности транскрипции немедленно-ранних генов, кодирующих BZLF1-протеин, для подтверждения процесса репликации вируса и перехода его в литический цикл в момент повышения вирусной нагрузки.
Главным резервуаром для латентной ВЭБ-инфекции являются B-клетки памяти [12, 13]. Считается, что реактивация происходит из-за миграции пораженных ВЭБ B-клеток памяти в лимфоидную ткань [14]. Учитывая тот факт, что
B-клетки памяти способны отвечать на клеточные сигналы, находясь во вторичных лимфоидных органах, вполне вероятно, что пораженные ВЭБ B-клетки памяти реактивируются под воздействием физиологических сигналов, например, через стимуляцию B-клеточных рецепторов, [15] при отсутствии активации CD40-рецепторов или экспрессии латентного мембранного белка 1 (membrane protein-1, LMP-1) [16].
Под действием подобных стимулов B-клеток памяти дифференцируют в плазматические клетки, инициируется репликации ВЭБ, при которой происходит экспрессия генов (BamHI-Z фрагмента вирусного генома), кодирующих ZEBRA протеин - активатор репликации ВЭБ, и появляется вирусный капсидный антиген (VCA), или гликопротеин gp350/220, завершающий сборку вириона. После сборки вирионов они высвобождаются в периферический кровоток (виремия).
Параллельно с этим наивные B-лимфоциты сначала инфицируются в орофарингеальной лимфоидной ткани и после фазы трансформации, запущенной ВЭБ, и дифференциации по фенотипу клеток герминального центра высвобождаются на периферию в виде B-клеток памяти [17]. Увеличение вирусной нагрузки, обычно выражаемой в количестве копий вирусного генома в мкг ДНК, может быть обнаружено с помощью метода ПЦР [18].
У иммунокомпетентных лиц процесс реактивации ВЭБ-инфекции, приводящий к иммортализации B-лимфоцитов, жестко контролируется цитотоксическими T-лимфоцитами, специфичными в отношении как литических, так и латентных антигенов ВЭБ [19]. В ситуации нормальной регуляции иммунных механизмов данная система сбалансирована, и какие-либо специфические проявления этих процессов полностью отсутствуют. Однако у иммунокомпрометированных лиц, например, пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, костного мозга, у больных, страдающих приобретенным Т-клеточным дефицитом (например, ВИЧ-инфекция), реактивация ВЭБ является причиной возникновения многих осложнений. Ряд исследований показал, что реактивация ВЭБ-инфекции может быть фактором риска развития реакции отторжения трансплантата у реципиентов органов [20, 21], возникновения посттрансплантационных лимфопролиферативных болезней [22-25], а также быть одним из факторов обострения активности патологического процесса при рассеянном склерозе [26]. Таким образом, иммуносупрессия является одним из наиболее вероятных триггерных факторов, приводящих к реактивации ВЭБ-инфекции, что, в свою очередь, ведет к еще большему угнетению клеточного звена иммунитета, замыкается патогенетический цикл [27-29].
Реактивация ВЭБ-инфекции может диагностироваться посредством других методов [30-36], в том числе серологических. Однако главным недостатком серологического метода является то, что с его помощью реактивация ВЭБ-инфекции обнаруживается ретроспективно и истинная сущность событий в организме на момент проведения исследования остается нераскрытой. Особенно серологический метод недостаточен при диагностике реактивации ВЭБ-инфекции у иммунокомпрометированного контингента, так как у лиц с иммуносупрессией гуморальный иммунный ответ ослаблен и может быть сильно отсрочен.
Таким образом, своевременная диагностика реактивации ВЭБ-инфекции особенно актуальна для пациентов, входящих в группу риска по развитию осложнений вследствие активного репликативного ВЭБ-ассоциированного процесса [37]. Методы диагностики ВЭБ-инфекции представлены в табл. 5.
)
Диагностическая стратегия
Множество способов диагностики ВЭБ-инфекции дают клиницистам широкий спектр возможностей для определения первичной острой ВЭБ-инфекции (ИМ), а также для прослеживания динамики течения латентной ВЭБ-инфекции, однако в некоторых случаях интерпретация результатов достаточно сложна. Так, изолированное повышение титра VCA IgG может наблюдаться у лиц с ВЭБ-инфекцией [39] - острой первичной и уже перенесенной. В некоторых случаях VCA IgG антитела могут появляться на 1-2 нед раньше, чем VCA IgM, или на момент исследования концентрация VCA IgM может быть так мала, что стандартные тест-системы, использующиеся в лабораториях, могут быть недостаточно чувствительными, чтобы определить их наличие в образцах крови [40]. Титр VCA IgM Ab может сохраняться на достаточно высоком уровне до 80 и более недель после острой ВЭБ-инфекции и определяться вместе с EBNA-1 IgG. Определение стадии течения ВЭБ-инфекции может быть усложнено, если после перенесенной инфекции у пациента не обнаруживаются EBNA-1 IgG, что наблюдается в 5% случаев [40, 41] и особенно часто связано с иммуносупрессией [40-43]. В таких ситуациях необходимо прибегать к дополнительным методам диагностики - определению авидности VCA IgG, иммуноблоттингу, ПЦР [38]. Два последних диагностических теста особенно эффективны для определения статуса ВЭБ-инфекции у пациента [44-46]. В частности при использовании в иммуноблоттинге рекомбинантных антигенов [47], таких как p72 (EBNA-1), p18 (VCA), p23 (VCA), p54 (EA), p138 (EA) и gp350/250 (MA - membrane antigen, мембранный антиген), можно обнаружить anti-VCA p18 антитела, которые продуцируются при латентном течении ВЭБ-инфекции и, следовательно, рассматриваются как эквивалент обнаружения EBNA-1 IgG [42]. К сожалению, стоимость ПЦР-диагностики и иммуноблоттинга высока, что затрудняет их повсеместное использование.
Альтернативным вариантом определения острой стадии течения ВЭБ-инфекции у пациента является обнаружение методом ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа) одного из дополнительных серологических маркеров - anti-EA (early antigen) IgG антител. Эти антитела состоят из диффузного (D) и связанного (R, restricted) компонентов, которые обладают отличным шаблоном иммунофлуоресцентного свечения. Почти у 70-85% лиц на протяжении 3 мес с момента клинической манифестации ИМ выявляются anti-EA(D) IgG [42, 48]. Однако диагностические титры этих антител также могут быть обнаружены при реактивации ВЭБ-инфекции, [49] у пациентов с назофарингеальной карциномой [50] и у 20-30% здоровых лиц, перенесших острую ВЭБ-инфекцию [51, 52]. Конечно, изолированное определение anti-EA IgG не может дать четкого представления о стадии ВЭБ-инфекции, но в совокупности с другими специфичесикми маркерами может быть полезно для правильной интерпретации результатов [53]. По мнению J.S. Klutts и соавт. (2009), паттерн VCA IgG + и VCA IgM-, EBNA-1 IgG-, anti-EA(D) IgG свидетельствует о перенесенной инфекции, в то время как паттерн VCA IgG+ и anti-EA(D) IgG+ и VCA IgM-, EBNA-1 IgG остается неясным и требует уточнения с помощью других методов [54]. В табл. 6 представлены возможные варианты результатов серологического исследования крови.
)
Заключение
Повсеместное распространение ВЭБ-инфекции в мире и разнообразие клинических проявлений ВЭБ-ассоциированных болезней требуют применения современных и адекватных методов лабораторной диагностики.
На современном этапе серологический метод диагностики ВЭБ-инфекции широко используется в практической медицине. Однако только по результатам серологического метода невозможно однозначно оценить стадию ВЭБ-инфекции, прогнозировать течение и исход болезни, особенно у иммунокомпрометированных лиц, что диктует необходимость комбинировать его с более специфичными и чувствительными методами (определение авидности VCA IgG, иммуноблоттинг, ПЦР).
Литература
1. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / Eds Ann Arvin, Gabriella Campadelli-Fiume et al. - Cambridge: Cambridge University Press, 2007. - Vol. 1432. - P. 986.
2. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / Eds A. Arvin, G. Campadelli-Fiume et al. - Cambridge: Cambridge University Press, 2007:1432. - P. 929-935.
3. Bauer G. Simplicity through complexity: immunoblot with recombinant antigens as the new gold standard in Epstein-Barr virus serology // Clin. Lab. - 2001. - Vol. 47. - P. 223-230.
4. Buisson M., Fleurent B., Mak M. et al. Novel immunoblot assay using four recombinant antigens for diagnosis of EpsteinBarr virus primary infection and reactivation // J. Clin. Microbiol. - 1999. - Vol. 37. - P. 2709-2714.
5. Evans A.S., Niederman J.C. 1982. Epstein-Barr virus // Viral Infection of Humans, Epidemiology and Control. 2nd ed. / Ed. A.S. Evans. - New York: Plenum Medical Book Company, 1982. - P. 253-281.
6. Lennette E.T. Epstein-Barr virus (EBV) // Diagnostic Procedures for Viral, Rickettsial, and Chlamydial Infections. 7th ed. / Eds E.H. Lennette, D.A. Lennette, E.T. Lennette. - Washington, D.C.: American Public Health Association, 1995. - P. 299-312.
7. Lennette E.T. Epstein-Barr virus // Manual of Clinical Microbiology. 6th ed. / Eds P.R. Murray, E.J. Baron et al. - Washington, D.C.: ASM Press, 1995. - P. 905-910.
8. Schillinger M., Kampmann M., Murray G. et al. Variability of humora immune response to acute Epstein-Barr virus (EBV) infection: evaluation of the significance of serological markers // Med. Microbiol. Lett. - 1993. - Vol. 2. - P. 296-303.
9. Walling D.M., Brown A.L., Etienne W. et al. Multiple Epstein-Barr virus infections in healthy individuals // J. Virol. - 2003. - Vol. 77. - P. 6546-6550.
10. Hiroshi K., Makoto M., Yumi Y. et al. Quantitative Analysis of Epstein-Barr Virus Load by Using a Real-Time PCR Assay // J. Clin. Microbiol. - 1999. - Vol. 37 (1). - P. 132-136.
11. Maurmann S., Fricke L., Wagner H.-J. et al. Molecular Parameters for Precise Diagnosis of Asymptomatic Epstein-Barr Virus Reactivation in Healthy Carriers // J. Clin. Microbiol. - Dec. 2003. - P. 5419-5428.
12. Babcock G.J., Thorley-Lawson D.A. EBV persistence in memory B cells in vivo // Immunity. - 1998. - Vol. 9. - P. 395-404.
13. Miyashita E., Yang B., Babcock G.J., Thorley-Lawson D.A. Identification of the site of EBV persistence in vivo as a resting B cell // J. Virol. - 1997. - Vol. 71. - P. 4882-4891.
14. Thorley-Lawson D.A. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system // Nat. Immunol. - 2001. - Vol. 1. - P. 75-82.
15. Tovey M.G., Lenoir G., Begon-Lours J. Activation of latent Epstein-Barr virus by antibody to human IgM // Nature. - 1978. - Vol. 276. - P. 270-272.
16. Adler B., Schaadt E., Kempkes B. et al. Control of EpsteinBarr virus reactivation by activated CD40 and viral latent membrane protein1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 437-442.
17. Thorley-Lawson D.A. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system // Nat. Immunol. - 2001. - Vol. 1. - P. 75-82.
18. Susanne Maurmann, Lutz Fricke, Hans-Joachim Wagner et al. Molecular Parameters for Precise Diagnosis of Asymptomatic Epstein-Barr Virus Reactivation in Healthy Carriers // J. Clin. Microbiol. - Dec. 2003. - P. 5419-5428.
19. Rickinson A.B., Kieff E. Epstein-Barr virus // Fields Virology. Vol. 2. / Eds D.M. Knipe, P.M. Howley. - Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. - P. 2575-2627.
20. Babel N., Schwarzmann F., Prang N. et al. Association between Epstein-Barr virus infection and late acute transplant rejection in long-term transplant patients // Transplantation. - 2001. - Vol. 72. - P. 736-738.
21. Hornef M.W., Bein G., Fricke L. et al. Coincidence of Epstein-Barr virus reactivation, cytomegalovirus infection and rejection episodes in renal transplant recipients // Transplantation. - 1995. - Vol. 60. - P. 474-480.
22. Preiksaitis J.K., Diaz-Mitoma F., Mirzayans F. et al. Quantitative oropharyngeal Epstein-Barr virus shedding in renal and cardiac transplant recipients: relationship to immunosuppressive therapy, serologic responses, and risk of posttransplant lymphoproliferative disease // J. Infect. Dis. - 1992. - Vol. 166. - P. 986-994.
23. Rooney C.M., Loftin S.K., Holloday M.S. et al. Early identification of Epstein-Barr virus-associated post-trans- plantation lymphoproliferative disease // Br. J. Haematol. - 1995. - Vol. 89. - P. 98-103.
24. Wagner H.J., Wessel M., Jabs W. et al. Patients at risk for development of posttransplant lymphoproliferative disorder: plasma versus peripheral blood mononuclear cells as material for quantification of Epstein-Barr viral load by using real-time quantitative polymerase chain reaction // Transplantation. - 2001. - Vol. 72. - P. 1-8.
25. Wandinger K., Jabs W., Siekhaus A. et al. Association between clinical disease activity and Epstein-Barr virus reactivation in MS // Neurology. - 2000. - Vol. 55. - P. 178-184.
26. Gleeson M., Payne D.B., Austin J.P. et al. EpsteinBarr virus reactivation and upper respiratory illness in elite swimmers // Med. Sci. Sports Exerc. - 2002. - Vol. 34. - P. 411-417.
27. Mehta S.K., Pierson D.L., Cooley H. et al. Epstein-Barr virus reactivation with diminished cell-mediated immunity in
Antarctic expeditioners // J. Med. Virol. - 2000. - Vol. 61. - P. 235-240.
28. Mehta S.K., Pierson D.L., Cooley H. et al. Epstein-Barr virus reactivation with diminished cell-mediated immunity in
Antarctic expeditioners // J. Med. Virol. - 2000. - Vol. 61. - P. 235-240.
29. Payne D.A., Mehta S.K., Tyring S.K. et al. Incidence of Epstein-Barr virus in astronaut saliva during space flight // Aviat. Space Environ. Med. - 1999. - Vol. 70. - P. 1211-1213.
30. Hornef M.W., Bein G., Fricke L. et al. Coincidence of Epstein-Barr virus reactivation, cytomegalovirus infection and rejection episodes in renal transplant recipients // Transplantation. - 1995. - Vol. 60. - P. 474-480.
31. Obel N., Hoier-Madsen M., Kangro H. Serological and clinical findings in patients with serological evidence of reactivated Epstein-Barr virus infection // APMIS. - 1996. - Vol. 104. - P. 424-428.
32. Schaade L., Kleines M., Heausler M. Application of virusspecific immunoglobulin M (IgM), IgG, and IgA antibody detection with a polyantigenic enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of Epstein-Barr virus infections in childhood // J. Clin. Microbiol. - 2001. - Vol. 39. - P. 3902-3905.
33. Preiksaitis J.K., Diaz-Mitoma F., Mirzayans F. et al. Quantitative oropharyngeal Epstein-Barr virus shedding in renal and cardiac transplant recipients: relationship to immunosuppressive therapy, serologic responses, and risk of posttransplant lymphoproliferative disease // J. Infect. Dis. - 1992. - Vol. 166. - P. 986-994.
34. Schaade L., Kleines M., Heausler M. Application of virusspecific immunoglobulin M (IgM), IgG, and IgA antibody detection with a polyantigenic enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of Epstein-Barr virus infections in childhood // J. Clin. Microbiol. - 2001. - Vol. 39. - P. 3902-3905.
35. Ikuta K., Satoh Y., Hoshikawa Y. et al. Detection of Epstein-Barr virus in salivas and throat washings in healthy adults and children // Microbes Infect. - 2000. - Vol. 2. - P. 115-120.
36. Schaade L., Kleines M., Heausler M. Application of virusspecific immunoglobulin M (IgM), IgG, and IgA antibody detection with a polyantigenic enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of Epstein-Barr virus infections in childhood // J. Clin. Microbiol. - 2001. - Vol. 39. - P. 3902-3905.
37. Payne D.A., Mehta S.K., Tyring S.K. et al. Incidence of Epstein-Barr virus in astronaut saliva during space flight // Aviat. Space Environ. Med. - 1999. - Vol. 70. - P. 1211-1213.
38. Ralf D. Hess. Routine Epstein-Barr Virus Diagnostics from the Laboratory Perspective: Still Challenging after 35 Years // J. Clin. Microbiol. - Aug. 2004. - P. 3381-3387.
39. M. de Paschale, Agrappi C., Manco M.T. et al. Seroepidemiology of EBV and interpretation of the "isolated VCA IgG" pattern // J. Med. Virol. - 2009. - Vol. 81, N 2. - P. 325-331.
40. Bauer G. The rational basis for eficient Epstein-Barr virus (EBV) serology // Clin. Lab. - 1995. - Vol. 41, N 9. - P. 623-634.
41. Kampmann M., Henninger K., Bauer G. Determination of antibodies directed specifically against Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 (EBNA-1) by anticomplementary immunofiuorescence (ACIF) // Med. Microbiol. Lett. - 1993. - Vol. 2. - P. 1-8.
42. Bauer G. Simplicity through complexity: immunoblot with recombinant antigens as the new gold standard in EpsteinBarr virus serology // Clin. Lab. - 2001. - Vol. 47, N 5-6. - P. 223-230.
43. Vetter V., Kreutzer L., Bauer G., Differentiation of primary from secondary anti-EBNA-1-negative cases by determination of avidity of VCA-IgG // Clin. Diagn. Virol. - 1994. - Vol. 2, N 1. - P. 29-39.
44. Chan K.H., Ng M.H., Seto W.H et al. Epstein-Barr Virus (EBV) DNA in sera of patients with primary EBV infection // J. Clin. Microbiol. - 2001. - Vol. 39, N 11. - P. 4152-4154.
45. Luderer R., Kok M., Niesters H.G.M. et al. Real-time Epstein-Barr virus PCR for the diagnosis of primary EBV infections and EBV reactivation // Mol. Diagn. - 2005. - Vol. 9, N 4. - P. 195-200.
46. Holmes R.D., Sokol R.J. Epstein-Barr virus and posttransplant lymphoproliferative disease // Pediatr. Transplant. - 2002. - Vol. 6, N 6. - P. 456-464.
47. Schubert J., Zens W., Weissbrich B. Comparative evaluation of the use of immunoblots and of IgG avidity assays as confirmatory tests for the diagnosis of acute EBV infections // J. Clin. Virol. - 1998. - Vol. 11, N 3. - P. 161-172.
48. Lennette E.T., Henle W. Epstein-Barr virus infections: clinical and serologic feature // Lab. Management. - 1987. - Vol. 25. - P. 23-26.
49. Henle W., Henle G. Epstein-Barr virus-specific serology in immunologically compromised individuals // Cancer Res. - 1981. - Vol. 41, N 11. - P. 4222-4225.
50. Coyle P.V., Wyatt D., Connolly J.H. et al. Antibodies to Epstein-Barr virus in patients with nasopharyngeal carcinoma in Northern Ireland // Ir. J. Med. Sci. - 1987. - Vol. 156, N 6. - P. 182-184.
51. Lennette E.T. Epstein-Barr virus (EBV) in Diagnostic Procedures for Viral, Rickettsial, and Chlamydial Infections / Eds E.H. Lennette, D.A. Lennette, E.T. Lennette. - Washington, DC: American Public Health Association, 1995. - P. 299-312.
52. Wohlrabe P., Farber I., Wutzler P. et al. Antibodies to Epstein-Barr virus-induced early antigens in blood donors // Acta Virol. - 1989. - Vol. 33, N 4. - P. 344-348.
53. Ho D.W.T., Field P.R., Cunningham A.L. Rapid diagnosis of acute Epstein-Barr virus infection by an indirect enzymelinked immunosorbent assay for specific immunoglobulin M (IgM) antibody without rheumatoid factor and specific IgG interference // J. Clin. Microbiol. - 1989. - Vol. 27, N 5. - P. 952-958.
54. Klutts J.S., Ford B.A., Perez N.R. et al. Evidence-based approach for interpretation of Epstein-Barr virus serological patterns // J. Clin. Microbiol. - 2009. - Vol. 47, N 10. - P. 3204-3210.
55. Klutts J.S., Ford B.A., Perez N.R. et al. Evidence-based approach for interpretation of Epstein-Barr virus serological patterns // J. Clin. Microbiol. - 2009. - P. 3204-3210.
56. Morris M.C., Edmunds W.J. The changing epidemiology of infectious mononucleosis? // J. Infect. - 2002. - Vol. 45 (2). - P. 107-109.
57. http://humbio.ru/humbio/infect_har/002065f0.htm
58. Acute HIV Infection among Patients Tested for Mononucleosis / Rosenberg et al. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 969.
59. Infectious Mononucleosis in Young Children / Schaller R.J., Counselman F.L. // Am. J. Emerg. Med. - 1995. - Vol. 13. - P. 438.
60. Oludare A. Odumade, Kristin A. Hogquist, Henry H. Balfour Jr. Progress and Problems in Understanding and Managing Primary Epstein-Barr Virus Infections. 10.1128/CMR.00044-10 // Clin. Microbiol. Rev. - 2011. - Vol. 24 (1). - P. 193.