Поражение центральной нервной системы у больных туберкулезом в современных эпидемических условиях

• Синицын Михаил Валерьевич
• Богородская Елена Михайловна
• Родина Ольга Викторовна
• Кубракова Елена Петровна
• Романова Елена Юрьевна
• Бугун Алла Викторовна

Резюме

Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации, в том числе в Москве, имеет от­четливую тенденцию к улучшению. Статья посвящена особенностям диагностики и клинических прояв­лений поражений центральной нервной системы (ЦНС) и мозговых оболочек у больных туберкулезом в зависимости от ВИЧ-статуса. Проведено ретроспективное изучение результатов обследования и лече­ния 247 больных туберкулезом с поражением ЦНС, из них 158 больных туберкулезным менингитом, не инфицированных ВИЧ, и 89 больных ВИЧ-инфекцией. Поражение ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией диффе­ренцировали между токсоплазмозом и туберкулезом, а также вирусным и опухолевым повреждением. Изо­лированного туберкулезного поражения мозговых оболочек не наблюдали, туберкулезный менингоэнцефалит установлен у 66 [74,2%; 95% доверительный интервал (ДИ) 63,8-82,9], церебральный токсоплазмоз у 15 (16,9%; 95% ДИ 9,8-26,3), поражение ЦНС, ассоциированное с вирусом Эпштейна-Барр у 1 (1,1%; 95% ДИ 0,03-6,1), также у 1 (1,1%) установили менингит криптококковой этиологии. В 6 (6,7%; 95% ДИ 2,5-14,1) случаях установить этиологический фактор, вызвавший поражение ЦНС, не удалось. В ре­зультате лечения в группе больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции положительный клинический эф­фект достигнут у 124 (78,5%; 95% ДИ 71,2-84,6), с неврологическим дефицитом выписан 41 (26%; 95% ДИ 19,3-33,5), существенной динамики не удалось добиться у 23 (15%; 95% ДИ 9,5-21,0), умерли 11 (7%; 95% ДИ 3,5-12,1%) больных. В группе ВИЧ-инфицированных у 67 (75,3%; 95% ДИ 65,0-83,8) наблюдали улучшение, умерли 22 (24,7%; 95% ДИ 16,2-35,0). В современных эпидемических условиях, которые ха­рактеризуются уменьшением бремени туберкулеза, поражение ЦНС и мозговых оболочек специфическим процессом остается наиболее тяжелым проявлением туберкулезной инфекции. Течение "классического" туберкулезного менингита претерпело большие изменения и сейчас не ограничивается клинической кар­тиной поражения менингеальных оболочек, а сопровождается признаками поражения вещества мозга, ко­торые наблюдали у всех больных туберкулезом вне зависимости от ВИЧ-статуса.

Ключевые слова:туберкулез, ВИЧ-инфекция, туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, менингит

Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации продолжает улучшаться. Основными про­блемами, которые препятствуют дальнейшему сниже­нию эпидемиологических показателей, является распростра­нение туберкулеза, вызванного лекарственно устойчивыми штаммами возбудителя, а также рост пораженности населе­ния ВИЧ, определяющий увеличение сочетанной инфекции ВИЧ/туберкулез [1-3]. В Российской Федерации основные эпидемиологические показатели имеют тенденцию к значи­тельному снижению. Туберкулез наиболее часто поражает легкие (более чем в 90% случаев), внелегочные локализа­ции встречаются гораздо реже. Показатель заболеваемо­сти внелегочными формами туберкулеза с 2012 по 2016 г. уменьшился на 38,5% - с 2,6 до 1,6 на 100 тыс. населения. В Москве за тот же период снижение еще более выражено -с 1,8 до 0,8 на 100 тыс. (на 55,6%), т.е. заболеваемость вне-легочным туберкулезом в 2 раза ниже, чем в целом по Рос­сии. Доля заболевших внелегочными формами среди впер­вые выявленных больных как в Российской Федерации, так и в Москве не превышает 3-3,5% [4, 5]. Туберкулез централь­ной нервной системы (ЦНС) и мозговых оболочек встречает­ся как у детей, так и у взрослых. Показатель заболеваемости туберкулезом ЦНС и мозговых оболочек в Российской Феде­рации в течение последних лет остается в пределах 0,1-0,2 на 100 тыс. населения, в процентном соотношении ко всем внелегочным формам можно проследить некоторый рост от 5,7% в 2011 г. до 10,1% в 2016 г. [5, 6]. В Москве туберкулез­ное поражение ЦНС и мозговых оболочек среди постоянных жителей встречается довольно редко и не превышает 8-10% среди всех форм внелегочного туберкулеза; например, в 2015 г. среди впервые выявленных таких больных было всего 5. Несколько другая картина у людей без определен­ного местожительства (бомжей) и мигрантов: в 2015 г. среди заболевших туберкулезом поражение ЦНС и мозговых оболо­чек отмечено у 11 (26,8% всех больных с внелегочным тубер­кулезом) [4]. Увеличение числа больных туберкулезом ЦНС и мозговых оболочек происходит, по всей видимости, из-за наслаивания на эпидемический процесс ВИЧ-инфекции и увеличения в Российской Федерации доли больных с коинфекцией ВИЧ/туберкулез [7].

Вне зависимости от наличия ВИЧ-инфекции туберку­лезный менингит крайне редко является единственным изолированным проявлением туберкулеза. В подавляющем большинстве случаев он носит вторичный характер и разви­вается у больного с легочным или внелегочным туберкулез­ным поражением, зачастую вне зависимости от фазы локаль­ного процесса, и без соответствующего лечения приводит к смерти [8, 9]. Туберкулезный менингит, или специфиче­ское воспаление мозговых оболочек, вызванное микобактериями туберкулеза (МБТ), развивается при генерализации процесса, при ВИЧ-инфекции часто сопровождается энце­фалитом (менингоэнцефалит). В начале гематогенным путем поражаются сосудистые сплетения желудочков мозга с об­разованием в них специфических гранулем, затем МБТ про­никают через гематоэнцефалический барьер и инфицируют мозговые оболочки на основании головного мозга, воспали­тельная реакция сопровождается менингеальной симпто­матикой. В зависимости от преимущественного поражения и клинического течения принято выделять базилярный ме­нингит, менингоэнцефалит и спинальную форму болезни [9].

Диагностика заболевания сложна ввиду его многогран­ных проявлений, которые зависят от целого ряда причин, в том числе от наличия ВИЧ-инфекции. В течении болезни выделяют 3 периода: продромальный, период раздражения ЦНС и терминальный. Классический туберкулезный менин­гит начинается постепенно, появляются головная боль, менингеальные знаки, симптомы поражения черепно-мозговых нервов, изменение сознания наступает поздно, заболевание развивается в течение нескольких недель [9, 10]. У больных ВИЧ-инфекцией клиническая картина туберкулезного менингоэнцефалита вначале может характеризоваться скудной симптоматикой, проявления чаще связаны с нарушением поведения, адаптации, появлением дезориентирования. Па­циент ведет себя неадекватно, перестает себя обслуживать, становится безразличен к происходящему, иногда, наоборот, агрессивен. Головная боль и менингеальные симптомы могут быть выражены слабо, нередко отсутствуют. Чаще туберку­лезный менингоэнцефалит у ВИЧ-инфицированных паци­ентов проявляется остро с быстрым развитием нарушения сознания в течение первых 2-3 дней от начала заболевания [11, 12].

Нейровизуализация с помощью магнитно-резонанс­ной (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) при тубер­кулезном менингите малоинформативна, может выявить лишь признаки гидроцефалии, при наличии менингоэнцефалита (особенно у больных ВИЧ-инфекцией), наобо­рот, часто выявляются изменения в веществе головного мозга, однако установить этиологическую причину таких проявлений бывает весьма затруднительно. В этой связи принципиально важным является исследование ликвора. Ликвор у больных туберкулезным менингитом, как правило, прозрачен, бесцветен, вытекает под повышенным давле­нием. Давление ликвора можно примерно определить по скорости вытекания спинномозговой жидкости, при гипертензии ликвор вытекает струей или частыми каплями (более 20-30 в минуту). Содержание белка повышено до 0,8-1,5 г/л (в норме 0,15-0,33 г/л). Характерен плеоцитоз 200-300 клеток в 1 мл и выше (в норме 3-5 клеток), ко­торый в начале заболевания смешанный, нейтрофильно-лимфоцитарный, в дальнейшем - лимфоцитарный, у боль­ных ВИЧ-инфекцией ликвор может быть нейтрофильным. Отмечается снижение глюкозы (норма 2,2-3,5 ммоль/л) и хлоридов (в норме 120-130 ммоль/л). При микробио­логическом и молекулярно-генетическом исследовании ликвора обнаруживается возбудитель туберкулеза или его ДНК [9, 10, 12]. Несвоевременная диагностика пора­жения туберкулезом ЦНС и мозговых оболочек даже в со­временных условиях приводит не только к инвалидизации больных, но и часто к неизбежному смертельному исходу заболевания [9]. Менингит остается наиболее тяжелой формой туберкулеза, несмотря на наличие новых антибак­териальных и противотуберкулезных препаратов. Среди больных ВИЧ-инфекцией специфическое поражение ЦНС является одним из проявлений ВИЧ-ассоциированного туберкулеза. Проблемы диагностики и лечения тубер­кулезного менингита не потеряли актуальность в на­стоящее время, представляют научный и практический интерес.

Цель исследования - изучить особенности диагностики и клинических проявлений поражений ЦНС и мозговых обо­лочек у больных туберкулезом в зависимости от ВИЧ-статуса.

Материал и методы

Проведено ретроспективное изучение результатов об­следования и лечения 247 больных туберкулезом с пораже­нием ЦНС, находившихся на стационарном лечении в ГБУЗ "Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом" Департамента здравоохранения г. Москвы с 2007 по 2016 г. В зависимости от наличия ВИЧ-инфекции пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 158 больных туберкулезным менингитом, не инфицирован­ных ВИЧ, 2-ю - 89 пациентов сочетанной инфекцией ВИЧ/ туберкулез, с поражением ЦНС. Предметом исследования по­служили медицинские карты больных, протоколы лучевого обследования и результаты лабораторных исследований. Па­циенты обеих групп были обследованы по общепринятым во фтизиатрической практике стандартам, у всех определяли не­врологический статус, выполняли спинномозговую пункцию с исследованием ликвора. При визуальной оценке ликвора учитывали объем, цвет, прозрачность. Общий анализ спинно­мозговой жидкости включал подсчет количества клеток, были проведены микроскопия нативного и цитологическое иссле­дование окрашенного препарата, биохимическое исследова­ние, использованы микробиологические и молекулярно-генетические методы детекции микобактерии. При исследовании ликвора использовали метод люминесцентной микроскопии, посев на жидкие питательные среды автоматизированного бактериологического анализатора "Bactec MGIT 960" и на плотную среду Левенштейна-Йенсена с определением чув­ствительности выделенных культур МБТ к противотуберку­лезным препаратам, ПЦР-диагностику с помощью тест-систем "ТБ-БИОЧИП" и "Xpert MBT/Rif".

У больных ВИЧ-инфекцией стандарт обследования вклю­чал определение иммунного статуса, вирусной нагрузки, ис­следование ликвора на наличие генетического материала возбудителей оппортунистических инфекций токсоплазмы с применением набора реагентов для выявления ДНК T. gondii в клиническом материале методом ПЦР с гибридизационно-флюоресцентой детекцией "АмплиСенс Toxoplasma gondii-FL", вируса Эпштейна-Барр c применением набора реагентов "АмплиСенс ЕВV-скрин/монитор-FL", качествен­ного и количественного определения ДНК цитомегаловируса в клиническом материале методом ПЦР с гибри-дизационно-флюоресцентной детекцией "АмплиСенс СМV скрин/монитор-FL", вирусов герпеса (HSV) 1-го и 2-го типов (с применением набора реагентов для выявления ДНК НSV 1-го и 2-го типов, в клиническом материале методом ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией "АмплиСент НSV I, II-FL", ДНК Varicella Zoster virus (с применением набора реагентов для выявления ДНК VZV в клиническом материале методом ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детек­цией "АмплиСенс VZV-FL"; криптококков (с применением набора реагентов для выявления ДНК C. neoformans-FL"). Исследовали сыворотки крови на определение антител к токсоплазме (класса М и G) с применением набора реагентов Anti-Toxo ELISA (IgМ и IgG). С целью нейровизуализации пациентам обеих групп была выполнена КТ с обя­зательным внутривенным контрастированием либо МРТ головного мозга.

В 1-й группе из 158 больных было 89 (56,3%) мужчин и 69 (43,7%) женщин. Постоянных жителей Москвы - 65 (41,1%), из Московской области - 13 (8,2%), 26 человек (16,5%) при­были из других субъектов РФ, 44 (27,9%) иностранных граж­данина из стран СНГ, 7(4,4%) из стран дальнего зарубежья, 3 (1,9%) - бомжи. Среди заболевших было 148 (93,7%) лю­дей трудоспособного возраста от 20 до 59 лет, преобладали пациенты молодого возраста - 66 (41,8%) человек от 20 до 29 лет, в среднем возраст обследованных больных составил 37±3,1 года. Однако всего лишь 30 человек на момент забо­левания были работающими (19,0%), 11 (7,0%) были учащи­мися, 1 (0,6%) военнослужащим, 19 (12,0%) больных имели инвалидность, в подавляющем большинстве наблюдений пациенты нигде не работали - 92 (58,2%) человека. В основ­ном больные были с впервые выявленными процессами -135 (85,4%) человек, больные с рецидивами - 14 (8,9%) че­ловек и 9 (5,7%) человек страдали хроническими формами туберкулеза.

Во 2-й группе, которую составили 89 пациентов с коинфекцией ВИЧ/туберкулез с поражением ЦНС, было 59 (66,3 %) мужчин и 30 (33,7%) женщин. Постоянными жителями столицы являлись 53 (59,6%) человека, Московской обла­сти - 13 (14,7%), из других регионов РФ было 11 (12,3%) пациентов, из стран СНГ - 2 (2,2%), бомжей - 10 (11,2%). Большинство пациентов были длительное время инфициро­ваны ВИЧ, однако у части ВИЧ-инфекция была установлена в последние 2-3 года или при настоящей госпитализации. Вместе с тем у всех пациентов была установлена стадия 4В в фазе прогрессирования, сопровождавшаяся выраженным иммунодефицитом. Уровень CD4⁺-лимфоцитов у 43 (48,3%) пациентов - 199 клеток/мкл и ниже, причем у 21 (23,6%) из них <50 клеток/мкл, у 15 (16,9%) 200 клеток/мкл и выше и у 31 (34,8%) результат не получен из-за краткости пребы­вания в стационаре. Среднее значение CD4⁺-лимфоцитов со­ставило 72,1±33,5 клеток/мкл.

Антиретровирусную терапию на момент поступления получали 30 (33,7%) человек, из них 13 (14,6%) начали ее прием в инфекционной больнице перед переводом в проти­вотуберкулезный стационар. Среди пациентов преобладали люди молодого возраста. Распределение по возрастному фактору следующее: от 21 до 29 лет - 31 (34,8%) человек, от 30 до 39 - 57 (64%) и 1 (1,1%) старше 40 лет (средний возраст 36,2±1,7 года). Впервые выявленный туберкулез был у 68 (76,4%), рецидив у 15 (16,9%) и у 6 (6,7%) человек под­твердить туберкулезную этиологию заболевания не удалось. Генерализованное поражение с множественными локализа­циями туберкулеза выявлено у всех 83 больных сочетанной инфекцией ВИЧ/туберкулез.

Проведено обсервационное исследование с исполь­зованием аналитического, экспертного и статистического анализа архивного материала, с вычислением 95% довери­тельных интервалов (95% ДИ) для рассчитываемых частот изучаемых явлений и факторов. Статистический анализ про­веден с помощью программы Epi-Info 7.1.4.0 [13].

Результаты и обсуждение

Особенности туберкулезного менингита у больных без ВИЧ-инфекции

Клиническая картина, тяжесть состояния и исход за­болевания зависели от распространенности процесса, по­ражения вещества головного и/или спинного мозга, других локализаций специфического поражения и сопутствую­щих заболеваний. После проведения комплексного обсле­дования выявлены различные варианты поражения ЦНС, позволившие выделить больных с туберкулезным менингоэнцефалитом - 133 (84,2%; 95% ДИ 77,5-89,5), с тубер­кулезным менингоэнцефалитом в сочетании с миелитом и менингоэнцефалитом с миелитополирадикулоневритами -по 12 (7,6%; 95% ДИ 4,0-12,9) человек и с туберкулезным энцефалитом без явлений менингита - 1 (0,6%; 95% ДИ 0,02-3,5).

Особенности течения заболевания, сроки санации ликвора и регрессии очагового поражения вещества головного и/или спинного мозга, наличие осложнений туберкулеза ЦНС определяли необходимость продолжительного лече­ния в стационаре. Чаще всего курс лечения варьировал от 5 до 12 мес (72 человека), 22 больным потребовалось прове­сти в стационаре более года, от 2 до 5 мес лечения получили 27 пациентов, до 2 мес - 16 больных и 21 больной выписан до 1 мес. Туберкулез легких сопровождал специфические изменения ЦНС у 108 (68,3%; 95% ДИ 60,5-75,5) больных, у 50 (31,7%; 95% ДИ 24,5-39,5) изменений в легких не выявлено. Преобладали диссеминированная и милиарная формы туберкулеза, у 44 и 37 соответственно. Среди 108 больных туберкулезом легких наличие полостей рас­пада в легочной ткани выявлено у 28 пациентов (25,9%; 95% ДИ 18,0-35,2). Внелегочные локализации специфиче­ского процесса (кроме ЦНС) зарегистрированы у 56 боль­ных (35,4%; 95% ДИ 28,0-43,4). МБТ в мокроте методами люминесцентной микроскопии или посевом на жидкие и плотные среды выявлены у 31 больного туберкулезом лег­ких (28,7%; 95% ДИ 20,4-38,2), у 1 (0,9%; 95% ДИ 0,02-5,1) МБТ обнаружены в моче, у 3 (2,8%; 95% ДИ 0,6-7,9) дал рост МБТ посев экссудата из плевральной полости. В ликворе среди из 158 больных без ВИЧ-инфекции микробиологи­ческими методами были обнаружены МБТ у 25 (15,8%; 95% ДИ 10,5-22,5), молекулярно-генетическими методами у 11 (7,0%; 95% ДИ 3,5-12) определена ДНК МБТ. В 17 (10,8%; 95% ДИ 6,4-16,7) случаях установлена множественная ле­карственная устойчивость МБТ, еще в одном - широкая лекарственная устойчивость. Все больные получали ин­дивидуализированный режим противотуберкулезной хи­миотерапии с включением препаратов резервного ряда в соответствии с лекарственной чувствительностью возбуди­теля, при этом у 98 (62,0%; 95% ДИ 54,0-69,6) отмечалась плохая переносимость лечения. Санацию ликвора считали одним из основных показателей эффективности лечения больных с туберкулезным поражением ЦНС. На сроке ле­чения до 2 мес ликвор санирован у 9 (5,7%; 95% ДИ 2,6­10,5) человек, в сроки от 2 до 5 мес - у 26 (16,5%; 95% ДИ 11,0-23,2) больных. Снижение воспалительных изменений ликвора (санация) с нормализаций показателей чаще наступало на 5-12-м месяце лечения - у 46 человек (29,1%; 95% ДИ 22,2-36,9), более 1 года - у 12 больных (7,6%; 95% ДИ 4,0-12,9), у 9 (5,7%; 95% ДИ 2,6-10,5) ликвор не носил вос­палительного характера, диагноз менингита у них был уста­новлен клинически и рентгенологически.

В результате проведенного лечения положительный кли­нический эффект достигнут у 124 (78,5%; 95% ДИ 71,2-84,6) больных, из них у 83 (52%; 95% ДИ 44,4-60,5) был полный регресс неврологической симптоматики, с неврологиче­ским дефицитом выписан 41 (26%; 95% ДИ 19,3-33,5), су­щественной динамики не удалось добиться у 23 (15%; 95% ДИ 9,5-21,0), умерли 11 (7%; 95% ДИ 3,5-12,1) больных. Все умершие, имели тяжелые сопутствующие заболевания, кроме туберкулеза, в ряде случаев это и определило ле­тальный исход. Ниже приводим клиническое наблюдение, наглядно демонстрирующее особенности ведения больных туберкулезным менингитом.

Клиническое наблюдение 1

Больная М., 34 года, не работает, постоянно в Москве не проживает, поступила по неотложным показаниям из меди­цинской организации в связи с установлением диагноза "ту­беркулез". С 2009 г. наблюдалась по поводу болезни Крона, в июне 2016 г. начата терапия генно-инженерным препа­ратом инфликсимаб, после чего отмечено ухудшение со­стояния: лихорадка до 39 °С, боль в животе. 29.06.2016 вы­полнена операция - расширенная резекция илеоцекального отдела кишечника, при гистологическом исследовании полу­чены данные о туберкулезной этиологии заболевания. Со­стояние средней тяжести, фебрильная лихорадка, дефицит массы тела (рост 165 см, масса тела 48 кг). Менингеальных знаков, патологии черепно-мозговых нервов нет. КТ с кон­трастированием: острый гематогенный диссеминированный туберкулез легких, признаки туберкулеза забрюшинных и периферических лимфатических узлов. В веществе голов­ного мозга с локализацией в больших полушариях и мосте множественные гиперваскулярные очаги, признаки воспа­лительных изменений мозговых оболочек левой теменной области (рис. 1). При МРТ: очаги в левых отделах продолго­ватого мозга и в правых отделах моста. Результаты микробиологического исследования на МБТ: в мокроте методом ПЦР однократно обнаружены ДНК МБТ. При исследовании бронхиального смыва и посева мочи рост МБТ. Установлен диагноз "генерализованный туберкулез: туберкулезный менингоэнцефалит, диссеминированный туберкулез легких, ту­беркулез внутрибрюшных лимфатических узлов, кишечника, мочевой системы, периферических лимфатических узлов, МБТ (+) в смыве из бронхов и в моче". Проведена по индиви­дуальному режиму противотуберкулезная терапия (ПТТ), на первом этапе с исключительно парентеральным введением препаратов изониазид 0,5 г, рифампицин 0,45 г, линезолид 0,6 г, амикацин 1,0 г, моксифлоксацин 0,4 г. Патогенетиче­ская и симптоматическая терапия (карбпенем, дексаметазон, фуросемид).

Заболевание протекало волнообразно. Через 1 мес от начала лечения - положительная динамика: состояние боль­ной улучшилось, отмечено значительное рассасывание диссеминации в легких, и гиперваскулярных очагов в веществе головного мозга. Однако через 2 мес на фоне продолжаю­щейся ПТТ - ухудшение состояния больной: появились го­ловная боль, тошнота, ухудшение общего самочувствия. При КТ головного мозга: КТ-признаки гиперваскулярных очагов в веществе мозга (больших полушарий и моста), отрицатель­ная динамика по сравнению с предыдущим исследованием. Была усилена терапия, состояние улучшилось. Через 6 мес от начала лечения больной была впервые выполнена люмбальная пункция (ранее исследование было невозможно из-за локализации очагов поражения вещества головного мозга в задней черепной ямке). Результаты исследования ликвора: спинномозговая жидкость - бесцветная, прозрачная, реак­ция Панди - опалесценция, плеоцитоз 15 клеток/мкл (82% лимфоциты, 18% нейтрофилы), глюкоза 3,5 ммоль/л, белок 0,47 г/л, хлориды 121 ммоль/л. ДНК МБТ в ликворе не най­дены, методом люминесцентной микроскопии кислотоустой­чивые микобактерии не обнаружены, при посеве ликвора роста МБТ не было.

На фоне лечения в течение 12 мес отмечена выраженная положительная динамика: ликвидация симптомов интокси­кации, санация ликвора, рассасывание изменений в легоч­ной ткани с формированием единичного кальцината, полное рассасывание изменений в головном мозге. В удовлетвори- тельном состоянии пациентка выписана с рекомендацией продолжить лечение амбулаторно, под наблюдением фтизи­атра, невролога.

Поражение центральной нервной системы и мозговых оболочек у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/туберкулез

Изменения со стороны ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией требовали проведения дифференциальной диагностики. Клинические проявления поражения головного мозга были достаточно яркими, сопровождались гипертермией, голов­ной болью, часто тошнотой и рвотой. Наблюдали изменение поведения, нарушение сознания, мышечного тонуса, рефлек­сов и чувствительности, пирамидную симптоматику, атаксию, афазию, эпилептические припадки. Неврологическая симпто­матика зависела от локализации очагов в ЦНС. Отмечено по­ражение черепно-мозговых нервов, чаще всего лицевой нерв (VII пара), реже глазодвигательный (III пара), отводящий (VI пара). Примерно у половины больных имело место по­ражение бульбарной группы (IX-XII пары). Менингеальные знаки были стерты у большинства больных с туберкулезным поражением ЦНС, наиболее часто заболевание развивалось у них подостро, начиналось с нарушения поведенческих реак­ций, в 90% случаев у 1 пациента выявлено несколько синдро­мов, однако в 8 случаях неврологическая симптоматика была представлена только поражением черепно-мозговых нервов (VII, III, VI пары). Четкой корреляции между очаговым пора­жением головного мозга и выраженностью изменений в не­врологическом статусе не установлено.

При нейровизуализации наиболее часто выявляли оча­говые образования в головном мозге, трактовать их эти­ологическую принадлежность было затруднительно даже с учетом клинической картины. По тяжести состояния 14 (15,7%; 95% ДИ 8,9-25,0) пациентам нейровизуализация не была проведена. Из 75 обследованных у 46 (61,3%; 95% ДИ 49,4-72,4) обнаружены единичные очаги в головном мозге, у 19 (25,3%; 95% ДИ 16,0-36,7) множественные, у 10 (13,3%; 95% ДИ 6,6-23,2) изменения не носили очаговый характер (гидроцефалия, отек вещества). Очаги в основном локализо­вались в теменной и височной долях головного мозга, реже в затылочной и мозжечке. В первую очередь поражение ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией дифференцировали между токсоплазмозом и туберкулезом, а также вирусным и опухоле­вым повреждением.

Среди больных 2-й группы на основании проведенного обследования была установлена нозологическая структура заболеваний ЦНС. Изолированного туберкулезного пора­жения мозговых оболочек не выявлено, туберкулезный менингоэнцефалит занял лидирующее положение - 66 (74,2%; 95% ДИ 63,8-82,9), церебральный токсоплазмоз наблюдали у 15 (16,9%; 95% ДИ 9,8-26,3), поражение ЦНС, ассоции­рованное с вирусом Эпштейна-Барр, - у 1 (1,1%; 95% ДИ 0,03-6,1), также у 1 (1,1%) установили менингит криптококковой этиологии. В 6 (6,7%; 95% ДИ 2,5-14,1) случаях установить этиологический фактор, вызвавший поражение ЦНС, не удалось и был выставлен диагноз "менингоэнцефалит неуточненной этиологии". У пациентов с туберку­лезным менингоэнцефалитом уровень CD4⁺-лимфоцитов варьировал от 10 до 386 клеток/мкл, при токсоплазмозе -от 7 до 207 клеток/мкл. Критериями для установления по­ражения ЦНС туберкулезной этиологии являлись лимфоцитарный (иногда смешанный) цитоз, снижение более чем в 2 раза уровня глюкозы в ликворе (при сопоставлении с уровнем гликемии в крови), качественное обнаружение ДНК МБТ. Исследование спинномозговой жидкости прове­дено у 75 (84,3%) больных, у 14 (15,7%) не выполнено ввиду тяжести их состояния, поражения позвоночника, располо­жения очагов в задней черепной ямке.

При исследовании ликвора у 20 (26,7%; 95% ДИ 17,1­38,1) пациентов выявлены возбудители: туберкулеза -у 14 (18,7%; 95% ДИ 10,6-29,3), токсоплазмоза - у 4 (5,3%; 95% ДИ 1,5-13,1), криптококкоза и поражения, ассоци­ированного с вирусом Эпштейна-Барр, по одному (1,3%; 95% ДИ 0,03-7,2). В 55 (73,3%; 95% ДИ 61,9-82,9) слу­чаях возбудители оппортунистических инфекций или их ДНК в ликворе не обнаружены. Туберкулезная этиология у 14 больных подтверждена молекулярно-генетическим методом (резистентность к рифампицину определена у 9 (64,3 %; 95% ДИ 31,1-87,2). В одном случае результат был подтвержден ростом на жидких питательных средах штамма МБТ с множественной лекарственной устойчивостью. Диа­гноз церебрального токсоплазмоза базировался на харак­терной картине и нейровизуализации, определении положи­тельных титров антител класса IgG (в 1 случае - в сочетании с положительными антителами класса IgM), качественном определении ДНК токсоплазмы в ликворе, положительном ответе на эмпирическую этиотропную терапию.

Поражение ЦНС, ассоциированное с вирусом Эпштейна-Барр, было установлено на основании клинической кар­тины менингита в совокупности с изменениями в ликворе: плеоцитоз 110 клеток/мкл (лимфоциты - 97,3%, нейтрофилы - 2,7%), реакция Панди отрицательная, ДНК к вирусу Эпштейна-Барр 3,3x10⁵ log, в сочетании с положительной динамикой на фоне противовирусной терапии, а именно регрессом симптомов интоксикации и клинических проявле­ний менингита, ликворологической динамикой: снижением плеоцитоза до 33 клеток/мкл (нейтрофилы - 27,2%, лимфо­циты - 42,5%, моноциты - 30,3%), отсутствием ДНК вируса Эпштейна-Барр. Диагноз криптококкового менингита был выставлен в связи с обнаружением криптококков при ми­кроскопии спинномозговой жидкости.

У 9 (13,6%; 95% ДИ 6,4-24,3) из 66 больных с установ­ленным диагнозом туберкулезного менингоэнцефалита от­мечали характерную клиническую картину, типичное оча­говое поражение головного мозга, но малоспецифичные изменения в ликворе без обнаружения возбудителя. Диа­гноз трактовали как менингоэнцефалит смешанной (тубер­кулезной или токсоплазменной) этиологии и в большин­стве наблюдений отмечали положительную динамику на противотуберкулезной терапии. Основу лечения составляла этиотропная терапия. При поражении ЦНС туберкулезной этиологии химиотерапию проводили по индивидуальному режиму в соответствии с чувствительностью возбудителя к противотуберкулезным препаратам. В основном это инъек­ционные препараты основного и резервного ряда, проника­ющие через гематоэнцефалический барьер. При церебральном токсоплазмозе парентерально вводили ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) в лечебной дозировке. Лечение менингоэнцефалита, вызванного вирусом Эп-штейна-Барр, проводили ацикловиром в течение 30 сут, криптококкового менигита - фунгицидными препаратами.

Всем больным с поражением ЦНС проведена дезинтоксикационная, противоотечная, противовоспалительная те­рапия, в том числе глюкокортикоидная, симптоматическое лечение (противосудорожные, миорелаксирующие препа­раты). Контрольную нейровизуализацию выполняли через 2 мес при благоприятном течении болезни. Больным с тубер­кулезным поражением ЦНС и мозговых оболочек антиретро-вирусную терапию (АРТ) не назначали до полной санации ликвора, стабилизации состояния больного, что занимало примерно 2-2,5 мес. ВИЧ-инфицированным с оппортуни­стическими заболеваниями ЦНС АРТ назначали сразу после адаптации к противотуберкулезной химиотерапии, обычно не позднее 2-3 нед. Пациенту с криптококковым менинги­том АРТ не успели назначить из-за тяжести состояния и ран­него летального исхода.

Во 2-й группе среди 66 больных туберкулезным менинго-энцефалитом умерли 17 (25,7%; 95% ДИ 15,8-38,0) человек, с нетуберкулезным поражением ЦНС из 23 умерли 5 (21,7%; 95% ДИ 7,5-43,7) - 4 больных ВИЧ/туберкулезом с цере­бральным токсоплазмозом и один с криптококкозом.

Таким образом, несмотря на комплексное лечение, из 89 больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС и менингеальных оболочек умерли 22 (24,7%; 95% ДИ 16,2-35,0), причем летальный исход наступал, как правило, в течение первых дней госпитализации. Тем не менее необходимо отметить, что интенсивная терапия у 67 (75,3%; 95% ДИ 65,0-83,8) па­циентов оказалась достаточно эффективна, по крайней мере состояние этих больных было стабилизировано, 21 (23,6%; 95% ДИ 15,2-33,8) больной был выписан со значительным улучшением и существенным обратным развитием невроло­гической симптоматики. Ниже приводим клинический при­мер, иллюстрирующий течение туберкулезного менингита у ВИЧ-инфицированной больной.

Клиническое наблюдение 2

Больная К., 41 год. Постоянно проживает в Москве, обра­зование высшее, не работает. Употребление психоактивных веществ отрицает. Находилась в семейном контакте с боль­ным туберкулезом 10 лет назад. В 2014 г. выявлен туберку­лез верхней доли левого легкого - от лечения уклонялась. С января 2016 г. отмечает слабость, повышение темпера­туры тела, снижение аппетита. При обследовании впервые выявлены ВИЧ-инфекция и диссеминированный туберкулез легких без бактериовыделения МБТ(-). Начата противоту­беркулезная химиотерапия: изониазид 0,6 г, пиразинамид 1,5 г, канамицин 1,0 г, рифампицин 0,45 г. Состояние больной оставалось тяжелым за счет выраженных симптомов инток­сикации, сохранялась фебрильная температура тела. Через 4 нед терапии постепенно появились жалобы на головную боль без четкой локализации. При осмотре определены слабовыраженные менингеальные знаки, очаговой симп­томатики не было. Выполнена КТ головного мозга с контрастным усилением, обнаружен гиподенсный очаг в лоб­ной доле левой гемисферы с перифокальным отеком, рас­ширение подоболочечных пространств лобных и теменных долей. Результаты КТ-исследования приведены на рис. 2. Выполнена люмбальная пункция, при исследовании лик-вор бесцветный, прозрачность полная, цитоз 80 клеток/мкл (лимфоциты - 96,3%, нейтрофилы - 3,7%), реакция Панди отрицательная, белок 0,3 г/л, лимфоциты 49%, нейтрофилы 47%, моноциты 4%. Обнаружена ДНК МБТ без наличия ге­нов резистентности к рифампицину (в дальнейшем полу­чен штамм МБТ с сохраненной лекарственной чувствитель­ностью). ДНК вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, токсоплазмы не обнаружены, криптококки при микроско­пии не выявлены. Иммунный статус CD4⁺ 205 клеток/мкл (21%), CD8⁺ 382 клеток/мкл (38%), CD4⁺/CD8⁺ 0,55, вирус­ная нагрузка 95 936 копий/мл. Был установлен диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4В, фаза прогрессирования вне АРТ. Туберкулезный менингоэнцефалит, МБТ (+) в ликворе. Дис-семинированный туберкулез легких, МБТ (-). К лечению добавлены парентеральные препараты моксифлоксацин 0,4 г, линезолид 0,6 г, симптоматическая и патогенетическая терапия. Назначение АРТ решено отложить до купирова­ния менингоэнцефалита и санации ликвора. Через 2 мес лечения повторно проведена люмбальная пункция. При исследовании отмечена положительная динамика в виде регресса воспалительных изменений ликвор бесцветный, прозрачность полная, плеоцитоз 29 клеток/мкл (лимфоциты -72,4%, нейтрофилы - 17,3%, моноциты - 10,3%). ДНК МБТ не обнаружена. При КТ головного мозга в динамике вы­явлено уменьшение размеров очага и разрешение пери-фокального отека. Учитывая положительную клиническую и рентгенологическую динамику, удовлетворительную пере­носимость противотуберкулезных препаратов, было решено начать АРТ по схеме: абакавир 0,6 мг, ламивудин 0,3 мг, эфаверенз 0,6 мг. Переносимость лечения удовлетворительная, состояние больной с улучшением. Однако через 5 мес лечения состояние вновь ухудшилось, появились лихорадка, слабость. На КТ проявились признаки интерстициальной пневмонии. В головном мозге при КТ отрицательная динамика в виде появ­ления новых очагов и увеличения в размерах видимого ранее очага в левой лобной доле. Установлен диагноз манифестной цитомегаловирусной инфекции с поражением легких, менингоэнцефалит смешанной этиологии. К терапии подключен цимивен 250 мг внутривенно 2 раза в сутки курсом 28 дней. Постепенно состояние больной нормализовалось. При кон­трольном исследовании в легочной ткани выраженное расса­сывание очаговых и инфильтративных изменений, в головном мозге полное рассасывание изменений в веществе больших полушарий головного мозга и продолговатом мозге. Иммун­ный статус CD4⁺ 326 клеток/мкл (28%), CD8⁺ 426 клеток/мкл (42%), вирусная нагрузка неопределенная. Больная выписана через 11 мес лечения в удовлетворительном состоянии без неврологической симптоматики под наблюдение инфекцио­ниста Центра СПИД, фтизиатра, невролога.

Сохраняющаяся на протяжении многих лет значимость проблемы туберкулезного поражения ЦНС и мозговых обо­лочек определяется не только тяжестью самого заболевания, но и важной социальной составляющей. Туберкулезный ме­нингит поражает людей молодого, наиболее трудоспособного возраста, при этом отсутствуют значимые различия между числом заболевших мужчин и женщин. Безусловно, отрица­тельное влияние на распространение туберкулеза в столице оказывают миграционные процессы. Среди больных тубер­кулезом без ВИЧ-инфекции менее половины - 65 (41,1%) были жителями Москвы, большинство ВИЧ-инфицированных имели постоянную регистрацию - 53 (59,6%), значительное число были бомжами - 10 (11,2%). В группе неинфицированных ВИЧ у большинства пациентов были отмечены при­знаки вторичного иммунодефицита, связанные с другими причинами: прием иммуносупрессивной терапии, употре­бление психоактивных веществ, алиментарная недостаточ­ность, тяжелая сопутствующая патология. В ходе исследова­ния были определены особенности поражения структур ЦНС при туберкулезном менингите, существенно отличающиеся от описанных в классических руководствах.

Общепринято, что при туберкулезном поражении ЦНС без ВИЧ-инфекции имеет место в основном поражение менингеальных оболочек без вовлечения вещества мозга. В проведенном исследовании среди больных обеих групп наблюдали поражение именно вещества головного мозга, которое сочеталось с изменениями мозговых оболочек и других структур. Пациентов с изолированным пораже­нием мозговых оболочек не выявлено. В группе пациентов без ВИЧ-инфекции наблюдали менингоэнцефалит у 133 (84,2%; 95% ДИ 77,5-89,5) больных, менингоэнцефаломиелит - у 12 (7,6%; 95% ДИ 4,0-12,9), менингоэнцефаломиелит с полирадикулоневритом выявлен в 12 (7,6%; 95% ДИ 4,0-12,9) случаях и у 1 пациента был энцефалит без явлений менингита (0,6%; 95% ДИ 0,02-3,5). Возможно, это связано с использованием методов нейровизуализации, которые ранее широко не применялись, вместе с тем изменилась и клиническая картина, проявление туберкулезного по­ражения ЦНС сопровождается симптомами, характерными для энцефалита, что часто определяет тяжесть течения за­болевания. Нейровизуализация позволила не только выявлять очаги поражения вещества головного и спинного мозга, но и контролировать их в динамике, своевременно диагно­стировать осложнения, в том числе формирование окклюзионной гидроцефалии, и определять показания к хирургиче­скому лечению. Приоритет в исследовании вещества мозга принадлежит МРТ, однако визуализация с использованием КТ также имеет право на существование, но только при усло­вии проведения контрастирования.

У больных сочетанной инфекцией ВИЧ/туберкулез не­обходимо установить, является ли поражение ЦНС прояв­лением туберкулеза или носит другой характер, что требует комплексного клинико-лабораторного обследования. Как правило, при нейровизуализации у всех больных выявляли очаговые образования в головном мозге, однако установить их этиологию было достаточно сложно. Прогрессирующее течение заболевания более чем в половине случаев было связанно с наличием множественной или широкой лекар­ственной устойчивости возбудителя туберкулеза, выделен­ного из ликвора (18 из 36 наблюдений с определением МБТ или ДНК МБТ в группе без ВИЧ-инфекции и у 9 из 14 ВИЧ-инфицированных). В условиях отсутствия ВИЧ-инфекции своевременно начатая адекватная химиотерапия тубер­кулеза у 124 (78,5%; 95% ДИ 71,2-84,6) больных показала свою эффективность, 83 (52%; 95% ДИ 44,4-60,5), пациента удалось полностью реабилитировать без остаточных измене­ний. Однако у 41 (26%; 95% ДИ 19,3-33,5) больного после выписки сохранились выраженные неврологические нару­шения, еще у 23 (15%; 95% ДИ 9,5-21,0) значимой динамики неврологического статуса не было, а из 11 (7%; 95% ДИ 3,5­12,1) 1 больной умер.

Эффективность комплексного лечения больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС и мозговых оболочек до­статочно сложно оценить в рамках этого исследования, так как большинство больных после стабилизации состояния были переведены в профильные отделения туберкулез­ных больниц. У 67 (75,3%; 95% ДИ 65,0-83,8) пациентов с ВИЧ-инфекцией интенсивная терапия, зачастую вынуж­денными режимами, позволила стабилизировать состояние.

Со значительным улучшением был выписан 21 (23,6%; 95% ДИ 15,2-33,8) больной, умерли 22 (24,7%; 95% ДИ 16,2-35,0) больных ВИЧ-инфекцией.

Однако маловероятно предполагать полное выздоровле­ние после проведения курса противотуберкулезной химио­терапии, особенно при отсутствии приверженности лечению. Проведенное исследование показало необходимость длитель­ного, не менее 6-12-месячного стационарного лечения этой категории больных, а также проведения последующей реа­билитации. Положительный результат лечения должен быть рассмотрен не только в плане сохранения жизни пациентам с туберкулезным менингитом, но и в значительной степени в аспекте их полной социальной и трудовой реабилитации.

В современных эпидемических условиях, которые харак­теризуются уменьшением бремени туберкулеза в Москве, со снижением основных показателей до уровня наиболее экономически развитых европейских стран, поражение ЦНС и мозговых оболочек специфическим процессом остается наиболее тяжелым проявлением туберкулезной инфекции. Течение "классического" туберкулезного менингита пре­терпело большие изменения и сейчас не ограничивается клинической картиной поражения менингеальных оболо­чек, а сопровождается признаками поражения вещества мозга, которые наблюдали у всех больных туберкулезом вне зависимости от ВИЧ-статуса. Поражение ЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов было связано не только с ту­беркулезом - 66 (74,2%; 95% ДИ 63,8-82,9), но и с другими вторичными заболеваниями, в первую очередь с церебраль­ным токсоплазмозом - 15 (16,9%; 95% ДИ 9,8-26,3). По­ражение ЦНС, ассоциированное с вирусом Эпштейна-Барр, наблюдали у 1 (1,1%; 95% ДИ 0,03-6,1) больного, также у 1 (1,1%) человека был диагностирован менингит криптококковой этиологии.

У 6 (6,7%; 95% ДИ 2,5-14,1) пациентов этиологическую природу поражения определить не удалось. Было установ­лено, что у больных туберкулезным менингоэнцефалитом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией, первыми часто появ­ляются поведенческие расстройства, которые необходимо дифференцировать от проявлений, связанных с потребле­нием психоактивных веществ. Из особенностей менингита на фоне ВИЧ-инфекции отмечено подострое течение с мало-выраженной менингеальной симптоматикой или поздним возникновением менингеального синдрома и признаков очагового поражения ЦНС. В дальнейшем часто наблюдали разнообразную симптоматику, в том числе на фоне начатой ранее противотуберкулезной и антиретровирусной терапии. При сравнении проявлений менингита у больных туберкуле­зом с коинфекцией ВИЧ или без нее выявлены определенные различия. Вместе с тем отмечено общее сходство течения поражений ЦНС и мозговых оболочек, которое характери­зует изменение патоморфоза туберкулеза в современных условиях. Установлены значительные различия в исходах лечения больных менингитом в зависимости от наличия или отсутствия ВИЧ-инфекции.

ЛИТЕРАТУРА

1. ЮНЭЙДС/Информационный бюллетень за 2015 год. URL: http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/20150901_FactSheet_2015_ru.pdf. (дата посещения: 10.09.17)

2. Global Tuberculosis Report 2015. Geneva : World Health Organization, 2015. URL: http://www.who.int/tb/publications/ru/ (date of access: 10.09.17)

3. Равиольоне М.К., Коробицын А.А. Ликвидация туберкулеза -новая стратегия ВОЗ в эру целей устойчивого развития, вклад Россий­ской Федерации // Туберкулез и болезни легких. 2016. № 11. С. 7-15.

4. Противотуберкулезная работа в городе Москве. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, 2015 г. / под ред. Е.М. Богородской, В.И. Литвинова, Е.М. Белиловского. М. : МНПЦБТ, 2016. 244 с.

5. Туберкулез в Российской Федерации, 2012/2013/2014 гг. Ана­литический обзор статистических показателей, используемых в Россий­ской Федерации и мире. М., 2015. 312 с.

6. Нечаева О.Б. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Россий­ской Федерации (основные тенденции). Федеральный центр мониторинга противодействия распространению туберкулеза в Российской Фе­дерации ФГБУ "ЦНИИОИЗ".2015. URL: https://mednet.ru/informatizatsiya/tsentr-monitoringa-tuberkuleza

7. Богородская Е.М., Синицын М.В., Белиловский Е.М., Борисов С.Е. и др. Влияние ВИЧ-инфекции на структуру показателя заболеваемости туберкулезом в условиях мегаполиса // Туберкулез и социально зна­чимые заболевания. 2016. № 3. С. 3-17.

8. Покровский В.И., Литвинов В.И., Ловачева О.В., Лазарева О.Л. Туберкулезный менингит. М., 2005. 244 с.

9. Футер Д.С. Дифференциальная диагностика и лечение туберку­лезного менингита. М. : Медгиз, 1954. 171 с.

10. Севостьянова Т.А., Климов Г.В., Ширшов И.В., Власова Е.Е. Ту­беркулезный менингит у детей раннего возраста // Туберкулез и соци­ально значимые заболевания. 2014. № 5. С. 32-39.

11. Корнилова З.Х., Савин А.А., Вигриянов В.Ю., Зюзя Ю.Р. и др. Особенности течения туберкулезного менингоэнцефалита у больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции // Журн. неврол. и психиатр. 2013. № 12. С. 13-18.

12. Шмерига Г.С., Синицын М.В. Туберкулезный менингоэнцефалит у больных ВИЧ-инфекцией: диагностика и особенности течения // Ту­беркулез и социально значимые заболевания. 2016. № 3. С. 67-68.

13. Epi Info™ HeLp Desk Centers for Disease ControL and Prevention. URL: https://www.cdc.gov/epiinfo/index.html

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)