Бремя смертности от вирусных гепатитов В и С методология оценки и показатели в Москве в 2015-2017 гг.

• Ющук Николай Дмитриевич
• Зайратьянц Олег Вадимович
• Знойко Ольга Олеговна
• Хрипун Алексей Иванович
• Дудина Кристина Рубеновна
• Гудкова Светлана Борисовна
• Климова Елена Анатольевна
• Красненкова Светлана Федоровна
• Журавлева Анна Владимировна
• Орехов Олег Олегович
• Белый Петр Александрович

Резюме

Вклад вирусных гепатитов (ВГ) в общие показатели смертности и смертности от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы более масштабен, чем это представляется в настоящее время, при этом учет этих инфекционных заболеваний в формировании неблагоприятных исходов поражения печени осуществляется недостаточно. Снижение смертности является ключевым индикатором эффективности при реализации национального плана по борьбе с ВГ в соответствии с глобальной стратегией Всемирной организации здравоохранения, которая предлагает широкомасштабный комплексный подход со стороны государства и региональных систем здравоохранения. Проведенное исследование показало, что показатели смертности от ВГ, рассчитанные при изучении первичной медицинской документации репрезентативной выборки летальных исходов c корректной оценкой данных по методологии UCOD и последующей математической экстраполяцией полученных данных на число всех умерших, многократно превышают данные официальной статистики. Показано также значительное преобладание вирусного гепатита С в этиологической структуре поражений печени со смертельным исходом по сравнению с вирусным гепатитом В. Наиболее полная оценка бремени смертности, связанной с ВГ, возможна только при условии учета всех вариантов течения инфекции, указанных в том числе как коморбидные и сопутствующие заболевания, а также как "бессимптомное носительство" вирусов гепатитов В и С.

Ключевые слова:инфекция, вызванная вирусами гепатитов В и С, гепатиты, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, статистика смертности

В настоящее время в Российской Федерации существует необходимость создания национального плана по борьбе с вирусными гепатитами (ВГ) в рамках первой глобальной стратегии сектора здравоохранения Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по элиминации заболеваний, представляющих серьезную проблему общественного здравоохранения и угрозу здоровью населения.

В 2016 г. по инициативе ВОЗ была принята первая глобальная стратегия по борьбе с ВГ, где отражены 10 ключевых индикаторов, по которым оценивается эффективность реализации программы по элиминации ВГ. Ключевыми, целевыми индикаторами для стран - участников глобальной стратегии признано снижение к 2030 г. числа новых случаев заболевания на 90% и снижение числа случаев смерти от вирусного гепатита В (ВГВ) и вирусного гепатита С (ВГС) на 65% по сравнению с показателями 2015 г. [1]. В отчете ВОЗ по ВГ за 2017 г. отмечено, что в отличие от других социально значимых заболеваний, таких как ВИЧ-инфекция, туберкулез и малярия, смертность от ВГ в мире растет и с 2000 по 2015 г. увеличилась на 22%, а при отсутствии дополнительных усилий, направленных на борьбу с ВГ, к 2030 г. ожидается дополнительно 19 млн случаев смерти, связанных с ВГ. Для обеспечения реализации глобальной стратегии ВОЗ предлагает широкомасштабный комплексный подход со стороны государства и региональных систем здравоохранения в рамках разработанных национальных планов по борьбе с ВГ [2]. К концу 2017 г. уже 82 страны имели национальные планы по борьбе с ВГ. Поскольку снижение смертности от ВГ является ключевым индикатором эффективности национального плана, в каждой стране, по рекомендации ВОЗ, должна оцениваться ситуация, связанная со смертностью в результате неблагоприятных исходов хронических гепатитов В и С (ХГВ и ХГС) - цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Необходимо отметить: несмотря на регулярное отражение в материалах ВОЗ данных о смертности от этих заболеваний (например, в 2015 г. - 720 тыс. случаев, вызванных ЦП, и 470 тыс. случаев, вызванных ГЦК [1]), в глобальном отчете ВОЗ по ВГ в 2017 г. признается, что "у многих пациентов с терминальной стадией ХГВ или ХГС вирусная инфекция не упоминается в свидетельстве о смерти, когда смерть наступает от ЦП или ГЦК. При отсутствии такой связи эти летальные исходы рассматриваются как смерти от неинфекционных заболеваний, а бремя болезней, связанное с ВГ, остается недооцененным". В связи с этим ВОЗ призывает прикладывать максимальные усилия для объективной оценки как эпидемической ситуации, включая показатели распространенности, смертности, так и социально-экономического бремени ВГ, обусловленного этими показателями в каждой стране.

По данным Европейского центра профилактики и контроля заболеваний (ECDC, Стокгольм), вклад ВГ в общие показатели смертности и конкретно смертности от ЦП и ГЦК недооценен, очевидно, что он более масштабен, чем это представляется в настоящее время. ECDC недавно рассмотрел вопрос бремени ЦП и ГЦК, вызванных ХГВ и ХГС, в государствах - членах Европейского союза/Европейской экономической зоны (ЕС/ЕЭЗ). Был сделан вывод о том, что статистические данные весьма ограничены, поскольку имеющиеся показатели смертности по странам в большинстве случаев не проясняли вклад ВГ в смертность от хронических заболеваний печени (ХЗП). С 2010 по 2017 г. они включали смертность от ХЗП, связанную со всеми причинами, в том числе с неалкогольной жировой болезнью печени и алкогольным поражением этого органа. Отмечено, что наиболее часто собираемыми в странах ЕС/ЕЭЗ материалами для расчета показателей заболеваемости и смертности среди больных ХЗП были данные о раке печени (20 и 21 страна, соответственно, из 22), но статус по наличию ВГВ или ВГС среди умерших от этой патологии был зарегистрирован лишь небольшим числом стран [3]. На основании технического отчета ECDC (на январь 2017 г.) о наличии и доступности объективных данных о заболеваемости и смертности, связанной с ВГВ и ВГС в 21 странах ЕС/ЕЭЗ, только 5 стран/регионов (23%): Франция, Литва, Румыния, Англия, Шотландия, -могут предоставить ВОЗ объективные данные о количестве смертей от ГЦК, ЦП и ХЗП, ассоциированных с вирусами гепатитов В и С.

В большинстве стран мира статистика смертности обычно основана на существующем международном алгоритме, который определяет единственную основную (первоначальную) причину смерти (Underlying Cause Of Death, UCOD) из всех состояний, сообщенных в сертификате о смерти. В США, которые являются родоначальниками множественного учета причин смерти, существует соответствующая база данных (Multiple Causes of Death, MCOD-data). Данный ресурс находится в свободном доступе на сайте Национального центра статистики здоровья США (United States National Center for Health Statistics, US NCHS). Это позволило накопить большой и разнообразный опыт оценки смертельных исходов по методологии MCOD для более полного представления о причинах смерти от различных заболеваний, в отличие от статистики по первоначальной причине [4, 5].

Исследования множественных причин смерти рассматриваются ВОЗ как область науки, отвечающая интересам здравоохранения, в частности отдельных стран и регионов с преимущественным бременем конкретных заболеваний.

Таким образом, подход, основанный на учете ВГВ и ВГС, при упоминании их в свидетельстве о смерти независимо от выбора причины смерти по алгоритмам UCOD может более полно описать бремя смертности, связанной с этими инфекционными заболеваниями. Чем больше стран будут получать и анализировать данные по методологии MCOD, тем более ценными и эффективными будут результаты анализа бремени ХГВ в мире.

Обобщенный и/или сравнительный анализ данных смертности от ВГ по странам выполнен в единичных исследованиях. В материалах ВОЗ 2017 г. отражены статистические сведения о смертности от ВГ по регионам мира. Например, в РФ этот показатель соответствует диапазону 15-22,49 на 100 тыс. населения, однако невозможно уточнить источники этих сведений и результаты исследований, на основании которых они были получены. В национальном исследовании J.F. Perz и соавт. [6] проведена оценка атрибутивной фракции (АФ), т.е. вклада ВГ или доли, обусловленных случаями смерти таких больных среди всех ЦП и ГЦК в 11 регионах мира.

АФ рассчитывали по формуле:

где Д - доля ЦП и ГЦК среди больных с определенной нозологической формой вирусного гепатита; КР - соотношение числа заболевших среди относящихся к группе риска к заболевшим, не относящимся к ней.

Европейский регион был разделен на 2 группы стран в зависимости от показателей общей смертности в них среди детей и взрослых (EUR-A - низкая смертность взрослых и детей; EUR-B/C - высокая смертность среди взрослых независимо от детской). Для региона EUR-B/C, в который была отнесена Россия, АФ для ВГС среди больных ЦП составила 34%, для ВГВ - 25%, а среди пациентов с ГЦК - 15 и 51% соответственно.

В исследовании G. Duarte и соавт. [7] АФ, рассчитанные в работе J.F. Perz и соавт. [6], были применены к отчетам о причинах смерти от ХЗП, собранным в 31 стране ЕС/ЕЭЗ за 2010-2015 гг. В результате по единой методологии были получены данные, которые позволяют оценить и сопоставить смертность от ВГ в странах Европы. В среднем в европейском регионе этот показатель для ВГВ составил 2,8 на 100 тыс. населения, а ВГС - 8,2 на 100 тыс. населения с разбросом последнего от 32,8-17,8 на 100 тыс. населения (Румыния и Австрия соответственно) до 2,7-1,7 на 100 тыс. населения (Ирландия и Норвегия соответственно).

В РФ информация о смертности от ВГ ограничена официальными данными Росстата, находящимися в открытом доступе. По данным Росстата в разделе смертность населения по причинам смерти за 2017 г. в РФ, от острых и хронических гепатитов В и С умерло 344 и 1676 человек соответственно [8]. Таким образом, учитывая, что численность населения РФ на 01.01.2018 составляла 146 880 432 человек [9], рассчитанная смертность от ВГВ и ВГС на 100 тыс. населения была равна 0,23 и 1,14 соответственно. Данный показатель, безусловно, занижен вследствие монокаузального анализа первоначальных причин смерти от ВГ, а также в результате их учета в большинстве случаев в соответствии с кодами МКБ-10 С-22.0, К-74.3-74.6, К-72-75 (печеночно-клеточный рак и болезни органов пищеварения).

Несмотря на то что анализ причин смертности населения при мультикаузальном подходе (MCOD), т.е. с учетом записей не только в I, но и во II частях свидетельств о смерти, учитывает кроме первоначальных причин смерти также коморбидные заболевания (игравшие роль в наступлении летальногоисхода), ВГ, расцененные как сопутствующие заболевания и "бессимптомное носительство", не вносятся в свидетельства о смерти.

Весь спектр и частоту поражений печени, вызванных ВГВ и ВГС (истинное бремя смертности, ассоциированной с инфекцией), независимо от их роли в танатогенезе, можно выяснить только при анализе первичной медицинской документации и последующего анализа репрезентативной выборки летальных исходов из ограниченного числа медицинских организаций с последующей математической экстраполяцией полученных данных.

Учитывая вышеизложенное, в России впервые было проведено ретроспективное исследование оценки смертности от ВГ с учетом всех причин летальных исходов больных, в сыворотке крови которых при жизни были выявлены маркеры ВГВ и ВГС.

Цель исследования - оценка бремени вирусных гепатитов на основе анализа расчетных показателей смертности больных, прижизненно имевших маркеры вирусов В и С с применением методологии UCOD, MCOD и оценки общего бремени смертности от ВГ, учитывая и больных, у которых ВГ расценивался как сопутствующее заболевание или "бессимптомное носительство" за 2015-2017 гг. в Москве.

Материал и методы

Ретроспективный анализ первичной медицинской документации (медицинские карты стационарных и амбулаторных больных, протоколы патологоанатомических вскрытий) проведен на базе 8 лечебно-профилактических организаций Департамента здравоохранения г. Москвы (ЛПО ДЗМ) с централизованными патологоанатомическими отделениями (ПАО) административных округов и 2 инфекционных клинических больниц ДЗМ (ГБУЗ ИКБ № 1 и 2 ДЗМ) за 20152017 гг. К 8 ПАО, помимо базовых стационаров, приказами ДЗМ закреплено более 300 стационарных и амбулаторных ЛПО. В ПАО ГБУЗ ИКБ № 1 и 2 ДЗМ направляются на патологоанатомические вскрытия умершие от инфекционных заболеваний из всех ЛПО ДЗМ.

Из 10 ЛПО ДЗМ была получена следующая информация:

■ общее количество умерших в стационарах и вне их (на дому), доставленных в ПАО этих ЛПО для проведения патологоанатомического вскрытия или сохранения тела умершего до дня похорон составило в 2015 г. 14 462, в 2016 г. - 14 994 и в 2017 г. - 14 011 умерших;

■ число умерших с выявленными при жизни в сыворотке крови маркерами ВГВ или ВГС, у которых были диагностированы различные поражения печени (острые ВГ, хронические ВГ, вирусные ЦП и ГЦК на их фоне), независимо от их роли в танатогенезе, или "бессимптомное носительство" этих вирусов составило в 2015 г. 745, в 2016 г. - 777 и в 2017 г. - 799 человек.

Для оценки численности населения Москвы и общего количества людей, умерших от всех причин в 2015-2017 гг., использовали данные Росстата и Мосгорстата [10-11]. Численность населения Москвы на 01.01.2015 - 12 197 600 человек, на 01.01.2016 - 12 330 100 и на 01.01.2017 -12 380 700 человек, а умерли от всех причин в 2015 г. -121 900, в 2016 г. - 123 800 и в 2017 г. - 118 900 человек.

Для оценки репрезентативности объема выборки по отношению к генеральной совокупности (числу всех умерших в Москве) применяли следующую формулу расчета:

где t - доверительный коэффициент (при вероятности 95% и численности населения 100 и более t=1,96); P - ожидаемая распространенность признака, взята из опубликованных материалов [1, 4, 5]; d - точность или максимальная ошибка исследования (если она равна 5%, d=0,05). Расчеты показали, что для генеральной совокупности более 30 000, исследуемая выборка должна составлять ~384 наблюдений, т.е. данные 10 ЛПО ДЗМ репрезентативны при доверительной вероятности 0,95 и доверительном интервале ±5%.

Для экстраполяции полученных показателей из 10 ЛПО ДЗМ на число всех умерших в Москве в 2015-2017 гг. применяли теорему Бернулли и функцию Лапласа при доверительной вероятности 95% (Р=0,95; t=1,96; р<0,05).

Результаты и обсуждение

Изученная выборка умерших с выявленными при жизни в сыворотке крови маркерами ВГВ или ВГС за 2015-2017 гг. составила соответственно 11,9; 12,1 и 11,8% от общего числа умерших от всех причин в Москве. Патологоанатомические вскрытия были проведены в 76% наблюдений, вошедших в исследование. Данные о 24% умерших были основаны на записях в стационарных или амбулаторных медицинских картах больных.

Для сравнения с принятыми в странах Евросоюза показателями смертности от инфекции, ассоциированной с вирусами гепатитов В и С (без учета небольшого числа наблюдений сочетанной инфекции вирусов гепатита В и С), расчетное число умерших от ХГВ и ХГС, включая ЦП в их исходе и развившиеся на их фоне ГЦК, в Москве суммировано в табл. 1 и приведено на рис. 1. Анализ проведен только по первоначальным причинам смерти (UCOD).

Таким образом, показатели смертности от ХВГ и ЦП в их исходе, включая развившиеся на их фоне ГЦК, в Москве составили в 2015-2017 гг., соответственно, для вируса гепатита В - 1,4; 0,5 и 1,6, а гепатита С - 10,4; 12,1 и 12,1 человек на 100 тыс. населения (см. рис. 1).

В странах Евросоюза в 2014 г. эти показатели для инфекции, вызванной ВГВ, были равны 2,8, а ВГС - 8,2 человек на 100 тыс. населения. Следует отметить, что рассчитанные показатели смертности в Москве для инфекции, вызванной ВГВ, ближе к показателям Голландии, Дании и Ирландии (1,0), а также Великобритании, Венгрии и Финляндии (1,3-1,5), а для ВГС - Греции, Испании, Латвии, Хорватии, Литвы (9,0-13,4), но ниже, чем в Италии (16,9), Австрии (17,8) и Румынии (32,8) [7].

Анализ выявил многократное преобладание (в 7,423 раза) ВГС в этиологии хронических поражений печени у умерших в 2015-2017 гг. в Москве при сравнении с числом умерших от ВГВ.

Обращает на себя внимание следующее: в отличие от числа умерших от острых ВГ, которое статистически значимо не менялось в 2015-2017 гг., в Москве выявлена типичная для стран Евросоюза [7] тенденция роста показателей смертности от ХВГ и вирусных ЦП, включая ГЦК, вызванных вирусом как гепатита В, так и С (на 22,5%). Рассчитанное число умерших с использованием мультикаузального (MCOD) подхода для инфекции, вызванной ВГС, в Москве в 2015-2017 гг., составило 20,8; 22,0 и 23,4 на 100 тыс. населения соответственно. Эти показатели были выше аналогичных, приведенных в работах итальянских и американских исследователей (17,7 и 5,03 умерших соответственно, рис. 2) [4, 5].

Представляет интерес расчет числа умерших от разных причин с учетом выявленных при жизни в сыворотке крови маркеров ВГВ и ВГС независимо от наличия/характера поражения печени и его роли в танатогенезе (вирусное поражение печени по MCOD + ВГ как сопутствующее заболевание или "бессимптомное носительство" ВГВ и ВГС). Расчетное число умерших в 2015-2017 гг. варьировало от 6239+438 до 6730+455, причем частота выявления маркеров ВГС в рассматриваемой когорте превысила аналогичный показатель для ВГВ в 7-8 раз и отличалась тенденцией к ежегодному росту (табл. 2, рис. 3).

Превышение в среднем в 3-4 раза расчетных показателей смертности с учетом всех причин среди больных с прижизненно выявленными маркерами ВГ по сравнению с показателями смертности, рассчитанной по UCOD, может указывать на существенную роль ВГВ и ВГС в развитии летальных исходов пациентов, умерших от различных заболеваний, включая те, которые считаются внепеченочными проявлениями гепатитов. Полученные результаты подтверждают мнение большинства исследователей, что бремя смертности от ВГВ и ВГС в настоящее время недооценено.

Таким образом, проведенное исследование показало, что изучение репрезентативной выборки первичной медицинской документации летальных исходов c корректной оценкой данных по UCOD и последующей математической экстраполяцией полученных данных на число всех умерших, позволяет получить истинные показатели смертности от ВГ, которые превышают данные официальной статистики. Применение методологии MCOD продемонстрировало многократное увеличение оценочных показателей смертности от ВГВ и ВГС по сравнению с официальными данными, что вносит значительный вклад в понимание роли ВГ в танатогенезе в сочетании с внепеченочной патологией.

В ходе исследования получены материалы, анализ которых позволяет констатировать многократное преобладание ВГС в этиологической структуре поражений печени со смертельным исходом по сравнению с ВГВ за изученный период. Наиболее полная оценка бремени смертности от вирусных гепатитов возможна только при условии учета всех вариантов течения инфекции, указанных в том числе как комор-бидные и сопутствующие заболевания, а также как "бессимптомное носительство" вирусов гепатитов В и С. Только так возможна оценка смертности больных, инфицированных вирусами гепатитов В и С, от всех причин.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Global Hepatitis Report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017. available at: http://www.who.int/hepatitis/publications/global-hepatitis-report2017/en/

2. Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis, 2016-2021. Geneva: World Health Organization; 2016. Available at: http://www.who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss-hep/ru/

3. ECDC technical report. Hepatitis B and C testing activities, needs, and priorities in the EU/EEA. Report of the European Centre for Disease Control and Prevention (ECDC) Stockholm: ECDC; 2017.

4. Ly K.N., Hughes E.M., Jiles R.B., Holmberg S.D. Rising Mortality Associated With Hepatitis C Virus in the United States, 2003-2013 // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 62 (10). Р. 1287-1288. doi.org/10.1093/cid/ciw111.

5. Fedeli U., Grande E., Grippo F., Frova L. Mortality associated with hepatitis C and hepatitis B virus infection: A nationwide study on multiple causes of death data // World J. Gastroenterol. 2017. Vol. 23 (10). Р. 1866-1871. doi: 10.3748/wjg.v23.i10.1866.

6. Perz J.F., Armstrong G.L., Farrington L.A. et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide // J. Hepatol. 2006. Vol. 45 (4). Р. 529538.

7. Duarte G., Williams C.J., Vasconcelos P., Nogueira P. Capacity to report on mortality attributable to chronic hepatitis B and C infections by Member States: An exercise to monitor progress towards viral hepatitis elimination // J. Viral. Hepat. 2018. Vol. 25 (7). Р. 878-882. doi: 10.1111/jvh.12882.

8. www.gks.ru/free_doc/new_site/population/demo/demo24-2.xls (данные актуальны на 29.10.2018).

9. Федеральная служба государственной статистики. Население. Демография. http://old.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/demography/ (данные актуальны на 29.10.2018).

10. Демографический ежегодник России, 2017 г. http://www.gks.ru/bgd/regl/B17_16/ (данные актуальны на 29.10.2018).

11. Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по городу Москве. Официальная статистика. Население. http://moscow.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_ts/moscow/ru/statistics/population/ (данные актуальны на 29.10.2018).

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)