Наиболее частым сопутствующим ВИЧ-инфекции заболеванием является хронический вирусный гепатит С (ХВГС). В Российской Федерации среди людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), уровень ко-инфекции ВГС сохраняется на стабильно высоком уровне и варьирует от 39,4-40,9 (20082009 гг.) до 36,1-35,4% (2013-2014 гг.) [1]. Сходные данные (43,8%) были получены при анализе когорты ЛЖВ в Санкт-Петербурге [2]. У ВИЧ-инфицированных пациентов отмечают более быстрое прогрессирование естественного течения ХВГС. На основании данных метаанализа 8 исследований сравнения ВИЧ/ВГС и ВГС больных, выполненных в 19962000 гг., было показано, что, несмотря на применение антиретровирусной терапии (АРВТ), относительный риск формирования цирротической стадии ХВГС у коинфицированных больных в 2,92 раза выше, чем у моноинфицированных [3]. При этом у ВИЧ-инфицированных больных, имеющих ХВГС на стадии цирроза, риск декомпенсации в 1,56 раза выше, чем у больных без ВИЧ-инфекции. Указанная тенденция сохраняется и среди ЛЖВ на АРВТ, вероятность декомпенсации ХВГС у которых в 1,44 раза выше, чем у моноинфицированных больных [4].
АРВТ, обеспечивая высокую эффективность в достижении супрессии ВИЧ, имеет широкий спектр побочных реакций, среди которых важное место занимает гепатотоксичность, уровень которой выше среди коинфицированных ЛЖВ и пациентов, получающих ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Лечение ХВГС представляет собой сложную задачу, особенно у ЛЖВ, что объясняется относительно невысоким уровнем достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при использовании интерферон-содержащих схем лечения, более частым возникновением побочных реакций при одновременном применении АРВТ и противовирусных средств для лечения гепатитов [5]. Внедрение в Российской Федерации в 2015 г. в клиническую практику полностью безинтерфероновых режимов, состоящих из препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), для лечения ХВГС обеспечило значительное увеличение вероятности достижения УВО и резко снизило спектр побочных реакций на фоне терапии. При этом серьезной проблемой, ограничивающей их применение у ЛЖВ, является межлекарственное взаимодействие.
Сложность назначения ПППД у больного, инфицированного резистентным штаммом ВИЧ, имеющего цирротическую стадию ХВГС и несколько безуспешных попыток лечения, определило целесообразность представления данного клинического наблюдения.
Клинический случай
Пациенту А., 1982 г.р., в 2007 г. поставлен диагноз: "ВИЧ-инфекция, 4Б стадия вторичных заболеваний - туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, ангулярный хейлит, снижение массы тела более 10%; прогрессирование в отсутствие АРВТ. Сопутствующее заболевание: ХВГС, клинико-биохимическое обострение, репликативная фаза, генотип 1а+1b".
На момент выявления уровень CD4-клеток составлял 6% - 110 кл/мкл. По клинико-иммунологическим показаниям был осуществлен старт АРВТ: абакавир 600 мг/сут, ламивудин 300 мг/сут, эфавиренз 600 мг/сут. Через 24 нед АРВТ отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика при сохранении высокого уровня вирусной нагрузки (ВН) ВИЧ, что определило проведение теста на резистентность ВИЧ. По результатам исследования были выявлены мутации резистентности к эфавирензу и ламивудину, в связи с чем АРВТ была изменена на азидотимидин/ламивудин (300/150 мг 2 раза/сут), дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки), энфувиртид (90 мг 2 раза в сутки). На фоне новой схемы через 10 нед была достигнута супрессия ВИЧ. В 2008 г. энфувиртид был заменен на ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки) с сохранением вирусологической эффективности.
В 2009 г. была предпринята попытка лечения ХВГС пегилированным интерфероном (пег-ИФН) в сочетании с рибавирином (РБВ) в рекомендованных дозировках. В связи с выявленными на 4-й неделе гематологическими отклонениями (снижение уровня гемоглобина и абсолютного числа нейтрофилов) осуществлена редукция дозы пег-ИФН и РБВ. Терапия прекращена через 12 нед в связи с отсутствием раннего вирусологического ответа. В 2011 г. проведен повторный курс лечения пег-ИФН и РБВ в полной дозе на фоне применения эритропоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Однако пациент был повторно снят с лечения через 12 нед в связи с сохранением репликации ВГС. В 2012 г. в рамках планируемого включения больного в клиническое исследование по применению ПППД была осуществлена попытка смены продолжающейся эффективной схемы АРВТ азидотимидин/ламивудин, дарунавир/ритонавир, ралтегравир на разрешенную по протоколу схему тенофовир/эмтрицитабин и ралтегравир. На фоне новой схемы была отмечена вирусологическая неэффективность (через 12 нед уровень ВН ВИЧ - 1614 коп/мл). Восстановление ранее применяемой схемы АРВТ обеспечило быстрое достижение вирусологической супрессии ВИЧ через 4 нед.
На фоне стойкой ремиссии ВИЧ-инфекции в течение 2012-2015 гг. у пациента отмечалась значимая прогрессия заболевания печени, сформировалась цирротическая стадия ХВГС. В клинической картине наблюдались диспептические жалобы, признаки нарушения пигментного обмена, значительная гепатоспленомегалия, проявления отечно-асцитического синдрома. При лабораторном мониторинге отмечалось стойкое повышение уровня билирубина (30-40 мкмоль/л), аналинаминотрансферазы (АЛТ) (100-140 ед/л), снижение уровня тромбоцитов (77,0-88,0-104,0х109/л). На основании клинико-инструментальных и лабораторных данных был сформулирован диагноз: "ХВГС, репликативная фаза, клинико-биохимическое обострение, генотип 1а+1b цирротическая стадия, фиброз 4 (25,1 кПа по данным эластометрии), класс В по Чайлду-Пью". В связи с выявлением маркера вируса гепатита В (ВГВ) анти-HBcor IgG (+) осуществлено углубленное иммуносерологическое и молекулярно-биологическое обследование (HBeAg, HBeAb и HBV DNA) с отрицательными результатами. С целью подготовки к терапии ПППД проведено изменение в схеме АРВТ: дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки заменен на однократный прием в дозе 800/100 мг. Остальные препараты (азидотимидин/ламивудин, ралтегравир) оставлены без изменений. Через 4 и 8 нед новой схемы АРВТ отмечено сохранение супрессии ВИЧ (ВН ВИЧ <40 коп/мл).
В январе 2016 г. по решениюм медицинской комиссии в схеме АРВТ временно отменен ритонавир с одновременным назначением на 24 нед препарата Викейра Пак® -омбитасвир/паритапревир/ритонавир 25/150/100 мг/сут и даcабувир 250 мг 2 раза в сутки в сочетании с рибавирином в дозе 1200 мг/сут. Через 14 дней была достигнута супрессия ВГС (ВН ВГС <30 коп/мл), уровень АЛТ снизился со 140 до 21 ед/л. На протяжении курса терапии ПППД признаков прогрессирования, декомпенсации хронического заболевания печени не отмечалось, сохранялась стойкая супрессия ВИЧ -ВН ВИЧ <40 коп/мл на 4, 8, 12, 16 и 24-й неделях терапии. На 24-й неделе лечения при выполнении качественной ПЦР HBV DNA получен отрицательный результат. После окончания терапии ХВГС прием ритонавира в составе АРВТ возобновлен.
По данным мониторинга отмечено достижение УВО через 12, 24 и 48 нед после окончания терапии, отмечается стойкий нормальный уровень АЛТ (20-30-27 ед/л) и билирубина (7,0-8,0-15,0 мкмоль/л), сохранение стабильного течения ВИЧ-инфекции (ВН ВИЧ <40 коп/мл; CD4-клетки - 27%, 632 кл/мкл).
Таким образом, в представленном клиническом случае у пациента дважды наблюдалась неэффективность схемы лечения ХВГС на основе пег-ИФН в сочетании с РБВ. В первом случае из-за побочных реакций была снижена доза препаратов, что является доказанным предиктором неэффективности терапии. Во второй раз, несмотря на использование полных доз препаратов, схема оказалась вновь неэффективной. В 2017 г. были представлены данные двух открытых проспективных многоцентровых несравнительных клинических исследований, проведенных в Российской Федерации, в которых было выявлено, что при "перелечивании" пег-ИФН-содержащими режимами показатель УВО ниже у пациентов с отсутствием ответа на предыдущую пег-ИФН-терапию и у больных циррозом печени [6].
В силу ряда причин подбор терапии для лечения ХВГС обсуждаемому пациенту был весьма непрост. Наряду с неэффективностью пег-ИФН-содержащих схем в анамнезе на принятие решения о назначении схемы лечения ХВГС влияли следующие факторы: вторичная резистентность ВИЧ, индивидуализированная схема АРВТ, проблема фармакологического взаимодействия и ограничение терапевтических опций для лечения ХВГС у "не ответивших" пациентов, так как в 2015 г. в Российской Федерации были зарегистрированы только 2 схемы безинтерфероновой терапии ХВГС - омбитасвир/паритапревир/ритонавир, дасабувир+рибавирин и даклатасвир, асунапревир.
Возможность эффективного применения 3D-терапии у ко-инфицированных больных, имеющих ХВГС на стадии цирроза и стабильное течение ВИЧ-инфекции на фоне АРВТ, была продемонстрирована по результатам исследования TURQUOISE I. Наиболее интересными представляются результаты второй части этого исследования. В когорту наблюдаемых пациентов были включены больные с 1-м генотипом (80,0%), на стадии цирроза (12,0%), ранее получавшие лечение на основе пег-ИФН (67%). Уровень достижения УВО через 12 нед после окончания 3D-терапии в группе пациентов с 1-м генотипом составил 97% [7].
При выборе схемы лечения ХВГС у пациента, имеющего резистентный штамм ВИЧ, было необходимо учитывать сложные вопросы межлекарственных взаимодействий. Ритонавир является сильным ингибитором изофермента CYP3A. Совместный прием препаратов омбитасвир/паритапревир/ ритонавир и дасабувир (Викейра Пак®) с антиретровирусными препаратами, преимущественно метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A, может приводить или к снижению концентрации этих лекарственных средств в плазме и снижению их эффективности, или, наоборот, к увеличению частоты нежелательных явлений. В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению болезней печени (2016 г.) указаны допустимые комбинации ПППД и АРВТ. В обсуждаемом клиническом случае схему даклатасвир и асунапревир было невозможно использовать ввиду противопоказаний для совместного приема этих препаратов из-за выраженного межлекарственного взаимодействия. Схему омбитасвир/паритапревир/ритонавир в сочетании с дасабувиром не рекомендуется применять с эфавирензом, этравирином или невирапином, рилпивирин следует принимать с осторожностью. Во время лечения препаратом Викейра Пак® атазанавир и дарунавир не следует принимать совместно с ритонавиром, использование других ингибиторов протеазы совместно с 3D-режимом противопоказано [8].
В начальный период применения ПППД были описаны случаи реактивации вируса гепатита В коинфицированных больных ВГС/ВГВ, что в отдельных случаях приводило к клинически значимым событиям [9]. В 2018 г. опубликованы результаты метаанализа 17 обсервационных исследований по применению ПППД для лечения ХВГС. По данным лабораторного мониторинга реактивация ВГВ наблюдалась у 24% пациентов с хроническим вирусным гепатитом В и у 1,4% больных, имевших маркеры ВГВ при отсутствии репликации вируса. При этом клинические проявления реактивации отмечены только у 9% пациентов с хроническим вирусным гепатитом В [10]. В обсуждаемом клиническом случае больному в связи с наличием маркеров ВГВ до начала лечения ПППД была проведена ПЦР-диагностика для исключения репликативной активности ВГВ. В процессе лабораторного мониторинга в период 3D-терапии признаков реактивации ВГВ не отмечено.
Препарат Викейра Пак® противопоказан пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по шкале Чайлда-Пью). В постмаркетинговом периоде зарегистрированы случаи декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности у пациентов, получавших 3D-режим. Большинство пациентов с этими тяжелыми исходами имели признаки продвинутой стадии цирроза печени к моменту начала 3D-терапии. Зарегистрированные случаи, как правило, происходили в течение первых 4 нед терапии и характеризовались повышением концентрации прямого билирубина в сыворотке крови без повышения активности АЛТ наряду с клиническими признаками декомпенсации функции печени. В связи с тем что сообщения об этих событиях поступают добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную взаимосвязь с воздействием лекарственного препарата [11].
Несмотря на все вышеизложенные факты, нарастание потребности в противовирусной терапии при прогрессирующем заболевании печени у пациента со стабильным контролируемым течением резистентной ВИЧ-инфекции потребовало принять решение о назначении препарата Викейра Пак® в сочетании с рибавирином сроком на 24 нед по принципу off label (вне инструкции). С юридической точки зрения, такое назначение лекарственного средства требует соблюдения следующей процедуры: обоснование необходимости назначения лекарственного средства "вне инструкции" в медицинской карте, проведение консилиума или врачебной комиссии, подписание пациентом добровольного информированного согласия [12]. В обсуждаемом клиническом случае все пункты были соблюдены. Пациент успешно прошел полный курс лечения, в течение которого клинико-биохимического обострения не наблюдалось.
Результаты длительного наблюдения за пациентами после достижения УВО в лечении ХВГС показали, что, несмотря на значительное снижение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с пациентами, не получавшими лечение или не достигшими УВО, опасность развития ГЦК сохраняется [13]. Пациенты с циррозом и, возможно, пациенты с выраженным фиброзом (F3), достигшие УВО, должны проходить скрининговое ультразвуковое обследование каждые 6 мес. Продолжительность наблюдения в связи с риском развития ГЦК у пациентов, достигших УВО, не установлена, но, вероятно оно должно осуществляться длительно [8].
В настоящее время больному продолжается АРВТ, осуществляется клинико-лабораторный мониторинг, проводится регулярное ультразвуковое обследование органов брюшной полости.
Представленный клинический пример демонстрирует возможность эффективного и безопасного применения 3D-терапии на основе индивидуализированных схем лечения ХВГС и ВИЧ-инфекции. Достижение и длительное сохранение УВО у больного подтверждает эрадикацию вируса гепатита С, что обеспечивает прекращение прогрессирования многолетнего хронического диффузного заболевания печени, улучшает качество жизни, снижает риск инвалидизации и финансовые затраты, связанные с ХВГС.