Первый в России опыт применения ЗD-терапии OBV/PTV/r + DSV у пациента с HCV генотипа 1b, циррозом печени класса A по Чайлду-Пью и множественной миеломой G каппа (клинический случай)

• Сулима Дмитрий Леонидович
• Лиознов Дмитрий Анатольевич
• Ларионов Всеволод Александрович
• Гавриленко Андрей Николаевич
• Михайлов Анатолий Михайлович
• Горчакова Ольга Владимировна
• Микитенко Елизавета Васильевна

РезюмеПредставлено описание клинического случая применения безинтерфероновой 3D-терапии [омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (OBV/PTV/r + DSV] с рибавирином в течение 12 нед в реальной клинической практике у трудного пациента с HCV-инфекцией генотипа 1b, компенсированным циррозом печени класса A по Чайлду-Пью и сопутствующей множественной миеломой (синонимы: миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера, плазмоцитома). Множественная миелома клинически манифестировала костно-мышечным болевым синдромом и была диагностирована непосредственно перед самым началом курса 3D-терапии. Лечение, требовавшее постоянного наблюдения врача гематолога-онколога и контроля межлекарственных взаимодействий, было эффективным (достижение быстрого вирусологического ответа после 1 нед применения, устойчивого вирусологического ответа после 12, 24, 48, 80 нед по результатам исследования плазмы крови и аспирата костного мозга) и хорошо переносилось. В течение 80 нед наблюдения после окончания курса 3D-терапии у пациента сохранялась стойкая нормализация уровней альфа-фетопротеина (6,47 нг/мл), аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, у-глутамилтрансферазы и лабораторных показателей, характеризующих основные печеночно-клеточные функции. К настоящему времени пациент получил несколько курсов химиотерапии, ему проведены 2 аутотрансплантации костного мозга, что позволило добиться стойкой стабилизации миеломной болезни.

Ключевые слова:омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, OBV/PTV/r + DSV, реальная клиническая практика, HCV генотипа 1b, HCV цирроз печени, множественная миелома

Безинтерфероновая 3D-терапия [омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир (OBV/PTV/r + DSV)] тре­мя ингибиторами прямого противовирусного действия (соответственно NS5A, NS3/4A и NS5B) для лечения хрониче­ской HCV-инфекции, вызванной 1-м (1a и 1b) генотипом ви­руса, показала в клинических испытаниях высокую эффек­тивность и хороший профиль безопасности, что позволило зарегистрировать и разрешить ее к применению в клиниче­ской практике сначала в странах ЕС и США (2014 г.), а затем и в России (2015 г.).

Клинические испытания режима OBV/PTV/r + DSV прово­дили среди пациентов с различными сопутствующими забо­леваниями. Однако реальная клиническая практика значи­тельно чаще ставит перед практикующими врачами задачи по применению данного режима у так называемых трудных пациентов с циррозом печени (ЦП), а также имеющих раз­личные системные сопутствующие заболевания - гематоло­гические (онкогематологические), ревматологические, нефрологические, эндокринные.

Так, перед нами встала задача по применению 3D-терапии в режиме OBV/PTV/r + DSV у пациента с HCV-инфек-цией, вызванной генотипом 1b вируса, хроническим HCV-ас-социированным гепатитом в цирротической стадии и со­путствующим онкогематологическим заболеванием. На момент обращения в клинику инфекционных болезней на ос­новании результатов иммунохимического исследования белков сыворотки крови, мочи и гистологического иссле­дования костной ткани у пациента была верифицирована множественная миелома G каппа. Прежде чем принять окончательное решение о начале терапии у данного паци­ента, через тематические ресурсы PubMed и MedLine был выполнен поиск опубликованных работ, отражающих опыт и результаты применения 3D-терапии (OBV/PTV/r + DSV) у трудных пациентов с ЦП и сопутствующими гематологиче­скими (онкогематологическими) заболеваниями.

Обзор литературы

Анализ большого объема информации в опубликован­ных научных статьях показал, что основная часть работ, касающихся применения нового режима в реальной кли­нической практике, посвящена оценке эффективности и безопасности 12-недельного курса 3D-терапии у пациен­тов с HCV-ассоциированным ЦП. E. Chamorro-de-Vega и соавт. констатируют высокую эффективность и безопасность безинтерферонового режима OBV/PTV/r + DSV у пациентов с HCV-инфекцией 1b-генотипа и компенсированным ЦП [1]. В работе S. Petta и соавт. представлены данные, свидетельствующие о соответствии профиля безопасности и уровня эффективности режима OBV/PTV/r + DSV в клинических ис­пытаниях и реальной клинической практике у пациентов с HCV-инфекцией 1-го и 4-го генотипов и ЦП с высоким ри­ском декомпенсации [2]. J.J. Feld и соавт. показали 100% результаты в части достижения устойчивого вирусологиче­ского ответа (УВО) после 12-недельного курса лечения и хо­рошую индивидуальную переносимость режима OBV/PTV/r + DSV у пациентов с HCV-инфекцией генотипа 1b в стадии ЦП [3]. Объединенный анализ использования режима OBV/ PTV/r в сочетании с DSV или без него, проведенный F. Poordad и соавт. среди пациентов с HCV-инфекцией и компенсиро­ванным ЦП класса А по Чайлду-Пью, подтвердил высокий уровень безопасности данного режима; частота эпизодов декомпенсации функции печени была сопоставима среди пациентов, получавших терапию, и среди нелеченых пациен­тов [4]. L. Gheorghe и соавт. сообщили о высокой эффектив­ности прямых противовирусных ингибиторов OBV/PTV/r + DSV в многочисленной группе пациентов с компенсирован­ным ЦП генотипа 1b HCV без сопутствующих системных за­болеваний. Авторы констатировали высокую эффективность 3D-терапии, хороший профиль безопасности и достоверный регресс фиброза печени, который оценивали с помощью неинвазивных методов (непрямая эластометрия, фибротест) после достижения УВО [5]. В работе C.M. Preda и соавт. также показано, что режим OBV/PTV/r + DSV оказался эф­фективным и безопасным в большой по численности когорте больных с HCV-инфекцией генотипа 1b и ЦП. УВО12 был до­стигнут почти у 97% пациентов, серьезные нежелательные явления во время терапии отмечали лишь у 3% пациентов, большинство нежелательных явлений представлено деком­пенсацией функции печени у пациентов с изначально низ­ким количеством тромбоцитов [6].

Целый ряд публикаций посвящен описанию результатов применения 3D-терапии в режиме OBV/PTV/r + DSV у паци­ентов с коинфекцией HCV + HIV. J.K. Rockstroh и соавт. по­казали, что режим OBV/PTV/r + DSV - весьма эффективный и безопасный вариант лечения хронической HCV-инфекции 1-го генотипа у пациентов с коинфекцией HCV + HIV и низ­ким уровнем HIV-вирусной нагрузки в сыворотке крови [7]. D. Wyles и соавт. в своей работе представили результаты терапии OBV/PTV/r + DSV +/- рибавирин (RBV) в сочетании с дарунавиром у ограниченного числа пациентов с HCV-инфекцией 1b генотипа и коинфекцией HIV; авторы кон­статировали, что УВО12 был достигнут в 100% случаев [8]. M.S. Sulkowski и соавт. опубликовали результаты оценки эффективности терапии OBV/PTV/r + DSV в сочетании с дарунавиром и RBV у пациентов с HCV-инфекцией генотипа 1b, коинфицированных HIV-1; УВО достигнут в 94% случаев [9].

Имеются сведения о результатах применения режима OBV/PTV/r + DSV у пациентов с сопутствующей хронической болезнью почек (ХБП), сопровождающейся нарушением по­чечной функции, в том числе у пациентов, получавших по­стоянный гемодиализ. R. Munoz-Gomez и соавт. показали, что эффективность режима OBV/PTV/R +/- DSV +/- RBV у пациентов с HCV-инфекцией 1-го и 4-го генотипов и со­путствующей ХБП в IV-V стадии в части достижения УВО составила почти 96% и была аналогична таковой у сопоставимых пациентов с нормальной функцией почек, при этом не была связана с развитием никаких значимых нежела­тельных явлений во время терапии [10]. F.M. Sanai и соавт. в своей работе сообщили, что 3D-терапия в режиме OBV/ PTV/r + DSV отличается высоким уровнем противовирусной эффективности и благоприятным профилем безопасности у пациентов с HCV-инфекцией 1-го генотипа и сопутствую­щей ХБП в IV-V стадии. Согласно данным авторов, показа­тель УВО среди всех пациентов, входивших в исследование, превысил 97% и не зависел от исходных клинических харак­теристик каждого конкретного пациента [11]. P.J. Pockros и соавт. опубликовали результаты оригинального исследо­вания, свидетельствующие о достижении УВО у 90% паци­ентов с HCV-инфекцией 1-го генотипа и стадией 4-5 ХБП при применении комбинации OBV/PTV/r + DSV с хорошей переносимостью [12]. F.R. Ponziani и соавт. представили результаты оценки безопасности и эффективности режима OBV/PTV/r + DSV в небольшой группе из 10 трудных паци­ентов с HCV-инфекцией генотипов 1a, 1b и 4, получавших хронический гемодиализ и имевших дополнительные отя­гощающие факторы (компенсированный ЦП или "продви­нутый" фиброз в сочетании с неэффективной предыдущей терапией). У всех без исключения пациентов был достигнут УВО12 после курса лечения [13]. В работе S. Abad и соавт. также представлены сведения о высокой противовирусной эффективности комбинации OBV/PTV/r + DSV в ограничен­ной по численности группе пациентов с HCV-инфекцией 1b генотипа, находившихся на гемодиализе; УВО был достигнут у 100% больных [14].

В ходе поиска удалось найти и проанализировать не­сколько работ, в которых содержались сведения о без­опасности и высокой эффективности обсуждаемого ре­жима безинтерфероновой терапии у трудных пациентов, перенесших трансплантацию печени. M.L. Yu и соавт. при­вели данные, показывающие высокую эффективность и безопасность режима терапии OBV/PTV/r + DSV в группе из 12 пациентов с HCV-инфекцией 1-го генотипа после пере­садки печени. Все 12 пациентов достигли УВО, ни у одного из них не развилось отторжения трансплантата или ухуд­шения функции печени (либо почек) во время проведения 3D-терапии [15].

Также немногочисленны и ограничены по числу до­ступные описания случаев эффективного и безопасного применения режима OBV/PTV/r + DSV у пациентов с HCV 1b и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) после успешного оперативного или консервативного разрешения опухоли. Z. Krastev и соавт. сообщили о достигнутом УВО12, хоро­шей переносимости и высокой безопасности режима OBV/ PTV/r + DSV + RBV у пациентов с HCV-инфекцией 1b генотипа и компенсированным ЦП после разрешения ГЦК. 3D-терапию назначали пациентам через 3 мес после необратимой стаби­лизации ГЦК. Лечение хорошо переносилось [16].

X. Forns и соавт. сообщили о результатах применения 3D-терапии в режиме OBV/PTV/r + DSV у пациентов с ЦП и HCV-инфекцией генотипа 1b в сочетании с тяжелой тромбоцитопенией и/или гипоальбуминемией. УВО был достиг­нут в 97,1% случаев, соответственно у 34 из 35 наблюдав­шихся пациентов [17].

Ряд публикаций освещают результаты применения безинтерферонового режима OBV/PTV/r + DSV в когортах паци­ентов, принадлежащих к различным этническим группам или проживающих на определенных территориях (например, ла­тиноамериканского происхождения [18], среди жителей Гер­мании [19], Испании [20], Гонконга [21], Румынии [22], Тай­ваня [23], южной Бразилии [24], Республики Беларусь [25]).

Таким образом, при анализе доступной на ресурсах PubMed и MedLine базы данных научных статей на момент начала лечения конкретного пациента не удалось найти ни одной опубликованной работы, касающейся особенностей и результатов применения 3D-терапии в режиме OBV/PTV/r + DSV у пациентов с HCV-инфекцией генотипа 1b и компенси­рованным ЦП в сочетании с сопутствующей множественной миеломой.

Клинический случай

Пациент Д., 56 лет, проживающий в Дальневосточном федеральном округе, с многолетним (с 2006 г.) анамнезом активного HCV-ассоциированного хронического гепатита об­ратился в начале 2016 г. в клинику инфекционных болезней ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Мин­здрава России для прохождения обследования и решения вопроса о возможном лечении с помощью нового безинтерферонового режима 3D-терапии OBV/PTV/r + DSV.

Из анамнеза известно, что в 2006 г. при плановом об­следовании перед оперативным вмешательством по поводу варикозной болезни вен нижних конечностей у пациента были впервые обнаружены антитела к HCV, верифицирован генотип 1b HCV и выявлен повышенный уровень активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (240 ед/л) при нормальных значениях общего билирубина, альбумина и протромбинового времени. На основании результатов первичного об­следования поставлен диагноз "хронический гепатит С ге­нотипа 1b, высокой активности". В 2007 г. было выполнено повторное HCV-генотипирование и определен Т/Т-генотип IL28B (локус rs12979860).

В начале 2008 г. по результатам непрямой эластометрии у пациента диагностирована цирротическая стадия HCV-ассоциированного хронического гепатита (значение показателя плотности паренхимы печени при эластометрии составило 33,8 кПа, что соответствовало стадии фиброза F4 по шкале METAVIR) и начат курс противовирусной терапии (ПВТ) в комбинированном режиме пегилированным ин­терфероном альфа 2а + RBV. С первой же недели лечения у пациента регистрировали нежелательные явления в виде гриппоподобного синдрома с субфебрильной лихорадкой и респираторного аллергоза с бронхообструктивным син­дромом. Ввиду сохранявшейся после 12 нед лечения виремии RNA HCV с уровнем вирусной нагрузки 485 000 МЕ/мл, и несмотря на достигнутый полный биохимический ответ, терапия на основе пегилированного интерферона была при­знана неэффективной и прекращена.

С 2008 по 2015 г. пациент проходил ежегодные обсле­дования в различных клиниках Японии, где получал курсы гепатопротекторов растительного происхождения и препаратов на основе глицирризиновой кислоты. Несмотря на проводимую терапию все эти годы сохранялась стабильно высокая гиперферментемия АЛТ (не ниже 140 ед/л) и реги­стрировался медленно нарастающий уровень альфа-фетопротеина в сыворотке крови (до 146 нг/мл).

В 2015 г. при очередном плановом МРТ-исследовании в одной из японских клиник у пациента была впервые вы­явлена интраабдоминальная и медиастинальная лимфаденопатия неуточненной этиологии без дальнейшего диагности­ческого поиска.

При обращении в клинику "Эксклюзив" в апреле 2016 г. общее состояние пациента расценено как относительно удовлетворительное. Клиническая картина была представ­лена совокупностью проявлений синдрома эндогенной ин­токсикации и костно-мышечного болевого синдрома неяс­ной этиологии.

При обследовании концентрация РНК HCV в сыворотке крови составляла 4 000 000 МЕ/мл, показатель плотно­сти паренхимы печени - 46,4 кПа. На основании резуль­татов инструментального и лабораторного обследования у пациента были выявлены компенсированная порталь­ная гипертензия (значительное увеличение диаметра во­ротной и селезеночной вен, умеренная спленомегалия без портального асцита, варикозное расширение вен пи­щевода I-II стадий), высокая гиперферментемия АЛТ (238 ед/л), нормальные уровни общего билирубина (7,7 мкмоль/л) и альбумина (36 г/л) при повышенном по­казателе протромбинового времени (17,3 с). Криоглобулины и ревматоидный фактор не выявлены. Уровень альфа-фетопротеина в сыворотке крови составлял 183,3 нг/мл, однако патологических очагов в паренхиме печени по ре­зультатам контрольного МРТ-исследования, усиленного гадоксетовой кислотой (Gadoxetic acid), не обнаружено. Полученные результаты лабораторного, инструментального и клинического обследования позволили диагностировать у пациента в качестве основного заболевания хроническую HCV-инфекцию генотипа 1b без криоглобулинемии, компен­сированный HCV-ассоциированный ЦП функционального класса А по Чайлду-Пью (6 баллов по шкале Чайлда-Пью), исключить ГЦК и рекомендовать 12-недельный курс проти­вовирусной 3D-терапии OBV/PTV/r + DSV в сочетании с RBV в модифицированной дозе 600 мг/сут.

С целью уточнения причины костно-мышечного боле­вого синдрома непосредственно перед началом курса ле­чения пациент был дополнительно обследован. Выполнены КТ костей и суставов, иммунохимическое исследование белков крови и мочи, а также иммунофенотипирование клеток аспирата костного мозга (проточная цитометрия). В образцах сыворотки крови и мочи был выявлен пара-протеин (соответственно М-градиент в крови в концентра­ции 50,1 г/л и белок Бенс-Джонса в моче в концентрации 0,27 г/л), что позволило высказать предположение о нали­чии у пациента сопутствующей миеломной болезни и реко­мендовать трепанобиопсию подвздошной кости. При гисто­логическом исследовании костной ткани верифицирована массивная диффузная паратрабекулярная инфильтрация костной ткани плазматическими клетками с общим содер­жанием до 60-70%. По совокупности жалоб, клинической картины и соответствующих результатов специфического обследования врач гематолог-онколог диагностировал у пациента множественную миелому G каппа, симптома­тическую, I степени А без очагов остеодеструкции и реко­мендовал тактику активного наблюдения в течение всего 12-недельного курса лечения HCV-инфекции для контроля динамики миеломной болезни.

Старт 12-недельного курса терапии в режиме OBV/PTV/r + DSV с RBV в дозе 600 мг/сут (май 2016 г.) пациент пере­нес удовлетворительно. Уже через 1 нед лечения РНК HCV в плазме крови не определялась (нижний порог аналити­ческой чувствительности применявшейся тест-системы -47 МЕ/мл), уровень активности АЛТ понизился с 238 до 67 ед/л, сохранялся нормальный уровень общего билиру­бина. В течение всего оставшегося срока лечения у пациента сохранялись неопределяемый уровень РНК HCV в плазме крови, нормальный уровень общего билирубина и отмеча­лась медленная положительная динамика значений лабо­раторных показателей проницаемости клеточной мембраны гепатоцитов (цитолиза) и синтетической функции печени (см. таблицу). Во время всего 12-недельного курса терапии никаких клинически значимых нежелательных явлений не зарегистрировано. Контроль межлекарственных взаимо­действий во время курса терапии осуществляли в соответ­ствии с общепринятыми правилами (с использованием дан­ных, представленных на общедоступном ресурсе HEP Drug Interactions).

В течение 80 нед наблюдения после окончания 12-не-дельного курса 3D-терапии у пациента сохранялся неопре­деляемый уровень РНК HCV в плазме крови и аспирате кост­ного мозга. С помощью нескольких курсов химиотерапии и 2 аутотрансплантаций костного мозга удалось добиться стабилизации миеломной болезни. Помимо этого, у паци­ента отмечается стойкая нормализация уровней альфа-фетопротеина (6,47 нг/мл), ферментов АЛТ/аспартата-минотрансферазы (АСТ)/у-глутамилтрансферазы (ГГТП) и лабораторных показателей основных печеночно-клеточных функций.

Заключение

В представленном клиническом случае показан опыт при­менения 12-недельного курса безинтерфероновой 3D-терапии у трудного пациента с HCV-инфекцией генотипа 1b, ком­пенсированным ЦП (класс A по Чайлду-Пью) и сопутствую­щей множественной миеломой G каппа. Лечение пациента требовало постоянного наблюдения врача гематолога-он­колога и контроля межлекарственных взаимодействий, было эффективным, безопасным и хорошо переносилось. В течение длительного последующего наблюдения у паци­ента сохраняются стойкая авиремия (неопределяемый уро­вень РНК HCV) и нормальные уровни лабораторных пока­зателей ферментов АЛТ/АСТ/ГГТП и функциональных проб печени.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Chamorro-de-Vega E., Gimenez-Manzorro A., Rodriguez-Gon­zalez C.G., et al. Twelve weeks of ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir without ribavirin is effective and safe in the treatment of patients with HCV genotype 1b infection and compensated cirrhosis: results from a real-world cohort study. Expert Opin Drug Saf. 2018; 17 (3): 235-41.

2. Petta S., Marzioni M., Russo P., et al. Ombitasvir, paritaprevir, and ritonavir, with or without dasabuvir, plus ribavirin for patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 infection with cirrhosis (ABACUS): a prospective observational study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2 (6): 427-34.

3. Feld J.J., Moreno C., Trinh R., et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/ paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol. 2016; 64 (2): 301-7.

4. Poordad F., Nelson D.R., Feld J.J., et al. Safety of the 2D/3D direct-acting antiviral regimen in HCV-induced Child-Pugh A cirrhosis - A pooled analysis. J Hepatol. 2017; 67 (4): 700-7.

5. Gheorghe L., Iacob S., Curescu M., et al. Real-life use of 3 direct-acting antiviral regimen in a large cohort of patients with genotype-1b HCV compensated cirrhosis. J Gastrointestin Liver Dis. 2017; 26 (3): 275-281.

6. Preda C.M., Popescu C.P., Baicus C., et al. Real-world efficacy and safety of ombitasvir, paritaprevir/r+dasabuvir+ribavirin in genotype 1b patients with hepatitis C virus cirrhosis. Liver Int. 2018; 38 (4): 602-10.

7. Rockstroh J.K., Orkin C., Viani R.M., et al. Safety and efficacy of ombitasvir, paritaprevir with ritonavir ± dasabuvir with or without ribavirin in patients with human immunodeficiency virus-1 and hepatitis C virus genotype 1 or genotype 4 coinfection: TURQUOISE-I Part 2. Open Forum Infect Dis. 2017; 4 (3): ofx154.

8. Wyles D., Saag M., Viani R.M., et al. TURQUOISE-I Part 1b: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C virus infection in HIV-1 coinfected patients on darunavir. J Infect Dis. 2017; 215 (4): 599-605.

9. Sulkowski M.S., Eron J.J., Wyles D., et al. Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, dasabuvir, and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected with HIV-1: a randomized trial. JAMA. 2015; 313 (12): 1223-31.

10. Munoz-Gomez R., Rincon D., Ahumada A. et al. Therapy with ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir is effective and safe for the treatment of genotypes 1 and 4 hepatitis C virus (HCV) infection in patients with severe renal impairment: A multicentre experience. J Viral Hepat. 2017; 24 (6): 464-71.

11. Sanai F.M., Alghamdi A.S., Afghani A.A., et al. High efficacy of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir in hepatitis C genotypes 4 and 1-infected patients with severe chronic kidney disease. Liver Int. 2017. doi: 10.1111/liv.13674.

12. Pockros P.J., Reddy K.R., Mantry P.S., et al. Efficacy of direct-acting antiviral combination for patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and severe renal impairment or end-stage renal disease. Gastroenterology. 2016; 150 (7): 1590-8.

13. Ponziani F.R., Siciliano M., Lionetti R., et al. Effectiveness of paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir in hemodialysis patients with hepatitis C virus infection and advanced liver fibrosis: case reports. Am J Kidney Dis. 2017; 70 (2): 297-300.

14. Abad S., Vega A., Hern ndez E., et al. Universal sustained viral response to the combination of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir with/without ribavirin in patients on hemodialysis infected with hepatitis C virus genotypes 1 and 4. Am J Nephrol. 2017; 45 (3): 267-72.

15. Yu M.L., Chen Y.L., Huang C.F., et al. Paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir plus dasabuvir with ribavirin for treatment of recurrent chronic hepatitis C genotype 1 infection after liver transplantation: Real-world experience. J Formos Med Assoc. 2017. pii: S0929-6646(17)30292-9.

16. Krastev Z., Jelev D., Antonov K., et al. Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir and ribavirin in cirrhosis after complete destruction of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2016; 22 (8): 2630-5.

17. Forns X., Poordad F., Pedrosa M., et al. Ombitasvir/paritaprevir/r, dasabuvir and ribavirin for cirrhotic HCV patients with thrombocytopaenia and hypoalbuminaemia. Liver Int. 2015; 35 (11): 2358-62.

18. Mendizabal M., Haddad L., Gallardo P.E., et al. Ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir/dasabuvir asribavirin is safe and effective in HCV-infected patients in a real-life cohort from Latin America. J Med Virol. 2017; 89 (9): 1590-6.

19. Welzel T.M., Hinrichsen H., Sarrazin C., et al. Real-world experience with the all-oral, interferon-free regimen of ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir and dasabuvir for the treatment of chronic hepatitis C virus infection in the German Hepatitis C Registry. J Viral Hepat. 2017; 24 (10): 840-9.

20. Calleja J.L., Crespo J., Rincon D., et al. Effectiveness, safety and clinical outcomes of direct-acting antiviral therapy in HCV genotype 1 infection: Results from a Spanish real-world cohort. J Hepatol. 2017; 66 (6): 1138-48.

21. Chan H.L., Tsang O.T., Hui Y.T., et al. Real-life efficacy and safety of paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir in chronic hepatitis C patients in Hong Kong. J Gastroenterol Hepatol. 2017; 32 (6): 1230-3.

22. Gheorghe L., Iacob S., Curescu M., et al. Real-life use of 3 direct-acting antiviral regimen in a large cohort of patients with genotype-1b HCV compensated cirrhosis. J Gastrointestin Liver Dis. 2017; 26 (3): 275-81.

23. Liu C.H., Liu C.J., Su T.H., et al. Real-world effectiveness and safety of paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir with or without ribavirin for patients with chronic hepatitis C virus genotype 1b infection in Taiwan. J Gastroenterol Hepatol. 2018; 33 (3): 710-7.

24. Cheinquer H., Sette-Jr. H., Wolff F.H., et al. Treatment of chronic HCV infection with the New Direct Acting Antivirals (DAA): first report of a real world experience in Southern Brazil. Ann Hepatol. 2017; 16 (5): 727-33.

25. Danilau D., Malich N., Litvinchuk D., et al. Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir ± ribavirin for treatment of chronic hepatitis C 1 genotype in the Republic of Belarus. Clin Exp Hepatol. 2017; 3 (3): 164-8.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)