По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), гепатит С - одно из трех социально значимых инфекционных заболеваний [1]. Вирус гепатита С (ВГС, HCV) в настоящее время является основной причиной острых и хронических болезней печени [2]. Важнейшим успехом последних лет в борьбе с вирусными гепатитами является разработка и внедрение в клиническую практику безинтерфероновых схем лечения хронического гепатита С (ХГС). Применение препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) - ингибиторов вирусных белков протеазы NS3, белка NS5A и полимеразы NS5B позволяет достигать устойчивого вирусологического ответа (УВО) более чем у 95% пациентов [3]. Несмотря на эти, несомненно, важные успехи, наибольшее клиническое значение сегодня приобретают неблагоприятные исходы ХГС, в частности цирроз печени, который формируется в 5-10% случаев через 10 лет после инфицирования, в 20-40% - через 20-30 лет [4]. Показано, что хроническая HCV-инфекция повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в 17 раз [5, 6]. В отчете ВОЗ за 2017-2018 гг. отмечен рост смертности от вирусных гепатитов именно в результате развития данных осложнений [7, 8].
Уровень распространенности инфекции в России значительно варьирует в зависимости от географического региона и внутри исследуемых популяций, в частности в разных возрастных группах. В России оценочное число людей, живущих с ВГС, составляет 5,9 млн человек [7, 9]. С 2010 г. показатели варьировали от 40,2 до 36,4 нового случая заболевания в год на 100 тыс. населения. В 2018 г. в Российской Федерации было зарегистрировано уже 32,73 случая ХГС на 100 тыс. населения [10]. Однако в ряде федеральных округов по-прежнему существенно превышены среднероссийские показатели [11].
Цель исследования - анализ состояния медицинской помощи больным хроническим гепатитом С в Российской Федерации. За основу взяты показатели заболеваемости ХГС по данным Управления Роспотребнадзора и материалы отчетов главных внештатных специалистов по инфекционным болезням субъектов РФ за 2017-2018 гг. На основании полученных результатов представлены возможные пути совершенствования оказания медицинской помощи, в том числе лечения данной категории больных.
Диагностика хронического гепатита С
Уровень заболеваемости хроническими вирусными гепатитами в немалой степени зависит от качества диагностики и полноты регистрации данной патологии [12].
Официальная регистрация гепатита С в Российской Федерации была начата в 1994 г. после разработки в 1989 г. за рубежом и в 1991 г. в России тест-системы иммуноферментного анализа (ИФА) для индикации антител к HCV [13], используемого в настоящее время для серологического скрининга на HCV-инфекцию. Существенным недостатком данного метода является поздняя диагностика инфекции, связанная с появлением антител через несколько недель после первичного инфицирования (период серологического окна). Антитела к HCV (anti-HCV) также могут не определяться у пациентов с выраженной иммуносупрессией [14]. В то же время в работах J. Scott,
J. Pawlotsky, C. Colin, S. Deuffic-Burban описаны ложноположительные результаты тестирования в ИФА на anti-HCV из-за перекрестных реакций и неспецифического связывания вследствие индивидуальных особенностей сыворотки пациента [15-18].
Положительный результат на антитела к ВГС при первичном тестировании является основанием для проведения HCV-специфического иммунного блоттинга, который определяет наличие специфических IgG-антител к различным антигенам вируса гепатита С - структурным (cor-1 и cor-2) и неструктурным (хеликаза, NS3, NS4, NS5) белкам [19]. Однако в некоторых развитых странах данный метод сейчас не используется вследствие его недостаточной информативности. В результатах исследований R. Rai и соавт. показано, что выявление только серологических маркеров HCV не дает полного представления об инфицировании данным вирусом [20].
Единственным достоверным маркером репликации ВГС и активной HCV-инфекции, признанным ВОЗ, является наличие специфической РНК ВГС в сыворотке крови [21]. В Российской Федерации с 2013 г. обязательным критерием установления диагноза ХГС является определение РНК вируса гепатита С в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [22, 23]. Отрицательный результат исследования на РНК HCV при наличии anti-HCV может свидетельствовать об отсутствии инфицирования ВГС либо об элиминации вируса после инфицирования в прошлом или временном подавлении репликации вируса [24]. Исследования, проведенные в нашей стране, показывают, что доля людей с активной ВГС-инфекцией среди серопозитивных, выявленных при обследовании условно здорового населения Якутии, составляет всего 28,6% [25].
Таким образом, наличие anti-HCV информирует о контакте человека с ВГС, но не позволяет сделать вывод о характере течения инфекции - острой, перенесенной или хронической форме болезни [26].
Альтернативным подходом по отношению к определению РНК ВГС методом ПЦР являются тест-системы на основе ИФА, направленные на выявление core-антигена ВГС (НСТсоге Ag), который также является маркером активности инфекционного процесса. Согласно результатам научных исследований
K.H. Toresen, B.H. Kim, A. Murayama, имеется достоверная корреляция между вирусной нагрузкой РНК HCV и концентрацией НСТсоге Ag в сыворотке крови [27-29], которая подтверждена и в исследованиях, проведенных российскими учеными - Е.А. Лейбманом и соавт. [30]. Данный метод является менее чувствительным, но он дает возможность получить результат быстрее и дешевле, что привело к его использованию в странах Африки [31] и делает перспективным его внедрение в Российской Федерации [24, 32].
Определяющим элементом результативности обследования на вирусный гепатит С, по мнению D. Lavanchy, является уровень лабораторий, проводящих анализ нуклеиновых кислот [33]. Согласно рекомендациям по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С (2014), при выявлении в скрининговом обследовании антител к ВГС и/или решении вопроса о проведении лечения необходимо определить РНК ВГС в крови пациента методами, обладающими чувствительностью <25 МЕ/мл [34]. В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, 2015) в целях диагностики и оценки устойчивого вирусологического ответа при терапии вирусного гепатита С рекомендовано применять методы определения РНК ВГС с чувствительностью <15 МЕ/мл [35].
В 2017-2018 гг. в учреждениях здравоохранения РФ, включая центры СПИДа, имелись 1807 специализированных лабораторий для диагностики инфекционных заболеваний, из них микробиологические лаборатории составляют 54% (970), иммунологические - 32% (587). Однако только в 14% (250) микробиологических лабораторий проводились исследования методом ПЦР, а этого недостаточно с учетом диагностической значимости данного метода. Таким образом, в настоящее время целесообразно создание крупных специализированных лабораторий по диагностике инфекционных заболеваний на территории каждого субъекта РФ с внедрением в них молекулярно-биологических методов исследования.
Несмотря на имеющийся широкий спектр показаний для серологического скрининга на HCV-инфекцию в большинстве стран мира, включая РФ [22, 23, 36], существуют проблемы в получении достоверных сведений о заболеваемости населения вирусным гепатитом С [37].
По мнению ведущих специалистов, регистрируемые показатели заболеваемости ХГC в Российской Федерации (табл. 1) не отражают истинного уровня заболеваемости и распространенности ХГС среди населения.
Важным этапом в решении данной проблемы является необходимость полноценного персонифицированного учета больных ХГС в масштабе всей страны путем внесения данных в Единый регистр больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ). Такой регистр был создан на базе референс-центра ФГБУН "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора. Однако до настоящего времени в него не включены данные ряда субъектов РФ, имеющих собственные региональные реестры ХВГ, что не позволяет получить должный объем информации в целом по стране, эффективно оценивать распространенность и заболеваемость ХГС, а также определить количество людей, нуждающихся в лечении [38].
Большое значение в оценке ситуации по ХГС имеют также своевременность и полнота данных, представляемых в регистр ХВГ, которые в полной мере зависят от организации медицинской помощи пациентам с гепатитом С в стране.
Организация медицинской помощи больным хроническим гепатитом С
Действующая на сегодняшний день система оказания медицинской помощи больным ХВГ предполагает наличие 3 этапов: I этап - диспансерное наблюдение (ДН) в кабинетах инфекционных заболеваний (КИЗ) учреждений здравоохранения; II этап - высокоспециализированная медицинская помощь в условиях консультативно-диагностических центров (отделений, кабинетов) гепатологического профиля; III этап - оказание медицинской помощи в условиях круглосуточных и дневных стационаров (отделений) инфекционного профиля.
Основной формой оказания медицинской помощи на I (амбулаторном) этапе является диспансерное наблюдение пациентов с инфекцией, вызванной ВГС, которое проводится для уточнения диагноза, определения оптимального времени начала противовирусной терапии и оценки ее эффективности [22, 23]. В числе задач ДН - информирование больного о заболевании, мотивирование его к регулярному врачебному наблюдению, формирование приверженности к лечению, профилактика осложнений и их своевременное выявление.
На диспансерном наблюдении в кабинетах инфекционных заболеваний по Российской Федерации в 2017 г. состояло 973 493 больных хроническими формами инфекций, носителей HBsAg и антител к ВГС, из них 629 480 пациентов с диагнозом "хронический вирусный гепатит". В структуре хронических вирусных гепатитов ХГС в 2017 г. составил 73,6% (463 464 человек), а в 2018 г. - 71,8% (496 506 человек) (табл. 2).
Следует отметить, что среди больных ХГС многим пациентам диагноз был установлен до 2013 г. без проведения ПЦР-диагностики [22, 23]. По итогам 2017 г. диагноз ХГС подтвержден методом ПЦР (РНК ВГС+) только у 58,7% (254 668) пациентов, в 2018 г. - у 60% (299 705). Аналогичные результаты представлены в работе В.П. Чуланова и соавт. [39]. В данном случае имеет место гипердиагностика заболевания, поскольку диагноз ХГС у 40% пациентов основан только на обнаружении антител к ВГС с учетом клинико-лабораторного обследования и эпидемиологического анамнеза.
Особую группу составляют пациенты, состоящие на диспансерном учете в КИЗ со статистическим диагнозом "ХГС? (носительство анти-ВГС)", который с 2009 г. не учитывается в данных Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. По итогам 2017 г. количество людей с антителами к ВГС, состоящих на учете в КИЗ, составило 169 466, из них ПЦР-исследование проведено только у 36,8% (34 237) пациентов. В 2018 г. из 133 006 пациентов методом ПЦР обследованы только 54 554 (41%). Ограничения в доступности метода ПЦР для лабораторной диагностики приводят к тому, что значительная часть "неактивных носителей" (30-40%), страдающих ХГС, остается не выявленной [28, 40]. В то же время значительная доля людей (до 40-45%), имеющих антитела к ВГС, не имеют текущей инфекции и не нуждаются в противовирусной терапии [7].
По мнению В.П. Чуланова и соавт., ситуация изменится в том случае, когда ПЦР-диагностика станет таким же доступным и обязательным способом лабораторного подтверждения диагноза ХГС, как и определение антител к вирусу [39].
Эта же ситуация является основной причиной значительной разницы в количестве пациентов с маркерами HCV-инфекции (ХГС + лица с наличием антител к ВГС), состоящих на диспансерном наблюдении в КИЗ (2017 г. - 632 290 человек, 2018 г. - 629 512) и в регистрах ХВГ (2017 г. - 440 971 человек, 2018 г. - 491 319) (рис. 1).
Таким образом, количество пациентов, не включенных в регистры (2017 г. - 191 959 человек, 2018 г. - 138 193), - это прежде всего те люди, которые нуждаются в уточнении диагноза после проведения соответствующего обследования.
Особые сложности вызывает организация ДН в условиях сельской местности. Это связано с территориальной отдаленностью проживания пациентов от учреждений здравоохранения, имеющих КИЗ и инфекционные отделения, а также низким уровнем мотивации пациентов к ДН и меньшей доступностью лабораторной диагностики. Усовершенствование патронажной работы с пациентами и повышение доступности лабораторных методов исследования на уровне конкретных учреждений здравоохранения позволяют значительно улучшить результаты ДН. В работе Р.Р. Гинятуллина и соавт. показано, что применение ПЦР-диагностики при обследовании всех пациентов с маркерами ВГС-инфекции в одной из Центральных районных больниц Республики Татарстан позволило подтвердить диагноз ХГС только у 64% пациентов, установить диагноз ХГС у 14% пациентов из группы носителей, а также выявить пациентов, не имеющих ХГС и не нуждающихся в дальнейшем ДН [41].
Оказание высокоспециализированной медицинской помощи больным ХГС и решение вопросов назначения противовирусной терапии осуществляется в условиях консультативно-диагностических центров (отделений, кабинетов) гепатологического профиля, соответствующих II этапу оказания медицинской помощи. В 2017-2018 гг. по стране функционировали только 64 консультативно-диагностических центра (отделений, кабинетов) гепатологического профиля. Отсутствие данных центров в целом ряде субъектов РФ свидетельствует о недостаточном объеме и доступности высокоспециализированной медицинской помощи больным ХГС.
Особое значение имеет высококвалифицированная медицинская помощь больным циррозом печени и гепато-целлюлярной карциномой в исходе ХВГ. Своевременная диагностика и лечение данных осложнений позволяют существенно сократить летальность от этой инфекции. По итогам 2017 г. оценка степени фиброза печени с помощью неинвазивного метода - эластометрии проведена только 10% (103 573) больных ХВГ, преимущественно за счет средств самого пациента, что свидетельствует о низкой доступности данного метода диагностики в целом по стране. В то же время результаты эластометрии выявили наличие выраженного и тяжелого фиброза (стадия F3-F4) печени у 22% (23 198) обследованных больных ХВГ (рис. 2).
По данным P. Pradat и соавт., цирроз печени вирусной этиологии, как правило, развивается до 65 лет и не зависит от возраста на момент инфицирования. Соответственно в большей степени страдают люди трудоспособного возраста, что наносит большой социально-экономический ущерб [3].
III этап оказания медицинской помощи больным ХВГ -стационарное лечение в условиях инфекционных отделений при прогрессировании заболевания, развитии осложнений и неблагоприятных исходов.
На сегодняшний день также существуют проблемы в организации полноценной медицинской помощи на стационарном этапе. Одной из причин сложившейся ситуации является ежегодное сокращение коечного фонда инфекционной службы на фоне роста численности обслуживаемого населения (2017 г. - 135 659 216, 2018 г. - 137 296 986), прирост составил 1 637 770 человек. В 2017 г. коечный фонд инфекционной службы составлял 56 443 коек, в 2018 г. -55 642. Таким образом, по Российской Федерации в течение года была сокращена 801 (1,4%) койка, что привело к снижению обеспеченности населения койками (2017 г. - 4,2 на 10 тыс. населения, 2018 г. - 4,1 на 10 тыс. населения).
Кадровое обеспечение
Существенной проблемой при оказании медицинской помощи пациентам с HCV-инфекцией является кадровый дефицит врачей-инфекционистов. По итогам 2017 г. количество физических лиц врачей-инфекционистов в КИЗ составило 2225 человек, что значительно ниже количества штатных должностей - 3249. Коэффициент совместительства составил 1,2, не занято 687 (21%) должностей. Имеющийся кадровый потенциал инфекционной службы не соответствует установленному нормативу - 1 врач-инфекционист КИЗ на 20 тыс. населения [42]. Исходя из численности обслуживаемого населения РФ (135 659 216 человек), регламентированное количество врачей-инфекционистов должно составлять 6782 физических лица, соответственно кадровый дефицит составляет 4557 врачей.
Наибольший дефицит кадров наблюдается в сельской местности. Результаты исследования А.М. Галеевой и соавт. (2017), проведенные в Республике Татарстан, показали, что 84% врачей-инфекционистов работают в городской местности и только 16% в сельской [43]. В результате нагрузка по обслуживанию больных ХВГ в муниципальных районах, где отсутствуют врачи-инфекционисты, возложена на врачей первичного звена (терапевтов, врачей общей практики и других специальностей), которые профессионально не подготовлены к такой деятельности [26, 44]. Проведенный анализ показал, что аналогичная ситуация наблюдается в большинстве регионов РФ.
Лечение хронического гепатита С
В соответствии с принятой в 2016 г. ВОЗ глобальной стратегией по вирусному гепатиту одним из ведущих путей ликвидации вирусного гепатита является обеспечение противовирусной терапией (ПВТ) 80% больных в мире к 2030 г. [1].
Согласно стратегии, каждый человек с ВГС должен рассматриваться как потенциальный кандидат на получение ПВТ. Решение о начале лечения должно приниматься исходя из индивидуальных особенностей, возможностей и желания пациента. Важным аспектом в выборе тактики лечения является определение активности инфекционного процесса и степени фиброза печени [9, 26, 45].
Лечение ХГС существенно изменилось за последние 15 лет. С 1998 г. комбинированная терапия препаратами интерферона альфа с рибавирином стала стандартной схемой лечения, дающей УВО [46]. С появлением комбинированной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином лечение простым интерфероном было признано субстандартным, однако продолжает применяться и в настоящее время. В последние годы в клиническую практику внедрены лекарственные ПППД, позволяющие в большинстве случаев добиться эрадикации возбудителя ХГС и не обладающие при этом значительными побочными эффектами [11, 25]. Речь идет об ингибиторах протеазы, полимеразы и репликазы ВГС, использование которых в разных сочетаниях обеспечивает достижение УВО у 95-100% больных ХГС [10, 47]. Несмотря на относительно небольшой, не более 5 лет, мировой опыт применения ПППД, уже накоплены данные о влиянии полиморфизмов в геноме вируса гепатита С на эффективность терапии с применением ПППД. Неудачи терапии, по-видимому, обусловлены сочетанием нескольких неблагоприятных факторов, и одним из них является феномен лекарственной резистентности ВГС [47].
В то же время проведенный анализ показал, что доступность ПВТ для больных ХГС в Российской Федерации остается крайне низкой. Согласно материалам отчетов главных инфекционистов федеральных округов РФ по итогам 2017 г., ПВТ за счет государственного финансирования [средств фонда обязательного медицинского страхования (ОМС) и региональных программ] получили только 4,1% больных ХГС, а в 2018 г. - 3,5% (табл. 3).
В целом в 2017-2018 гг. по Российской Федерации за счет средств ОМС лечение получили 7292 (1,6%) и 6976 (1,4%) больных ХГС соответственно; в рамках региональных программ - 11 600 (2,5%) и 10 649 (2,1%) соответственно. Наиболее высокий охват ПВТ больных ХГС в 2017-2018 гг. достигнут в Центральном федеральном округе: средства ОМС - 1976 (3,46%) и 2197 (3,2%) соответственно; региональные программы - 4450 (8%) и 4906 (7,2%) соответственно.
Низкая доступность ПВТ больным ХГС способствует увеличению количества неблагоприятных исходов заболевания. Зарегистрировано увеличение количества больных циррозом печени в исходе ХГС (2017 г. - 16 314 человек, 2018 г. - 19 780; прирост - 3466 человек) и значительное количество больных ХВГ, умерших в условиях стационара (2017 г. - 630 человек, 2018 г. - 606).
Следует отметить недостаточное развитие в стране стационар-замещающих технологий на базе инфекционных отделений (стационаров). Дневные стационары, в условиях которых за счет средств государственного финансирования проводится ПВТ больным ХГС, составляют только 4,6% всего коечного фонда. Увеличение таких стационар-замещающих вариантов значительно влияет на качество проведения современного противовирусного лечения ХГС.
При разработке стратегических сценариев в качестве базового рекомендуется рассматривать сценарий с текущим охватом и эффективностью ПВТ. В стратегических сценариях следует учитывать различные тенденции эволюции ПВТ с использованием новых ПППД на территории России, а также постепенное расширение доступности ПВТ для всех пациентов с ХГС. Текущую частоту достижения УВО рекомендуется определять на основании сведений системы мониторинга за вирусными гепатитами.
Учитывая вышеизложенное, в систему мониторинга за вирусными гепатитами рекомендуется включить сбор информации по общему числу пациентов, получающих ПВТ, в том числе за счет личных средств, отражать информацию о числе пациентов, получивших ПВТ в текущем году и достигших УВО в результате лечения, отражать иные исходы ХГС [46].
Проведенный анализ позволил выделить ключевые моменты в организации медицинской помощи больным ХГС на современном этапе. На диспансерном учете в учреждениях здравоохранения РФ в 2018 г. состояли 496 506 больных ХГС. Диагноз подтвержден методом ПЦР у 60,3% (299 705) пациентов, генотип и вирусная нагрузка определены у 29% (147 995) пациентов, эластометрия печени проведена 21% (92 467) больных ХГС (рис. 3).
Из большого количества больных ХГС ПВТ за счет средств ОМС и региональных программ получили в 2017 г. только 4,1% (18 892) пациентов. В 2018 г. несмотря на увеличение количества больных ХГС, состоящих на ДН (496 506 пациентов, прирост 33 042 человека), ПВТ за счет средств ОМС и региональных программ получили только 3,5% (17 625) больных ХГС, т.е. меньше, чем в предыдущем году.
Таким образом, отсутствие в Российской Федерации истинных показателей распространенности хронических вирусных гепатитов в настоящее время затрудняет проведение профилактических и лечебных мероприятий, препятствуя снижению заболеваемости населения этими инфекциями, и, как следствие, приводит к увеличению количества больных тяжелыми формами, в том числе циррозами печени, и росту смертности населения от данной патологии.
Проведенный анализ позволил выделить основные проблемы, влияющие на оказание медицинской помощи пациентам с HCV-инфекцией: низкая доступность лабораторно-инструментальной диагностики ХГС, недостаточная обеспеченность врачами-инфекционистами, коечным фондом и КИЗ в ряде субъектов РФ. Особое место занимает факт низкой доступности населению противовирусной терапии, что в конечном итоге снижает доступность специализированной медицинской помощи больным ХГС. Таким образом, недостаточное ресурсное обеспечение инфекционной службы снижает уровень организации, доступность и качество оказания медицинской помощи населению.
Важными компонентами программы элиминации ХГС являются совершенствование системы ДН больных ХГС на основе персонифицированного подхода к каждому пациенту, регистрация и учет больных ХГС в рамках Единого федерального регистра во всех субъектах РФ, обеспечение доступности всех методов диагностики ХГС и повышение охвата больных противовирусной терапией с использованием высокоэффективных лекарственных средств за счет средств государственного бюджетного финансирования.
В условиях кадрового дефицита инфекционной службы необходимо развивать эффективные пациент-ориентированные коммуникации между специалистами, оказывающими первичную медико-санитарную помощь, и врачами-инфекционистами, обеспечить своевременную подготовку квалифицированных кадров врачей-инфекционистов.
В целях повышения доступности и качества оказания медицинской помощи пациентам с HCV-инфекцией необходимо создать во всех субъектах РФ специализированные центры (отделения, кабинеты) гепатологического профиля.
Важным и необходимым этапом является разработка единой общегосударственной программы, а также региональных программ в субъектах РФ в рамках выполнения глобального плана борьбы с вирусными гепатитами на основе определения исходных показателей и целевых показателей на 2020 и 2030 гг.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.