Сравнительный анализ клинической безопасности вакцин, содержащих цельноклеточные и ацеллюлярные коклюшные компоненты

• Костинов Михаил Петрович
• Андреева Наталия Петровна
• Черданцев Александр Петрович

Резюме

Коклюш остается частой причиной заболеваемости детей во всем мире. Подростки и взрослые являются значимым источником возбудителя для невакцинированных детей грудного возраста.

Цель исследования - проанализировать результаты активной иммунизации против коклюша.

Материал и методы. В исследование были включены здоровые молодые люди в возрасте 16-25 лет, не вакцинированные в течение последних 10 лет против коклюша и/или не болевшие коклюшем. Один из критериев включения в исследование - отсутствие хронических соматических заболеваний или острых респираторных инфекций. Были сформированы 2 группы, в которых проводили однократную вакцинацию с использованием ассоциированного препарата для профилактики дифтерии, столбняка с цельноклеточным коклюшным компонентом (32 человека) и ацеллюлярным (33 человека). Изучены особенности поствакци­нального периода в обеих группах.

Результаты. В раннем поствакцинальном периоде количество молодых людей, не имевших никаких ре­акций на введение как цельноклеточной (68,8±8,19%), так и ацелюллярной вакцины (75,6±8,19%), статисти­чески значимо не отличалось.

Ключевые слова:коклюш, вакцинация, цельноклеточная вакцина, ацелюллярная вакцина

Несмотря на высокий уровень охвата вакцинацией, коклюш остается важной причиной заболеваемости во всем мире. Во многих странах отмечается рост за­болеваемости коклюшем, причем значительную долю среди заболевших составляют привитые люди разных возрастов. Анализ динамики заболеваемости коклюшем на территории РФ с 2006 по 2016 г. свидетельствует о том, что последние 10 лет эпидемический процесс коклюша характеризуется стабилизацией заболеваемости с колебанием показателей в пределах 2,5-5,7 на 100 тыс. населения. В 2016 г. заре­гистрировано более 8 тыс. случаев коклюша, показатель заболеваемости составил 5,62 на 100 тыс. населения, что выше уровня заболеваемости 2015 г. на 27,15% (2015 г. -4,4 на 100 тыс. населения, 2014 г. - 3,2). Летальные слу­чаи в России, как и в 2015 г., не зарегистрированы [1]. Анализ возрастной структуры заболеваемости показал, что в 2016 г. среди заболевших дети в возрасте до 14 лет соста­вили 93,3%, подростки от 15 до 17 лет -3,1%, взрослые 18 лет и старше - 3,6%. Как и в предыдущий период, максимальная заболеваемость приходилась на детей в возрасте до 1 года -102,6 на 100 тыс. детей данной возрастной группы (2015 г. -81,9; 2014 г. - 54,2).

Выявленный рост заболеваемости коклюшем в России, вероятно, обусловлен отсутствием ревакцинации в ряде воз­растных категорий, при этом подростки и взрослые, боль­ные коклюшем, могут быть важным источником B. pertussis для невакцинированных детей грудного возраста.

Исследования, проведенные в Канаде, Франции, Герма­нии и США, показали, что в случае возникновения коклюша у детей грудного возраста в 76-83% случаев источником B. pertussis являются члены семьи, преимущественно ро­дители [2-4]. Серологическое исследование, проведенное в США, выявило, что 21% [при 95% доверительном интер­вале (ДИ) 13-32] взрослых с длительным кашлем, продол­жающимся более 2 нед, были больны коклюшем [5]. В связи с этим актуально изучение безопасности и эффективности вакцинации против коклюша подростков и взрослых.

Учитывая относительно более высокую реактогенность цельноклеточных вакцин при повторных ревакцинациях, на практике как при первичной вакцинации детей, так и для ре­вакцинации (достижение бустер-эффекта) в более старшем возрасте используют ассоциированные препараты, содержа­щие ацеллюлярные (бесклеточные) коклюшные компоненты.

Преимущество бесклеточных вакцин заключается в меньшей частоте слабых и среднетяжелых реакций при той же (или несколько более низкой) иммуногенности [6]. В настоящее время коклюшно-дифтерийно-столбнячные вак­цины с бесклеточным коклюшным компонентом (АаКДС) ши­роко применяются в странах Западной Европы, Скандинавии, США, Канаде, Австралии и в других странах [7-9]. Широко обсуждается вопрос о необходимости введения обязатель­ных ревакцинаций населения в 6 и 14 лет, а от 18 лет -каждые 10 лет для предотвращения подъемов заболевае­мости коклюшем [10, 11]. Однако, несмотря на проведение повторных ревакцинаций с использованием вакцин с бес­клеточным коклюшным компонентом, сохраняется периодич­ность (подъемы) заболеваемости коклюшной инфекцией. Вероятно, это может быть обусловлено иными механизмами формирования специфического иммунитета, наличием кле­ток памяти после введения ацеллюлярной вакцины. Поиск схем вакцинации, так же как и разработка коклюшных вак­цин, является предметом научных исследований. Исходя из вышеизложенного определена цель работы: сравнительный анализ безопасности применения цельноклеточной адсор­бированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины (АцКДС) с уменьшенным содержанием антигенов и ацеллюлярной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины у лю­дей молодого возраста.

Материал и методы

Работа выполнена в соответствии с протоколом ис­следования № 1, одобренным комитетами по этике от 06.07.2015 ГАУ ДПО "Институт усовершенствования вра­чей" Минздрава Чувашии. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Под наблюдением находились 65 человек в возрасте от 16 до 25 лет, не имевших хронических соматических заболе­ваний или острых респираторных инфекций (ОРИ), а также невакцинированных в последние 10 лет и/или не пере­носивших коклюшной инфекции. Обследуемых разделили на 2 группы. В 1-ю группу вошли 32 человека, во 2-ю - 33 (табл. 1).

По возрасту и полу группы были сопоставимы. Участ­никам исследования, которые вошли в 1-ю группу, была введена однократно внутримышечно АцКДС-вакцина, содержащая в одной прививочной дозе взвесь инактивированных клеток коклюшной палочки - около 5 млрд клеток; анатоксин дифтерийной палочки - 7,5 флокулирующие еди­ницы (ЛФ); анатоксин столбнячной палочки - 2,5 антитоксиносвязующие единицы (ЕС); гидроксид алюминия (основа раствора) - 0,25-0,275 мг; мертиолят или тиомерсал (кон­сервант) - 22,5-25 мкг; формалин (для ослабления токсиче­ского воздействия бактерий) - 20-31 мкг.

Во 2-ю группу были включены люди, получившие одно­кратно внутримышечно АаКДС-вакцину, содержащую в од­ной прививочной дозе анатоксин дифтерийный ≥30 МЕ; анатоксин столбнячный ≥40 МЕ; анатоксин коклюшный -25 мкг; гемагглютинин филаментозный - 25 мкг; вирус полиомиелита типа 1 инактивированный - 40 единиц D-антигена; вирус полиомиелита типа 2 инактивированный -8 единиц D-антигена; вирус полиомиелита типа 3 инактиви­рованный - 32 единицы D-антигена; вспомогательные веще­ства - алюминия гидроксид - 0,3 мг; среду Хенкса 199* -0,05 мл; формальдегид - 12,5 мкг; уксусную кислоту или натрия гидроксид - до рН 6,8-7,3, воду для инъекций -до 0,5 мл.

Начиная с момента вакцинации и в течение 1-го месяца после введения вакцин в обеих группах ежедневно реги­стрировали все возникавшие нежелательные явления. При оценке поствакцинальных реакций пользовались общепри­нятой методикой, согласно которой их расценивали как сла­бые, средней интенсивности и сильные [12]. В последующем за привитыми проводили углубленное клиническое наблю­дение в течение 6 мес и более. Разработана шкала оценки раннего поствакцинального периода, в которую вошли кри­терии оценки общих и местных поствакцинальных реакций. Критерии оценки самочувствия: снижение работоспособно­сти в течение дня, дискомфорт в области введения вакцины, затруднение выполнения действий в конечности (табл. 2).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с применением программного пакета приклад­ных программ Microsoft Exсel 2000 с определением средней величины, стандартного отклонения и ошибки средней с ис­пользованием критерия Стьюдента, различия считали значи­мыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

При анализе течения раннего поствакцинального пери­ода у 32 человек, иммунизированных АцКДС-препаратом, у 10 (31,3%) привитых выявлены поствакцинальные реак­ции, в частности нарушение самочувствия на 2-4-й день после прививки, субфебрилитет продолжительностью до 2 дней. Температуру тела регистрировали в пределах 37,2-37,6 °С. Также выявляли повышение температуры тела до фебрильных показателей, максимальные значения до 38,5 °С, при длительности до 2 дней. Из местных реакций наблюдали 3 случая появления в месте инъекции болезнен­ности, гиперемии и инфильтрата, не превышавшего в диа­метре 5 мм (табл. 3). Общие и местные реакции сочетались у 10 (31,2%) человек.

Наиболее часто в раннем поствакцинальном периоде от­мечали нарушение самочувствия 31,3% человек, болезнен­ность в месте инъекции - 25,0% и повышение температуры -18,8%. При введении цельноклеточной вакцины наблюда­ются местные реакции в виде формирования инфильтрата у 3 (9,4%) человек и повышение температуры до фебрильных значений у 2 (6,3%) человек. У 22 (68,7±8,19%) молодых людей наблюдалось неотягощенное течение вакцинального процесса в 1-й месяц после иммунизации (см. рисунок А).

Вакцинацию с использованием АаКДС-препарата полу­чили 33 человека. При анализе течения раннего поствак­цинального периода также отметили появление нарушения самочувствия на 1-3-й день, субфебрилитет продолжитель­ностью до 2 дней (табл. 4). Температура тела колебалась в пределах 37,2-37,6 °С. Из местных реакций наблюдали случаи появления болезненности, гиперемии и инфильтрата в месте инъекции, не превышавшего в диаметре 1 cм. Общие и местные реакции сочетались у 8 (24,4%) человек.

В раннем поствакцинальном периоде наиболее часто были зарегистрированы нарушение самочувствия в виде снижения работоспособности привитого в первые дни по­ствакцинального периода - у 8 (24,2%) человек, болез­ненность в месте инъекции - у 4 (12,2%) человек, гипе­ремия в месте введения вакцины - у 2 (60,1%) молодых людей, инфильтрат диаметром до 1 см - у 1 (3,1%) человека. У 25 (75,8±7,48%) молодых людей наблюдалось неотягощенное течение вакцинального процесса в 1-й месяц после им­мунизации.

Таким образом, у 25 (75,8%) человек после введения АаКДС-вакцины не было значимых изменений, у 8 (24,2%) человек отмечены поствакцинальные реакции. Преобла­дало легкое течение раннего поствакцинального периода [7 (21,2%) случаев] и отмечен 1 (3,0%) случай среднетяжелого течения (см. рисунок Б).

Местных реакций после введения цельноклеточной вак­цины было больше, чем при введении ацелюллярной, но ста­тистически значимой разницы между группами вакцинации АцКДС и АаКДС не выявлено. Количество молодых людей, не имевших в раннем поствакцинальном периоде практически никаких реакций на введение обеих вакцин, было сопоста­вимо (р>0,05).

Немаловажную роль при вакцинации играет регистра­ция случаев присоединения ОРИ, которые могут влиять на течение поствакцинального периода, и это отражается на от­ношении к проблеме вакцинопрофилактики в целом. Всего за год до вакцинации в группе привитых АцКДС-препаратом было зафиксировано 92 эпизода (2,9±0,19 на 1 человека в год) ОРИ, а у людей молодого возраста, иммунизирован­ных АаКДС-вакциной, - 84 (2,6±0,28 на 1 пациента в год). После проведенной вакцинации АцКДС-препаратом коли­чество ОРИ в 1-й группе уменьшилось с 2,9 до 2,1 эпизода в год (р<0,1), а во 2-й группе частота ОРИ почти не измени­лась: 2,6 и 2,5 эпизода в год соответственно. Следовательно, применение АцКДС и АаКДС у людей молодого возраста не сопровождалось учащением случаев ОРИ или других инфекций.

Заключение

Таким образом, рост заболеваемости коклюшем среди населения диктует поиск методов расширения комплекса мероприятий, направленных на профилактику инфекции, позволяющих более эффективно контролировать заболева­ние. Если у детей можно применять как цельноклеточные, так и ацеллюлярные коклюшные вакцины, то у подростков и взрослых - только последние, которые, с одной стороны, клинически безопасны, но с другой - их иммуногенность характеризуется непродолжительным сохранением напряженности иммунитета во времени [13-20]. Поэтому необ­ходимость усовершенствования методов вакцинации среди взрослых с использованием давно апробированных у детей цельноклеточных и ацеллюлярных коклюшных вакцин пред­ставляет научный интерес. В данной работе вакцинация мо­лодых людей в возрасте 16-25 лет адсорбированной цельноклеточной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной с уменьшенным количеством антигенов не приводила к раз­витию выраженных общих и местных реакций, ухудшающих состояние здоровья.

При этом у 68,7% привитых имело место неотягощенное течение вакцинального процесса в 1-й месяц после иммунизации. У 10 (31,3%) вакцинированных развились легкие и среднетяжелые реакции, возможность развития которых указана в инструкции к препарату, что может свидетельство­вать об относительно хорошей переносимости вакцины. При использовании ацеллюлярной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины у 75,8% привитых людей наблюдали неотягощенное течение вакцинального процесса, а у 8 (24,2%) чело­век отмечали легкие и реже средние по тяжести реакции на введение препарата. Предварительные данные показывают возможность применения цельноклеточных и ацеллюлярных коклюшных вакцин у подростков и взрослых, однако необхо­димо проведение дальнейших исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия на­селения в Российской Федерации в 2016 году : государственный доклад. М. : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2017. 220 с.

2. Wendelboe A.M. et al. Estimating the role of casual ojntact from the community in transmission of Bordetella pertussis to young infants // Emerg. Themes Epidemiol. 2007. Vol. 4. P. 15.

3. Baptista P.N. et al. Source of infection in household transmission of culture-confirmed pertussis in Brazil // Pediatr. Infect. Dis. J. 2005. Vol. 24. P. 1027-1028.

4. Jardine A. et al. Who gives pertussis to infants? Source of infection for laboratory confirmed cases less than 12 months of ageduring an epidemic, Sydney, 2009 // Communicable Dis. Intelligence. 2010. Vol. 34. P. 116-121.

5. Wright S.W., Edwards K.M., Decker M., Zeldin M.H. Pertussis infection in adults with persistent cough // JAMA. 1995. Vol. 273. P. 1044-1046.

6. Озерецковский Н.А., Чупринина Р.П. Вакцинопрофилактика ко­клюша - итоги и перспективы // Вакцинация. 2004. Т. 5, № 35. С. 6-7.

7. Liko J., Robison S., Cieslak P.R. Priming with whole-cell versus acellular pertussis vaccine // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 581-582.

8. Warfel J.M., Papin J.F., Wolf R.F., Zimmerman L.I. et al. Maternal and neonatal vaccination protects newborn baboons from pertussis infec­tion // J. Infect. Dis. 2014. Vol. 210, N 4. P. 604-610.

9. Cherry J.D. Why do pertussis vaccines fail // Pediatrics. 2012. Vol. 29. P. 968-970.

10. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. 2-е изд., доп. / под ред. М.П. Костинова, В.Ф. Лаврова. М. : МДВ, 2010. 192 с.

11. Вакцинация взрослых с бронхолегочной патологией : руковод­ство для врачей / под ред. М.П. Костинова. М. : Созвездие, 2013. 109 с.

12. Шамшева О.В., Учайкин В.Ф., Медуницын Н.В. Клиническая вакцинология. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 576 с.

13. Харсеева Г.Г., Сависько А.А., Костинов М.П., Лабушкина А.В. и др. Механизмы формирования поствакцинального иммунного ответа у детей, привитых АКДС и АДС-М препаратами // Журн. микробиол. 2014. № 2. С. 72-78.

14. Тарасова А.А., Лукушкина Е.Ф., Костинов М.П., Афраймович М.Г. и др. Вакцинопрофилактика : учебно-методическое пособие. Н. Нов­город : "Издательский салон" ИП Гладкова О.В., 2016. 103 с.

15. Петина О.А., Большакова Л.Н., Лешкевич И.А., Костинов М.П. Оценка безопасности вакцинации детей комбинированными препара­тами, содержащими цельноклеточную или бесклеточную коклюшную вакцину // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные во­просы. 2015. № 3. С. 44-49.

16. Костинов М.П. Клинико-иммунологические особенности вак­цинации АКДС-М и АДС-М препаратами детей с аллергическими заболе­ваниями : автореф. дис. ... д-ра мед наук. М., 1993. 47 с.

17. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья : прак­тическое руководство для врачей. 1-е изд. / под ред. М.П. Костинова. М. : Медицина для всех, 1996. 78 с.

18. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья : Прак­тическое руководство для врачей. 2-е изд. / под ред. М.П. Костинова. М. : Медицина для всех, 2000. 120 с.

19. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья : прак­тическое руководство для врачей. 4-е изд. / под ред. М.П. Костинова. М. : Медицина для всех, 2013. 432 с.

20. Вакцины и вакцинация : национальное руководство. Краткое изд. / под ред. В.В. Зверева, Р.М. Хаитова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 640 с.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)