Республика Башкортостан в течение многих лет занимает одно из лидирующих мест по заболеваемости геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС) без тенденции к ее снижению. Этому способствуют сложность в диагностике данного заболевания, особенно на ранних этапах, и отсутствие эффективных способов ее профилактики. Подробное и детальное изучение механизмов патологического воздействия хантавируса на организм больного необходимо для точного определения объема и вида патогенетической терапии, которая в настоящее время является основной в лечении ГЛПС. Известно, что ключевую роль в патогенезе ГЛПС играет повреждение эндотелия сосудов. Однако хантавирус не оказывает прямого цитопатического действия на эндотелиоциты, а служит лишь инициатором иммунного воспаления [1]. Цитокинам принадлежит ведущая роль в патогенезе многих инфекционных заболеваний, в том числе ГЛПС [2]. В доступной литературе отсутствуют публикации по изучению динамики сывороточных цитокинов у детей при ГЛПС.
Цель исследования - анализ динамики провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1β (ИЛ-1β), фактора некроза опухоли α (ФНОα), интерферона-α (ИФН-α) и γ (ИФН-γ) у больных детей при ГЛПС различной степени тяжести течения.
Материал и методы
В исследование были включены 47 детей, больных ГЛПС, находившихся на стационарном лечении в ГБУЗ "Инфекционная клиническая больница" № 4 г. Уфы. Пациенты были распределены на 2 группы: 1-я состояла из 25 пациентов с диагнозом "ГЛПС, среднетяжелая форма течения", 2-я группа - из 22 пациентов с диагнозом "ГЛПС, тяжелая форма течения". Возраст обследованных в группах был от 5 до 17 лет. Средний возраст в 1-й группе составил 11,1±1,6 года, во 2-й - 11,3±1,3 года.
Для сравнения показателей цитокинового статуса с таковыми у пациентов были обследованы 24 здоровых ребенка в возрасте от 5 до 17 лет (средний возраст данной группы -11,2±1,4 года).
Содержание цитокинов у больных изучали в лихорадочный, олигурический, полиурический периоды, в периоде реконвалесценции и через 1 мес после выписки из стационара. Сравнение полученных результатов проводили с показателями цитокинов в группе здоровых детей.
Содержание цитокинов определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов реагентов ТОО "Протеиновый контур" (Санкт-Петербург).
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием статистических программ Statistica 7.0 for Windows. Рассчитывали среднее значение (М) и ошибку среднего значения (m). Различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Содержание цитокинов в различные периоды ГЛПС у обследованных больных представлено в таблице.
&hide_Cookie=yes)
При анализе динамики содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ФНОα у больных детей установлено, они повышались уже в лихорадочный период болезни, достигая максимального значения в олигурическом периоде (в 4 и 5 раз при среднетяжелой и тяжелой форме ГЛПС соответственно). Уровни этих провоспалительных цитокинов изменялись более выраженно при тяжелой форме ГЛПС, нежели при средней тяжести течения.
В периоде реконвалесценции и через 1 мес после заболевания уровни провоспалительных цитокинов оставались повышенными без достоверных различий с контрольной группой. В отличие от детей, у больных ГЛПС взрослых даже в периоде реконвалесценции выявлено достоверное увеличение провоспалительных цитокинов по сравнению с группой контроля [3].
По содержанию ИФН-α и -γ наблюдалась обратная динамика: выявлено достоверное снижение их уровней уже в лихорадочном периоде болезни, сохраняющееся в периоде реконвалесценции и более выраженное при тяжелой форме течения болезни (p<0,05).
Таким образом, в ответ на антигенную стимуляцию организма при развитии ГЛПС происходит массивный выброс провоспалительных цитокинов, и такая ситуация носит название "цитокиновый шторм". Стоит отметить, что эндотелий является одновременно и источником, и мишенью для цитокинов. Происходит гиперпродукция ИФН-α, ИЛ-1β.
В частности, ИФН- α является одним из факторов увеличения проницаемости капилляров и плазмореи, развития лихорадки, усиления процессов коагуляции и стимуляции гемопоэза [4]. Однако при этом снижается содержание ИФН-α и -γ, что указывает на низкую активность Т-хелперов и NK-клеток [5]. Также происходит активация противовоспалительного цитокина ИЛ-10. При изучении динамики изменения содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-10 было обнаружено, что он начинал повышаться в лихорадочном периоде ГЛПС и его увеличение продолжалось до полиурического периода. Через 1 мес после выписки из стационара концентрация ИЛ-10 в сыворотке крови все еще была выше, чем у здоровых детей в контрольной группе, как при среднетяжелой, так и при тяжелой формах течения ГЛПС (различия недостоверны), в отличие от взрослых пациентов, у которых эти различия имели достоверное значение [6].
Таким образом, у больных ГЛПС детей выявлено увеличение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ФНОα начиная с лихорадочного периода. Пик нарастания данных цитокинов отмечали в олигурическом периоде болезни с дальнейшим снижением их концентрации к периоду реконвалесценции, в отличие от взрослых пациентов, у которых в периоде реконвалесценции, наоборот, выявлены достоверно повышенные концентрации провоспалительных цитокинов в сравнении с контрольной группой. Напротив, в содержании интерферонов (ИФН-α и -γ) у детей при ГЛПС обнаружено снижение уровней начиная с лихорадочного периода с дальнейшим повышением их содержания в полиурическом периоде и в реконвалесценции. Наибольшее снижение отмечено в олигурическом периоде при тяжелой форме течения ГЛПС. Концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-10 у детей достоверно повышалась в олигурическом периоде и продолжала нарастать в полиурическом периоде болезни. В фазе реконвалесценции значения ИЛ-10 статистически не отличались от данных контрольной группы, в то время как у взрослых пациентов уровень ИЛ-10 в периоде реконвалесценции достоверно выше, чем в контрольной группе.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Иванис В.А., Максема И.Г., Афанасьева В.И., Слонова РА Клиникоиммунологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом при тяжелом течении с благоприятным и летальным исходами в приморском крае // Тихоокеанский мед. журн. 2010. № 3. С. 46-50.
2. Ускова Ю.Г., Павелкина В.Ф.Динамика иммунологических показателей у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом различной степени тяжести // Практ. мед. 2016. Т. 95, № 3. С. 99-103.
3. Хасанова Г.М., Тутельян А.В., Валишин Д.А. Динамика содержания цитокинов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Инфекц. бол. 2011. Т. 9, № 3. С. 31-34.
4. Huang C. High level of tumor necrosis factor alfa activity of plasma and serum from acute phase hemorrhagic fever with renal syndrome // Chung Hua J. Chin. 1992. Vol. 72, N 3. P. 151-154.
5. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб. : Фолиант, 2008. 552 с.
6. Хасанова Г.М. Актуальные аспекты иммунопатогенеза, витаминно-микроэлементного баланса и лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2012. 316 с.
References
1. Ivanis V.A., Maksema I.G., Afanasieva V.I., Slonova R.A. Clinical and immunological features of hemorrhagic fever with renal syndrome under severe course with favorable and lethal outcomes in Primorsky Krai. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal [Pacific Medical Journal]. 2010; (3): 46-50. (in Russian)
2. Uskova Yu.G., Pavelkina V.F. The dynamics of immunological indicators in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome of different severity. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine]. 2016; 95 (3): 99103. (in Russian)
3. Khasanova G.M., Tutelyan A.V., Valishin D.A. Dynamics of cytokine values in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Infektsi-onnye bolezni [Infectious Diseases]. 2011; 9 (3): 31-4. (in Russian)
4. Huang C. High level of tumor necrosis factor alfa activity of plasma and serum from acute phase hemorrhagic fever with renal syndrome. Chung Hua J. Chin. 1992; 72 (3): 151-4.
5. Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines. Saint Petersburg: Foliant, 2008: 552 p. (in Russian)
6. Khasanova G.M. Actual aspects of immunopathogenesis, vitamin-microelement balance and treatment of hemorrhagic fever with renal syndrome: Diss. Moscow, 2012: 316 p. (in Russian)