Особенности гематологических нарушений у пациентов при хронической HCV-инфекиии и подходы к лечению
РезюмеЦель научного обзора - охарактеризовать изменения со стороны системы крови, встречающиеся при противовирусной терапии хронического гепатита С (HCV), и современные методы их коррекции. Наиболее частыми гематологическими осложнениями противовирусной терапии хронической HCV-инфекции являются анемия, нейтропения и тромбоцитопения, что может влиять на приверженность и исход терапии. Препараты гемопоэтических ростовых факторов способствуют полноценному выполнению программы противовирусной терапии без снижения доз или отмены препаратов, что обеспечивает достижение устойчивого вирусологического ответа.
Представленный научный обзор дает сведения об основных гематологических побочных эффектах и методах их коррекции при современной противовирусной терапии хронической HCV-инфекции.
Ключевые слова:хроническая HCV-инфекция, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, перегрузка железом
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 3. С. 95-101. doi: 10.24411/2305-3496-2018-13014.
Вирусный гепатит С (ВГС) значительно распространен среди молодых людей, что обусловливает важность и актуальность проблемы его выявления и последующего лечения. При обследовании 6433 практически здоровых юношей в возрасте 18-19 лет общая серопозитивность (наличие HBsAg, анти-HCV) обнаружена у 10,53% [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), хронический вирусный гепатит С (ХГС) встречается у значительной части населения земного шара [2]. Вирус гепатита С (HCV) весьма вирулентный, течение ВГС, особенно ХГС, сопровождается различными осложнениями как со стороны печени, так и со стороны других органов и систем. Кроме того, вакцины против HCV не разработано. HCV-инфекция имеет повышенную встречаемость среди больных с заболеваниями системы крови [3], что актуально для врача-гематолога, поскольку может значительно затруднять проведение специфической терапии. В то же время следует отметить, что ХГС часто сопровождается различными осложнениями со стороны системы крови [4]. Причины гематологических нарушений при хронических гепатитах чаще всего связаны с проводимой противовирусной терапией (нежелательные явления с развитием анемии, лейкопении и тромбоцитопении), а также с течением гепатита. Заболевание системы крови также может быть сопутствующим ХГС, и наоборот.
Основой терапии ХГС является назначение комбинации различных противовирусных препаратов: интерферона альфа (ИФН-α), рибавирина, а также современных препаратов прямого противовирусного действия (боцепревир, телапревир, симепревир, софосбувир, дасабувир, даклатасвир, паритапревир, омбитасвир и др.). Терапия может сопровождаться неодинаковой переносимостью, что приводит к ухудшению приверженности лечению, снижению доз препаратов (или даже их отмене) и, как результат, ухудшает исход терапии. Противовирусные препараты прямого действия наиболее приемлемы у гематологических больных, инфицированных HCV, в связи с хорошей переносимостью, достижением противовирусного эффекта у большинства больных, удобством в применении, что позволяет проводить химиотерапию практически без отсрочек. Преимущество препаратов прямого действия - возможность их назначения до проведения курса химиотерапии при HCV-лимфомах, и, согласно результатам последних клинических исследований, в качестве единственного выбора схемы терапии [5-7].
Лекарственная анемия при HCV-инфекции
Комбинация противовирусных препаратов ИФН-α с рибавирином, по данным различных исследований, может снижать уровень гемоглобина до 26% исходного у 7-32% пациентов в первые 8 нед терапии [8]. По данным клинических исследований ADVANCE и ILLUMINATE, на фоне противовирусной терапии телапревиром анемия развилась у 37 и 41% больных соответственно по сравнению с 19% пациентов, получавших комбинацию пегилированного интерферона альфа (пег-ИФН-α) с рибавирином [9, 10]. Прием боцепревира также более часто, чем традиционная терапия, приводил к развитию анемии, которая зарегистрирована у 49% участников (исследование SPRINT-2), по сравнению с 29%, находившимися на лечении пег-ИФН-α + рибавирин [11].
Основным механизмом анемии при комбинированной терапии является накопление метаболитов рибавирина в эритроцитах, что приводит к окислительному стрессу, митохондриальной токсичности и, в итоге, к гемолизу (развивается дозозависимая гемолитическая анемия) [12]. Среди других механизмов выделяют миелосупрессивное действие ИФН-α на костный мозг, активацию апоптоза эритроидных предшественников, провокацию иммунного гемолиза, снижение экспрессии эритропоэтина и его рецептора (в ответ на рибавирин), а также нарушение функции почек [13, 14].
Для коррекции лекарственной анемии при ХГС нередко практикуется снижение доз препаратов (рибавирина, те-лапревира, боцепревира), что может приводить к ухудшению противовирусного ответа. В исследовании D. Dieterich и J. Spivak (2003) назначение эритропоэтинов позволило сохранять оптимальную терапевтическую дозу рибави-рина, т.е. не отменять и не уменьшать дозу препарата при лекарственно-индуцированной анемии у пациентов с ХГС, что улучшило результаты противовирусной терапии [13]. В коррекции лекарственно-индуцированной анемии, кроме того, исследуется роль витамина D. Показано, что он может участвовать в регуляции продукции эритропоэтина и экспрессии его рецептора, а также в пролиферации эритроидных предшественников в костном мозге [15]. Более того, у больных с хронической болезнью печени имеется дефицит витамина D. В метаанализе 11 клинических исследований, проведенном L. ViLLar и соавт., показано, что среди 1575 пациентов, инфицированных HCV, у 1117 (71%) уровень витамина D был снижен, а увеличение частоты достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) было связано с более высоким уровнем витамина D в сыворотке крови или с заместительной терапией витамином D [15].
Для быстрой коррекции тяжелой анемии могут быть назначены также трансфузии эритроцитов.
Анемия при HCV-инфекции, не связанная с противовирусной терапией
У части больных с HCV-инфекцией развивается аутоиммунный гемолиз без связи с проведением противовирусной терапии. В таких случаях эффективно назначение преднизолона [16, 17]. Анемия хронического заболевания как реакция на хроническую инфекцию с ингибирующим влиянием на эритропоэз TNF-α и IL-1 (нормохромная/нормоцитарная или нормохромная/микроцитарная) встречается преимущественно при внепеченочной репликации HCV (в костном мозге). Изредка развивается гепатит-ассоциированная апластическая анемия при различных вирусных поражениях: HAV (Hepatitis A Virus), HBV (Hepatitis В Virus), HCV (Hepatitis С Virus), HDV (Hepatitis D Virus), HEV (Hepatitis E Virus) и HGV (Hepatitis G Virus) [18].
Нейтропения
Частота нейтропении при противовирусной терапии ХГС достигает 30% [19], а ее степень выше при использовании пегилированных интерферонов. ИФН-α способствует прямому токсическому действию на костный мозг и вызывает аутоиммунные реакции с развитием нейтропении. Рибавирин также может усиливать нейтропению. При терапии HCV-инфекции нейтропения обычно умеренная, абсолютное число нейтрофилов составляет 1-1,5х109/л и редко приводит к тяжелым бактериальным или грибковым осложнениям. Нейтропения, не связанная с терапией, встречается при репликации вируса в костном мозге и развитии аутоиммунной цитопении [20, 21]. Для коррекции нейтропении эффективны гранулоцитарные колониестимулирующие факторы: при развитии нейтропении IV степени (≤0,5х109/л) назначают филграстим (нейпоген, лейкостим) [22].
Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения при хроническом гепатите С
Мегакариоциты и тромбоциты выполняют также иммунные функции, так как на их поверхности есть антигены (GP-VI), которые связывают вирусы [23]. Одна из естественных причин тромбоцитопении связана с элиминацией тромбоцитов, нагруженных антигеном, в частности вирусом, что позволяет рассматривать тромбоциты в качестве ингибиторов вирусемии и антигенпрезентирующими клетками для макрофагов и других видов иммунных клеток. Поэтому вирусные инфекции часто сопровождаются тромбоцитопенией [24].
Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения встречается до 20-30% при противовирусной терапии ХГС, чаще пег-ИФН-α, преимущественно за счет прямого токсического действия ИФН-α на костный мозг [14]. Геморрагический синдром при этом встречается редко. Также не существует четкой корреляции между частотой кровотечений и степенью снижения тромбоцитов [25].
Тромбоцитопения, не связанная с лечением ХГС, развивается у 15-70% больных хронической HCV-инфекцией [26, 27]. Одна из основных причин - это снижение уровня тромбопоэтина, преимущественно на фоне фиброза печени [28]. Кроме того, имеет значение аутоиммунная цитопения. Антитромбоцитарные антитела к GPIIb/IIIa выявляют у 66-87% пациентов с хронической HCV-инфекцией [29, 30]. Такая тромбоцитопения развивается и при внепеченочной репликации HCV (в костном мозге) [21]. Тромбоцитопения может быть обусловлена также повышенным периферическим потреблением тромбоцитов макрофагами вне связи с аутоиммунными механизмами или секвестрацией в селезенке. Назначение терапии ИФН-α в таких случаях приводит к разрешению тромбоцитопении [31].
Коррекция тромбоцитопении
Возможно снижение доз пег-ИФН-α (при количестве тромбоцитов <30х109/л) и отмена (при количестве тромбоцитов <20х109/л), но при этом может снижаться эффективность противовирусного лечения ХГС [32]. Другим способом коррекции тромбоцитопении является назначение элтромбопага - синтетического агониста тромбопоэтинового рецептора (ТПР) на мегакариоците. В клинических исследованиях ENABLE-1 и ENABLE-2 элтромбопаг увеличивал количество тромбоцитов в крови до необходимого уровня для возможности начала терапии пег-ИФН-α у 95% больных, низкий базовый уровень тромбоцитов которых не позволял им проводить лечение [33]. Более того, существенно более значительная часть пациентов, получавших элтромбопаг, по сравнению с плацебо, достигли УВО через 24 нед после завершения противовирусной терапии. Новый эффективный агонист ТПР аватромбопаг (AKR-501) прошел II фазу исследований [34]. Высокую эффективность в виде повышения количества тромбоцитов показал ромиплостим (пептидное антитело с тромбопоэтиномиметическим действием) у пациентов с HCV-ассоциированными иммунными тромбоцитопениями (ИТП), у которых не потребовалось снижения доз или отмены противовирусной терапии пег-ИФН-α, а у больных с HCV-циррозом удалось безопасно провести плановую хирургическую операцию (при катаракте, паховой грыже, замене сустава) [35, 36]. Для коррекции тромбоцитопении у пациентов с ХГС, получавших противовирусную терапию, показано использование опрельвекина (интерлейкин-11) -цитокина с тромбопоэтиновой активностью, индуцирующего созревание мегакариоцитов и применяющегося после химиотерапии для профилактики тромбоцитопении и снижения потребности в трансфузиях тромбоцитов, но он имеет ограничения в связи с задержкой жидкости, аритмиями и возможностью развития анемии [37]. Большим терапевтическим потенциалом обладают препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения (пентаглобин, октагам и др.) и ритуксимаб (анти-СD20 антитело), который особенно показан в рефрактерных ситуациях или при усилении тромбоцитопении при проведении курса противовирусной терапии [38, 39]. В клинической практике для коррекции тромбоцитопении редко используют трансфузии тромбоцитов. В некоторых случаях возможны хирургические методы лечения тромбоцитопении: спленэктомия, частичная (30-50% паренхимы) эмболизация селезенки, превентивная эмболизация селезеночной артерии [38].
Для преодоления предложенных European Association for the Study of the Liver (EASL) ограничений по началу терапии с учетом показателей крови [40]: применение пег-ИФН-α не рекомендовано пациентам со снижением абсолютного числа нейтрофилов <1,5х109/л и/или количеством тромбоцитов <90х109/л, а также с осторожностью при анемии (гемоглобин <20 г/л у женщин и <130 г/л у мужчин), -необходимо более активно назначать гемопоэтические факторы роста, что ассоциируется с повышением частоты УВО [41].
HCV-инфекция часто встречается у больных талассе-мией (thalassemia major), при которой требуется проведение трансфузий эритроцитарной массы [42]. Хроническая HCV-инфекция также нередко регистрируется у больных серповидно-клеточной анемией, которые нуждаются в гемотрансфузиях, хотя и значительно реже, чем при талассемии [43]. У пациентов с гемоглобинопатиями лечение пег-ИФН-α и рибавирином часто отменяют из-за опасности нарастания анемии, хотя EASL считает, что показания для терапии у этих больных такие же, как и у тех, кто не имеет гемоглобинопатии. В то же время рекомендовано более тщательное мониторирование показателей клинического анализа крови во время терапии или применение для терапии ХГС других препаратов. Для больных гемофилией с HCV-инфекцией рекомендации EASL по противовирусной терапии ХГС не имеют принципиальных отличий. Однако противовирусную терапию ХГС необходимо прерывать при количестве тромбоцитов крови <50х109/л. ХГС и лечение интерфероном часто ассоциированы с про-коагулянтным состоянием в связи с дефицитом протеинов С и S (естественные антикоагулянты, синтезируемые печенью) [44]. Это может приводить к тромбозу мезентериальных вен (в том числе к фатальному). Поэтому перед началом терапии интерфероном целесообразно исключить тромбофилию [45].
Синдром перегрузки железом
Печень является главным хранилищем железа в организме, поэтому при хронических вирусных гепатитах нередко развивается повышенное накопление железа в печени. Более 30% больных с хронической HCV-инфекцией имеют повышенные концентрации железа в сыворотке крови и гепатоцитах, а также сывороточного ферритина [46, 47]. Регулятором всасывания железа из тонкой кишки является печеночный пептидный гормон гепцидин. Хроническая HCV-инфекция снижает продукцию гепцидина в гепатоцитах, что приводит к нерегулируемому высвобождению из макрофагов и энтероцитов, увеличению секвестрации железа в печени, проникновению его в ткани и развитию синдрома перегрузки железом [48, 49]. Чем выше вирусная нагрузка и активность HCV-инфекции, тем значительнее страдает продукция гепцидина и больше выраженность перегрузки железом. Наиболее часто используемым подходом для коррекции перегрузки железом является флеботомия [50], однако она может усиливать анемию, связанную с терапией ХГС. Альтернативой может быть назначение диеты с пониженным содержанием железа, прием железосвязывающих препаратов (дефероксамин, деферазирокс). Следует отметить, что вирус гепатита В (HBV) также вызывает снижение продукции гепцидина с последующей перегрузкой железом, хотя и значительно менее выраженно, чем вирус гепатита С [48, 51]. Перегрузка железом при вирусном гепатите В более тяжелая у пациентов с коинфекцией вируса гепатита D [51].
Таким образом, современная высокоэффективная противовирусная терапия хронической HCV-инфекции может сопровождаться широким спектром гематологических нарушений, обусловленных различным взаимодействием вируса гепатита С и противовирусных препаратов с костным мозгом и иммунной системой. В настоящее время возможна и необходима поддержка гемопоэтическими ростовыми факторами всех лекарственно обусловленных гематологических нежелательных явлений противовирусной терапии вместо снижения доз или отмены препаратов для обеспечения УВО. Следует отметить, что аналоги нуклеозидов, применяемые для лечения хронической HBV-инфекции, не вызывают клинически значимых цитопений, а иммунная тромбоцитопения и лейкопения при HBV-инфекции встречаются редко, для их лечения эффективны препараты иммуноглобулинов и тромбопоэтина. Глюкокортикоиды и ритуксимаб не применяют при иммунной тромбоцитопении у больных с HBV-инфекцией (риск реактивации вирусной инфекции). В связи с развитием синдрома перегрузки железом при хронических вирусных гепатитах необходимы дополнительные лечебные мероприятия, направленные на нормализацию обмена железа.
Литература
1. Лобзин Ю.В., Крюков Е.В., Жданов К.В. и др. Система выявления и медицинского сопровождения при HBV- и HCV-инфекциях у военнослужащих по призыву (на модели Черноморского флота) // Гепатология. 2003. № 1. С. 6-10.
2. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin. Microbiol. Infect. 2011. Vol. 17, N 2. P. 107-115.
3. Гармаева Т.Ц. Вирусные гепатиты В и С у больных заболеваниями системы крови : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2012.
4. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management // Hepatology. 2002. Vol. 36, N 5. Suppl. 1. P. S237-S244.
5. Rossotti R., Travi G., Pazzi A. et al. Rapid clearance of HCV-related splenic marginal zone lymphoma under an interferon-free, NS3/NS4A inhibitor-based treatment. A case report // J. Hepatol. 2015. Voi. 62, N 1. p. 234-237.
6. Carrier P., Jaccard A., Jacques J. et al HCV-associated B-celi non-Hodgkin lymphomas and new direct antiviral agents // Liver Int. 2015. Vol. 35, N 10. P. 2222-2227.
7. Peveling-Oberhag J., Arcaini L., Bankov K. et al. The anti-lymphoma activity of antiviral therapy in HCV-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas: a meta-analysis // J. Viral Hepat. 2016. Vol. 23, N 7. P. 536-544.
8. Sulkowski M.S., Wasserman R., Brooks L. et al. Changes in haemoglobin during interferon alpha-2b plus ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C virus infection // J. Viral Hepat. 2004. Vol. 11, N 3. P. 243-250.
9. Jacobson I.M., Mchutchison J.G., Dusheiko G. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364, N 25. P. 2405-2416.
10. Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365, N 11. P. 1014-1024.
11. Poordad F., McCone J., Bacon B.R. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364, N 13. P. 1195-1206.
12. Soota K., Maliakkal B. Ribavirin induced hemolysis: a novel mechanism of action against chronic hepatitis C virus infection // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 43. P. 16 184-16 190.
13. Dieterich D.T., Spivak, J.L. Hematologic disorders associated with hepatitis C virus infection and their management // Clin. Infect. Dis. 2003. Vol. 37, N 4. P. 533-541.
14. Kowdley K.V. Hematologic side effects of interferon and ribavirin therapy // J. Clin. Gastroenterol. 2005. Vol. 39, N 1. Suppl. P. S3-S8.
15. Villar L.M., Del Campo J.A., Ranchal I. et al. Association between vitamin D and hepatitis C virus infection: a meta-analysis // World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19, N 35. P. 5917-5924.
16. Dietvorst M.H.P., van Wijngaarden P., de Man R.A. Autoimmune haemolytic anaemia due to chronic hepatitis C virus infection treated with prednisone, pegylated interferon and ribavirin // Neth. J. Med. 2009. Vol. 67, N 3. P. 109-110.
17. Basu A., Nidhi D., Mehebubar R. et al. Treatment of autoimmune haemolytic anaemia with hepatitis C virus-A real challenge // Sri Lankan J. Infect. Dis. 2016. Vol. 6. doi: 10.4038/sljid.v6i2.8115.
18. Rauff B., Idrees M., Shah S.A.R. et al. Hepatitis associated aplastic anemia: a review // Virol. J. 2011. Vol. 8. P. 87.
19. Roomer R., Hansen B.E., Janssen H.L.A., de Knegt R.J. Risk factors for infection during treatment with peginterferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C // Hepatology. 2010. Vol. 52, N 4. P. 1225-1231.
20. Ramos-Casals M., Garc a-Carrasco M., Lopez-Medrano F. et al. Severe autoimmune cytopenias in treatment-naive hepatitis C virus infection: clinical description of 35 cases // Medicine (Baltimore). 2003. Vol. 82, N 2. P. 87-96.
21. Abou El Azm A.R., El-Bate H., Abo-Ali L. et al. Correlation of viral load with bone marrow and hematological changes in pale patients with chronic hepatitis C virus // Arch. Virol. 2012. Vol. 157, N 8. P. 1579-1586.
22. Sharvadze L., Karchava M., Bolokadze N. et al. Safety and efficacy of systematic administration of Filgrastim to prevent neutropenia and infections in patient with hepatitis C // Georgian Med. News. 2009. Vol. 175. P. 32-35.
23. Chabert, A., Hamzeh-Cognasse, H., Pozzetto, B. et al. Human platelets and their capacity of binding viruses: meaning and challenges? BMC Immunol. 2015; 16:26.
24. Assinger A. Platelets and infection - an emerging role of platelets in viral infection // Front. Immunol. 2014. Vol. 5. P. 1-12. doi: 10.3389/fimmu.2014.00649.
25. Roomer R., Hansen B.E., Janssen H.L.A., de Knegt R.J. Thrombocytopenia and the risk of bleeding during treatment with peginterferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2010. Vol. 53, N 3. P. 455-459.
26. Giannini E.G. Review article: thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacologic treatment options // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 23, N 8. P. 1055-1065.
27. Louie K.S., Micallef J.M., Pimenta J.M., Forssen U.M. Prevalence of thrombocytopenia among patients with chronic hepatitis C: a systematic review // J. Viral Hepat. 2011. Vol. 18, N 1. P. 1-7.
28. Adinolfi L.E., Giordano M.G., Andreana A. et al. Hepatic fibrosis plays a central role in the pathogenesis of thrombocytopenia in patients with chronic viral hepatitis // Br. J. Haematol. 2001. Vol. 113, N 3. P. 590-595.
29. Panzer, S., Seel, E., Brunner, M. et al. Platelet autoantibodies are common in hepatitis C infection, irrespective of the presence of thrombocytopenia // Eur. J. Haematol. 2006. Vol. 77, N 6. P. 513517.
30. Aref S., Sleem T., El Menshawy N. et al. Antiplatelet antibodies contribute to thrombocytopenia associated with chronic hepatitis C virus infection // Hematology. 2009. Vol. 14, N 5. P. 277-281.
31. Garcia-Suarez J., Burgaleta C., Hernanz N. et al. HCV-associated thrombocytopenia: clinical characteristics and platelet response after recombinant alpha2b-interferon therapy // Br. J. Haematol. 2000. Vol. 110, N 1. P. 98-103.
32. Sung H., Chang M., Saab S. Management of hepatitis C antiviral therapy adverse effects // Curr. Hepat. Rep. 2011. Vol. 10, N 1. P. 33-40.
33. Burness C.B. Eltrombopag: a review of its use in the treatment of thrombocytopenia in patients with chronic hepatitis C // Drugs. 2014. Vol. 74, N 16. P. 1961-1971.
34. Terrault N.A., Hassanein T., Howell C.D. et al. Phase II study of avatrombopag in thrombocytopenic patients with cirrhosis undergoing an elective procedure // J. Hepatol. 2014. Vol. 61, N 6. P. 1253-1259.
35. Buccoliero G., Urbano T., Massa P. et al. Romiplostim for severe thrombocytopenia in the treatment of chronic hepatitis C virus infection: a new option for clinicians? // New Microbiol. 2014. Vol. 37, N 1. P. 97101.
36. Moussa M.M., Mowafy N. Preoperative use of romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic hepatitis C and liver cirrhosis // J. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 28, N 2. P. 335-341.
37. Lawitz E.J., Hepburn M.J., Casey T.J. A pilot study of interleukin-11 in subjects with chronic hepatitis C and advanced liver disease nonresponsive to antiviral therapy // Am. J. Gastroenterol. 2004. Vol. 99, N 12. P. 2359-2364.
38. Dahal S., Upadhyay S., Banjade R. et al. Thrombocytopenia in patients with chronic hepatitis C virus infection // Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2017. Vol. 9, N 1. doi: 10.4084/MJHID.2017.019.
39. Papakonstantinou I., Poulakidas I. Monoclonal antibody Rituximab for severe immune thrombocytopenia after pegylated interferon for hepatitis C infection // Hippokratia. 2014. Vol. 18, N 4. P. 370-372.
40. European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 // J. Hepatol. 2015. Vol. 63, N 1. P. 199236.
41. Sulkowski M.S., Shiftman M.L., Afdhal N.H. et al. Hepatitis C virus treatment-related anemia is associated with higher sustained virologic response rate // Gastroenterology. 2010. VoL. 139, N 5. P. 16021611.
42. Ataei B., Hashemipour M., Kassaian N. et al. Prevalence of anti HCV infection in patients with beta-thalassemia in Isfahan-Iran // Int. J. Prev. Med. 2012. Vol. 3, suppl. 1. P. S118-S123.
43. Hassan M., Hasan S., Giday S. et al. Hepatitis C virus in sickle cell disease // J. Natl Med. Assoc. 2003. VoL. 95, N 10. P. 939-942.
44. Papatheodoridis G.V., Papakonstantinou E., Andrioti E. et al. Thrombotic risk factors and extent of Liver fibrosis in chronic viral hepatitis // Gut. 2003. Vol. 52, N 3. P. 404-409.
45. Wang C.C., Chang C.T., Lin C.L. et al. Hepatitis C virus infection associated with an increased risk of deep vein thrombosis: a population-based cohort study // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94, N 38. Article ID e1585.
46. Di Bisceglie A.M., Axiotis C.A., Hoofnagle J.H., Bacon B.R. Measurements of iron status in patients with chronic hepatitis // Gastroenterology. 1992. Vol. 102, N 6. P. 2108-2113.
47. Price L., Kowdley K.V. The role of iron in the pathophysiology and treatment of chronic hepatitis C // Can. J. Gastroenterol. 2009. Vol. 23, N 12. P. 822-828.
48. Fujita N., Sugimoto R., Takeo M. et al. Hepcidin expression in the Liver: relatively low level in patients with chronic hepatitis C // Mol. Med. Camb. Mass. 2007. Vol. 13, N 1-2. P. 97-104.
49. Kohjima M., Yoshimoto T., Enjoji M. et aL. Hepcidin/ferroportin expression Levels invoLve efficacy of pegylated-interferon plus ribavirin in hepatitis C virus-infected liver // WorLd J. Gastroenterol. 2015. VoL. 21, N 11. P. 3291-3299.
50. Desai T.K., JamiL L.H., BaLasubramaniam M. et aL. PhLebotomy improves therapeutic response to interferon in patients with chronic hepatitis C: a meta-anaLysis of six prospective randomized controLLed trials // Dig. Dis. Sci. 2008. VoL. 53, N 3. P. 815-822.
51. Sebastiani G., Tempesta D., ALberti A. Hepatic iron overLoad is common in chronic hepatitis B and is more severe in patients coinfected with hepatitis D virus // J. ViraL Hepat. 2012. VoL. 19, N 2. P. e170-e176.