Анализ результатов долгосрочной этиотропной терапии HBeAg-негативного хронического гепатита В

• Сухорук Анастасия Александровна
• Захаров Константин Анатольевич
• Шиманская Александра Сергеевна
• Стасишкис Татьяна Алексеевна
• Эсауленко Елена Владимировна
• Ковеленов Алексей Юрьевич

Резюме

Быстропрогрессирующий и трудно поддающийся терапии HBeAg-негативный хронический вирусный гепатит (ХГВ) относится к преобладающим вариантам течения заболевания во многих странах мира, в том числе в России. Противовирусная терапия (ПВТ) нуклеот(з)идными аналогами (НА) у данной категории пациентов направлена на постоянное подавление репликации вируса гепатита В (ВГВ). Использование НА в течение всей жизни имеет свои существенные недостатки, а неопределенность длительности ее курса у НВеАg-негативных пациентов в отсутствии адекватных предикторов течения заболевания после ее отмены является значительной проблемой.

Цель исследования - анализ результатов долгосрочной ПВТ HBeAg-негативного ХГВ.

Материал и методы. Проанализирована эффективность ПВТ у 79 HBeAg-негативных пациентов с подтвержденным диагнозом ХГВ, ранее не получавших НА или интерферона а. Назначение ПВТ - телбивудина в суточной дозе 600 мг (n=49) или энтекавира в суточной дозе 0,5 мг (n=30) проводили с учетом рекомендаций Европейской ассоциации по изучению болезней печени при вирусной нагрузке 2,0х10⁴ МЕ/мл и более.

В терапию, длительность которой составила от 5 мес до 7 лет, также были включены пациенты с вирусной нагрузкой менее 2,0х10⁴ МЕ/мл при наличии выраженного фиброза печени (F3 или F4 по METAVIR). Эффективность проводимой терапии оценивали с учетом активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и уровня ДНК ВГВ, а мониторинг включал исследование биохимических и серологических параметров.

Результаты и обсуждение. Анализ показал, что через 52 нед ПВТ в 92,3% случаев ВН достигла неопределяемого уровня (р<0,05). 5 из 6 пациентов, которые не ответили на ПВТ, получали телбивудин. Отмечалось как значительное снижение доли пациентов, у которых активность АЛТ превышала верхнюю границу нормы (16,8 против 44,3% в начале терапии), так и выраженность цитолитической активности (АЛТ 109,8±102,4 МЕ/л против 68,8±39,2 МЕ/л в начале терапии) (р<0,05). Обращает на себя внимание снижение доли пациентов с ответом через 104-156 нед ПВТ. В большинстве случаев неудача терапии ассоциировалась с приемом препарата телбивудин, а его замена на энтекавир сопровождалась повышением частоты вирусологического ответа.

Заключение. Таким образом, можно сделать вывод, что использование телбивудина в настоящее время нецелесообразно из-за высокого уровня вирусологического прорыва. Препарат энтекавир продемонстрировал более высокую эффективность при терапии до 5 лет и более. Однако ряд вопросов, связанных с прогнозом рисков развития рецидива заболевания после прекращения терапии НА, остается нерешенным и требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова:хронический гепатит В, противовирусная терапия, энтекавир, телбивудин

Хронический гепатит B (ХГВ) по-прежнему является одним из наиболее распространенных заболеваний в мире и одной из основных причин смерти среди пациентов с заболеваниями печени [1, 2]. Согласно оценочным расчетам специалистов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире в результате цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы, обусловленных ХГВ, умирают 686 тыс. человек [3, 4].

По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, в Российской Федерации заболеваемость ХГВ за последние годы стабильна и не превышает показатель 11,0 на 100 тыс. населения. Однако кумулятивное число больных из года в год постоянно растет, достигнув к 2016 г. 241 673 случаев [5].

HBeAg-негативный ХГВ в настоящее время относят к преобладающим вариантам течения болезни во многих странах мира, в том числе в России. Он быстро прогрессирует и трудно поддается терапии [4, 6, 7]. По данным исследований, проведенных на разных территориях РФ, определено, что в назначении противовирусной терапии (ПВТ) нуждаются 22-50% больных HBeAg-негативным ХГВ [7-9].

ПВТ у данной категории пациентов направлена на постоянное подавление репликации вируса гепатита В (ВГВ), а не на его элиминацию. В данном случае терапию можно рассматривать как третичный уровень профилактики, позволяющей замедлить прогрессирование патологического процесса в печени и, следовательно, предотвратить развитие цирроза печени и гепатокарциномы [10-13].

В настоящее время эксперты ВОЗ и Европейской ассоциации по изучению болезней печени рекомендуют использование пероральных препаратов, относящихся к группе нуклеот(з)идных аналогов (НА) [13, 14]. Тенофовир и энтекавир в настоящее время являются препаратами первой линии терапии, так как они способны быстро и длительно подавлять репликацию вируса гепатита В (ВГВ), не вызывают нежелательных явлений у большинства пациентов, редко приводят к развитию лекарственной устойчивости и требуют незначительного мониторинга [13, 14]. В России активное назначение НА началось в 2007 г., когда были зарегистрированы и разрешены к применению 2 препарата (энтекавир и телбивудин), которые быстро завоевали место на фармацевтическом рынке и начали применяться врачами, занимающимися терапией ХГВ [15].

Большим недостатком НА является неопределенность длительности курса терапии у НВеАд-негативных пациентов [13-15]. В настоящее время возможно несколько подходов к определению момента "стоп-терапии", каждый из которых имеет свои плюсы и минусы [13, 14, 16, 17]. Первый вариант - наступление клиренса HBsAg, но частота его развития очень низкая [14, 19-21]. Следующим вариантом является пожизненная терапия, к недостаткам которой можно отнести высокую стоимость, риск развития мутаций ВГВ, приводящих к лекарственной резистентности [9, 11, 13, 14].

К настоящему времени врачами накоплен большой опыт в клинических исследованиях и реальной клинической практике, опубликованы результаты по эффективности и безопасности противовирусных препаратов [1624]. Хорошо известно, что быстро наступившая авиремия сохраняется на протяжении 3-5 лет и более [17, 19, 22]. Однако возникают вопросы: можно ли остановить терапию при сохранении HBsAg и отсутствии ДНК ВГВ, каков риск развития рецидива заболевания, частота которого пока не установлена?

Цель исследования - анализ результатов долгосрочной противовирусной терапии HBeAg-негативного ХГВ с использованием нуклеот(з)идных аналогов.

Материал и методы

Под наблюдением находились 79 пациентов с подтвержденным диагнозом ХГВ (моноинфекция), ранее не получавшие НА или интерферон α. Использованы следующие НА: телбивудин в дозе 600 мг/сут (n=49) или энтекавир в дозе 0,5мг/сут (n=30) per os ежедневно. В дальнейшем при наличии показаний проводили коррекцию схемы ПВТ со сменой препарата и/или увеличением дозы.

ПВТ назначали с учетом рекомендаций Европейской ассоциации по изучению болезней печени [12]: вирусная нагрузка (ВН) на старте терапии составляла 2,0х10⁴ МЕ/мл и более. В терапию также были включены пациенты с ВН менее 2,0х10⁴ МЕ/мл при наличии выраженного фиброза печени (F3 или F4 по METAVIR), подтвержденного пункционной биопсией печени или неинвазивными методами. Длительность терапии составила от 5 мес до 7 лет.

Мониторинг терапии включал исследование биохимических, серологических и молекулярно-биологических параметров пациентов.

Эффективность проводимой терапии оценивали по показателю активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и уровню ДНК ВГВ в плазме крови на старте и на протяжении терапии через 52 нед (W52) и далее ежегодно на неделях: W104, W156, W208, W260, W312, W364.

Всем пациентам проводили серологическое исследование, включавшее определение HBsAg, HBeAg, анти-HBe в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием анализатора для проведения иммуноферментного анализа (STAT-FAX, США). Активность АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ) определяли при помощи тест-систем Thermo Electron на автоматическом анализаторе "Konelab 20i" (Thermo Electron corporation, США). Верхняя граница нормы (ВГН) для женщин составила ≤31 МЕ/л, а для мужчин - 40 МЕ/л и менее. Выявление ДНК ВГВ в плазме крови и определение ВН проведено методом полимеразной цепной реакции с использованием тест-систем "АмплиСенс HBV-Монитор-FRT" и "АмплиСенс HBV" (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Россия) с сертифицированным нижним порогом определения 50 МЕ/мл. Амплификация фрагментов генома ВГВ для генотипирования проведена с помощью типоспецифических праймеров. Секвенирование фрагментов проводили на генетическом анализаторе ABI PRISM 3100 (Applied Biosystems, США).

Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи лицензионного пакета программ Microsoft Excel 2016 и SPSS Statistica 17.0. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05. Характеристика выборок представлена в виде медианы (Me) и 25-го, 75-го квартиля для выборок с ненормальным распределением. Проверку закона распределения проводили при помощи теста Колмогорова-Смирнова. Для анализа качественных переменных использовали критерий Фишера для четырехпольной таблицы. Для сравнения двух зависимых выборок использовали тест Вилкоксона. При оценке статистической погрешности использовали точный интервал Клоппера-Пирсона 95% доверительный интервал (ДИ).

Результаты и обсуждение

Высокая противовирусная активность НА доказана многоцентровыми клиническими исследованиями [11-13, 17, 19, 22] и результатами реальной клинической практики [16, 18, 24]. Предыдущий клинический опыт [9] показал, что у больных HBeAg-отрицательном ХГВ на 24 нед - сроке, который, по мнению многих авторов, является предиктором эффективности проводимого лечения [10, 13, 14], снижение ВН менее определяемого порога при использовании энтекавира происходит у 92,3%, а при лечении телбивудином - у 90,3% пациентов. На 54-й неделе терапии снижение репликативной активности вируса менее определяемого порога при использовании энтекавира наблюдается у 95,2%, а при лечении телбивудином - у 96,3% больных. Оба препарата эффективны в отношении ВГВ как генотипа А, так и генотипа D [13, 14, 25].

Общая характеристика пациентов и результаты лабораторных и инструментальных методов исследования до начала ПВТ представлены в табл. 1.

В исследуемой группе большинство пациентов были мужчины (67,1%) трудоспособного возраста (83,5%). У 27,0% пациентов диагностированы значительные фибротические изменения в ткани печени (F3-4 по METAVIR). Повышение уровня билирубина до 38,2±18,2 мкмоль/л выявлено в 26,1% случаев. В 55,7% случаев активность АЛТ и АСТ не превышала ВГН, в остальных случаях она была низкой (АЛТ -109,8±102,4 МЕ/л; АСТ - 70,2±68,7 МЕ/л). Установлено, что только у 16,5% пациентов на старте терапии ВН была менее 2,0х10⁴ МЕ/мл, у остальных она была высокой - среднее значение 3,9х10⁶ ± 8,1х10⁵ МЕ/мл. Анализ генотипов ВГВ выявил преобладание генотипа D (64,7%). У всех пациентов выявлен HBsAg, а HBeAg не обнаружен.

Динамика лабораторных показателей в различные сроки ПВТ представлена в табл. 2.

Через 52 нед ПВТ в 92,3% случаев ВН достигла неопределяемого уровня. Из 6 пациентов, которые не ответили на ПВТ, 5 получали телбивудин.

Отмечено как значительное снижение доли пациентов, у которых активность АЛТ превышала ВГН, так и выраженность цитолитической активности (р<0,05).Доля пациентов с гипербилирубинемией уменьшилась более чем в 2 раза (до 10,3%).

Обращает на себя внимание снижение доли пациентов с вирусологическим и биохимическим ответом через W104-W156 ПВТ. В 11 случаях зарегистрирован вирусологический прорыв на W104 терапии, в 3 - на W156, 2 пациента сохранили определяемый уровень ВН со старта терапии. В 62,5% неудача терапии ассоциировалась с приемом препарата телбивудин.

Коррекция терапии (назначение энтекавира вместо телбивудина) сопровождалась повышением частоты вирусологического ответа до 95,7% и биохимического ответа до 87,0% на W208 лечения.

Вирусологический прорыв на W260-W364 ПВТ был зарегистрирован у 10 пациентов, из них 7 принимали энтекавир. Обращает на себя внимание, что активация вирусной репликации после многолетней противовирусной терапии не сопровождалась повышением цитолитической активности.

Статистически значимых различий в отсутствии или наличии вирусологического ответа в зависимости от генотипа ВГВ не получено, что подтверждается и данными научной литературы [13, 14, 25].

Весь период лечения у всех пациентов в сыворотке крови сохранялся HBsAg. Доказано, что клиренс HBsAg - явление редкое и не превышает 0,3-4,0% при длительности ПВТ более 5 лет [19-21].

Хорошо известно, что НА обладают не только достаточной эффективностью, но и высокой безопасностью. Частота встречаемости нежелательных явлений не превышает 510%, чаще всего отмечаются слабость, головная боль, снижение аппетита и тошнота, в ряде случаев могут отмечаться изменения в биохимическом анализе крови (повышение активности трансаминаз) [13-15, 23]. В нашем исследовании каких-либо нежелательных явлений при проведении терапии не зарегистрировано.

Таким образом, наиболее часто используемой в настоящее время и эффективной стратегией терапии HBeAg-негативного ХГВ является долгосрочное назначение НА, относящихся к препаратам первой линии терапии, таких как энтекавир и тенофовир. Использование телбивудина нецелесообразно, так как на 2-й год терапии в 62,5% случаев развивается вирусологический прорыв. Препарат энтекавир продемонстрировал высокую эффективность при терапии до 5 лет и более, а также при переключении на него пациентов, принимавших телбивудин.

Однако остается нерешенным ряд проблем, связанных с назначением НА. Прежде всего возникают вопросы: можно ли остановить терапию при сохранении HBsAg и отсутствии ДНК ВГВ, на каком этапе ПВТ, каков риск развития рецидива заболевания, частота которого пока не установлена?

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Global Hepatitis Report 2017. Geneva : World Health Organization, 2017. [Электронный ресурс] (date of access November 29, 2017) URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255016/1/9789241565455-eng.pdf?ua

2. Global, regional, and national age-sex specifi c mortality for 264 causes of death, 1980-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 // Lancet. 2017. Vol. 390. Р. 1151-1210.

3. Global Health Estimates 2015: Deaths by Cause, Age, Sex, by Country and by Region, 2000-2015. Geneva : World Health Organization, 2016. [Электронный ресурс]. (date of access November 29, 2017) URL: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/estimates/en/index1.html

4. Ott J.J., Stevens G.A.,Groeger J.,Wiersma S.T. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age- specific HBsagseroprevalence and epidemicity // Vaccine. 2012. Vol. 30. Р. 2212- 2219.

5. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 10-й вып. / под ред. В.И. Покровского, А.А. Тотоляна. СПб. : ФБУН НИИЭМ им. Пастера, 2016. 152 с.

6. Liaw Y.F., Chu C.M. Hepatitis B virus infection // Lancet. 2009. Vol. 373. Р. 582-592.

7. Кожевникова Г.М., Вознесенский С.Л., Ефремова О.С. и др. Тактика обследования HBsAg-позитивных лиц // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2015. № 1. С. 19-23.

8. Вознесенский С.Л. Кожевникова Г.М., Чуланов В.П., Голуб В.П. Распространенность и лабораторная характеристика хронического гепатита В в Москве // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014. № 1. С. 33-38.

9. Эсауленко Е.В., Никитина О.Е., Порецкова Е.А. и др. Эффективность противовирусной терапии аналогами нуклеозидов при хроническом гепатите В // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2011. № 5. С. 21-25.

10. Hadziyannis S.J., Papatheodoridis G.V. Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B - natural history and treatment // Semin. Liver Dis. 2006. Vol. 26. Р. 130-141.

11. Liaw Y.F., Leung N., Kao J.H. et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update // Hepatol. Int. 2008. Vol. 2. Р. 263-283.

12. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B // J. Hepatol. 2009. Vol. 50. Р 227-242.

13. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis B virus infection // J. Hepatol. 2017. Vol. 67, N 2. Р. 370-398.

14. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. World Health Organization. Geneva, 2015. [Электронный ресурс]. (date of access November 29, 2017) URL: http://www.who.int/hiv/topics/hepatitis/en/

15. Абдурахманов Д. Т., Отрашевская А.В. Энтекавир в лечении хронического гепатита В: многоцентровое рандомизированное исследование и реальная клиническая практика // Тер. арх. 2014. Т. 86, № 11. С. 100-104.

16. Martin Mateos R.M., Moreira Vicente V.F., Tavfo Hernandez E. et al. Is it possible to stop treatment with nucleos(t)ide analogs in patients with e-antigen negative chronic hepatitis B? Experience and new expectations // Gastroenterol. Hepatol. 2015. Vol. 38, N 5. Р. 305-312.

17. Cao J., Yu T., Li Z., Hansen B.E. Off-treatment hepatitis B virus (HBV) DNA levels and the prediction of relapse after discontinuation of nucleos(t) ide analogue therapy in patients with chronic hepatitis B: a prospective stop study // J. Infect. Dis. 2017. Vol. 215, N 4. P. 581-589.

18. Perez-Cameo C., Pons M., Esteban R. New therapeutic perspectives in HBV: when to stop NAs // Liver Int. 2014. Vol. 34, suppl. 1. Р. 146153.

19. Riveiro-Barciela M., Tabernero D., Calleja J.L. et al. Effectiveness and safety of entecavir or tenofovir in a Spanish cohort of chronic hepatitis B patients: validation of the Page-B score to predict hepatocellular carcinoma // Dig. Dis. Sci. 2017. Vol. 62, N 3. Р 784-793.

20. Broquetas T., Garcia-Retortillo M., Hernandez J.J. et al. Quantification of HBsAg to predict low levels and seroclearance in HBeAg-negative patients receiving nucleos(t)ide analogues // PLoS One. 2017. Vol. 30, N 12. Article ID e0188303.

21. Boglione L., D’Avolio A., Cariti G. et al. Kinetics and prediction of HBsAg loss during therapy with analogues in patients affected by chronic hepatitis B HBeAg negative and genotype D // Liver Int. 2013. Vol. 33. Р. 580-585.

22. Berg T., Simon K.G., Mauss S. Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg-negative patients -FINITE study // J. Hepatol. 2017. Vol. 67, N 5. Р 918-924.

23. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маевская М.В. и др. Диагностика и лечение гепатита В у взрослых: консенсус экспертов // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2013. № 4. С. 75-102.

24. Мамонова Н.А., Сухарева Г.В., Чуланов В.П. и др. Эффективность энтекавира у ламивудин-рефрактерных больных хроническим гепатитом В при раннем переключении с ламивудина на энтекавир: предварительный анализ результатов трехлетнего исследования // Инфекционные болезни. 2014. Т. 12, № 1. С. 81-86.

25. Sunbul S. Hepatitis B virus genotypes: global distribution and clinical importance // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20. Р. 5427-5434.

References

1. Global Hepatitis Report 2017. Geneva: World Health Organization, 2017. [Electronic Resource]. URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255016/1/9789241565455-eng.pdf?ua=1 . (date of access November 29, 2017)

2. Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017; 390: 1151-210.

3. Global Health Estimates 2015: Deaths by Cause, Age, Sex, by Country and by Region, 2000-2015. Geneva: World Health Organization, 2016. [Electronic Resource]. URL: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_dis-ease/estimates/en/index1.html . (date of access November 29, 2017)

4. Ott J.J., Stevens G.A.,Groeger J.,Wiersma S.T. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age- specific HBs agseropreva-lence and epidemicity. Vaccine. 2012; 30: 2212-9.

5. Pokrovsky V.I., Totolyan A.A. (eds). Viral hepatitis in the Russian Federation. Analytical review. 10th ed. Saint Petersburg: Saint Petersburg Pasteur Institute, 2016: 152 p. (in Russian)

6. Liaw Y.F., Chu C.M. Hepatitis B virus infection. Lancet. 2009; 373: 582-92.

7. Kozhevnikova G.M., Voznesensky S.L., Efremova O.S., et al. Tactics of examination of HBsAg-positive individuals. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual’nye voprosy [Epidemiology and Infectious Diseases. Actual Issues]. 2015; (1): 19-23. (in Russian)

8. Voznesensky S.L. Kozhevnikova G.M., Chulanov V.P., Golub V.P. Prevalence and laboratory characteristics of chronic hepatitis B in Moscow. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual’nye voprosy [Epidemiology and Infectious Diseases. Actual Issues]. 2014; (1): 33-8. (in Russian)

9. Yesaulenko E.V., Nikitina O.E., Poreckova E.A., et al. The effectiveness of antiviral therapy with nucleoside analogs in chronic hepatitis B. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii [Clinical Prospects of Gastroenterology, Hepatology]. 2011; (5): 21-5. (in Russian)

10. Hadziyannis S.J., Papatheodoridis G.V. Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B - natural history and treatment. Semin Liver Dis. 2006; 26: 130-41.

11. Liaw Y.F., Leung N., Kao J.H., et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int. 2008; 2: 263-83.

12. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009; 50: 227-42.

13. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017; 67 (2): 370-98.

14. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. World Health Organization. Geneva, 2015. [Electronic Resource]. http://www.who.int/hiv/topics/hepatitis/en/ (date of access November 29, 2017)

15. Abdurakhmanov D.T., Otrashevskaya A.V. Entecavir in the treatment of chronic hepatitis B: a multicenter, randomized trial and actual clinical practice. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2014; 86 (11): 100-4. (in Russian)

16. Martin Mateos R.M., Moreira Vicente V.F., Tavfo Hernandez E. et al. Is it possible to stop treatment with nucleos(t)ide analogs in patients with e-antigen negative chronic hepatitis B? Experience and new expectations. Gastroenterol Hepatol. 2015; 38 (5): 305-12.

17. Cao J., Yu T., Li Z., Hansen B.E., et al. Off-treatment hepatitis B virus (HBV) DNA levels and the prediction of relapse after discontinuation of nucleos(t)ide analogue therapy in patients with chronic hepatitis B: a prospective stop study. J Infect Dis. 2017; 215 (4): 581-9.

18. Perez-Cameo C., Pons M., Esteban R. New therapeutic perspectives in HBV: when to stop NAs. Liver Int. 2014; 34 (1): 146-53.

19. Riveiro-Barciela M., Tabernero D., Calleja J.L., et al. Effectiveness and safety of entecavir or tenofovir in a Spanish cohort of chronic hepatitis B patients: validation of the Page-B score to predict hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci. 2017; 62 (3): 784-93.

20. Broquetas T., Garcia-Retortillo M., Hernandez J.J., et al. Quantification of HBsAg to predict low levels and seroclearance in HBeAg-negative patients receiving nucleos(t)ide analogues. PLoS One. 2017; 30 (12): e0188303.

21. Boglione L., D’Avolio A., Cariti G., et al. Kinetics and prediction of HBsAg loss during therapy with analogues in patients affected by chronic hepatitis B HBeAg negative and genotype D. Liver Int. 2013; 33: 580-5.

22. Berg T., Simon K.G., Mauss S. Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg-negative patients - FINITE study. J Hepatol. 2017; 67 (5): 918-24.

23. Ivashkin V.T., Yushchuk N.D., Maevskaya M.V., et al. Diagnosis and treatment of hepatitis B in adults: consensus of experts. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2013; (4): 75-102. (in Russian)

24. Mamonova N.A., Suhareva G.V., Chulanov V.P., et al. The efficacy of entecavir in lamivudine-refractory patients with chronic hepatitis B with early switching from lamivudine to entecavir: a preliminary analysis of the results of a three-year study. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2014; 12 (1): 81-6. (in Russian)

25. Sunbul S. Hepatitis B virus genotypes: global distribution and clinical importance. World J Gastroenterol. 2014; 20: 5427-34.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)