Генерализованная форма менингококковой инфекции, вызванная N. meningitidis серогруппы W, на территории г. Москвы в 2011-2016 гг.

• Нагибина Маргарита Васильевна
• Венгеров Юрий Яковлевич
• Матосова Светлана Владимировна
• Миронов Константин Олегович
• Платонов Александр Евгеньевич
• Свистунова Татьяна Степановна
• Чернышов Дмитрий Владимирович
• Смирнова Татьяна Юрьевна
• Кадышев Валерий Александрович
• Рыжов Глеб Эрикович

РезюмеЗа последние 7 лет в Российской Федерации отмечается увеличение доли N. meningitidis серогруппы W от общего числа выделенных штаммов менингококка в структуре генерализованных форм менингококковой инфекции - с 1% в 2011 г. до 19,7% в 2016 г. Анализ 55 случаев болезни указывает на позднее появление специфических симптомов, тяжелое течение, частое развитие пневмонии и высокую летальность. Течение болезни часто осложняется отеком-набуханием головного мозга. Болеют преимущественно взрослые. Возбудитель чувствителен к основным антибиотикам, применяемым для лечения менингококковой инфекции. Продолжительность лечения в отделениях реанимации и интенсивной терапии, длительность пребывания в стационаре и летальность выше, чем при менингококковой инфекции, вызванной менингококками серогрупп А, В, С.

Ключевые слова:генерализованная форма менингококковой инфекции, менингококк серогруппы W, реакция латекс-агглютинации, полимеразная цепная реакция

По данным статистической формы № 1 Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребите­лей и благополучия человека по г. Москве, удельный вес менингококковой инфекции в структуре заболеваемо­сти инфекциями дыхательных путей составляет не более 0,2-0,4% за 2011-2016 гг. [1]. Тем не менее по социально-экономической значимости с учетом потерь, вызываемых инфекционными болезнями, менингококковая инфекция за­нимает 2-е место, уступая только ВИЧ-инфекции [2, 3].

Несмотря на то что с 1991 г. в России наблюдается пе­риод относительного эпидемиологического благополучия, значение генерализованных форм менингококковой инфек­ции (ГФМИ) сохраняется и обусловлено тяжелым течением, развитием осложнений, возможностью летального исхода. Эпидемический процесс менингококковой инфекции на тер­ритории Российской Федерации поддерживается циркуля­цией менингококка среди населения в форме носительства, интенсивной миграцией, появлением редких, ранее не имев­ших клинического значения штаммов менингококка и отсут­ствием плановой вакцинопрофилактики [2, 4, 5].

Настороженность в настоящее время вызывает инфор­мация об увеличении доли менингококка серогруппы W в структуре заболеваемости менингококковой инфекцией до 10-50% с 2002 г. в странах Африки, Латинской Америки и до 32% - с 2012 г. в странах Европы, хотя ранее считалось, что менингококки данной серогруппы - редкий этиологиче­ский агент ГФМИ и они ответственны только за спорадиче­скую заболеваемость [6, 7].

По данным литературы, ряд стран Латинской Америки, Африки, Восточной Азии, Великобритания, Франция, Нидер­ланды, Испания также сообщили об увеличении с 2009 г. до 15-34% доли ГФМИ, обусловленной быстро распростра­няющимся эндемичным гипервирулентным штаммом ме­нингококка серогруппы W, принадлежащим к клональному комплексу 11 (cc11). Заболевание характеризуется тяже­лым течением и необычными клиническими проявлениями [7-10]. Клиническая картина ГФМИ, вызванная N. meningitidis серогруппы W, помимо классических симптомов те­чения болезни, характеризуется атипичными проявлениями (пневмония, энтерит, перитонит, эндокардит, фасциит, эпиглотит), выявляемыми с частотой до 24%, и высокой леталь­ностью - до 30-57% [4, 6, 7, 11].

По данным Роспотребнадзора, показатель заболевае­мости ГФМИ в Москве составлял 1,04-1,68 на 100 тыс. на­селения, а летальность за последние 6 лет варьировала от 10 до 15 %, что является довольно высоким показателем [1, 2].

На территории Московского региона циркулируют пре­имущественно менингококки серогрупп А, В, С, данные о рас­пространенности N. meningitidis других серогрупп (W, X и Y) единичны [12-14].

Для диагностики менингококковой инфекции и опреде­ления серогрупп N. meningitidis традиционно применяется серологический метод - реакция латекс-агглютинации (РЛА). В настоящее время все шире используют полимеразно-цепную реакцию (ПЦР), тест-системы которой разработаны в ФБУН "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора [12].

В Москве в этиологической структуре по-прежнему, преобладает менингококк серогруппы А, но с тенденцией к уменьшению его доли с 29,3 до 13,2%, и С (18,1-7,9%), при относительно стабильном уровне циркуляции менинго­кокка серогруппы В (9,4-5,2%). Другие редкие серогруппы менингококка составляют не более 1,3%. Вместе с тем сле­дует отметить, что с 2011 г. происходит увеличение числа выявленных случаев менингококковой инфекции, вызван­ной менингококком серогруппы W, доля которого до этого не превышала 1% [2, 5, 12].

При молекулярно-биологическом исследовании 18 штам­мов N. meningitidis серогруппы W было установлено, что 15 из них входят в клональный комплекс ST-11 complex/ET-37 complex и в подавляющем большинстве имеют сиквенс-тип ST-11 и антигенный профиль W:P1.5,2: F1-1. Эти штаммы, как и циркулирующие за рубежом, входят в один кластер, кото­рый является вторым по объему. N. meningitidis, принадлежа­щие этому клональному комплексу, ранее неоднократно вы­деляли в течение эпидемических подъемов заболеваемости во многих странах мира начиная с 2000-х гг., и заболевания, обусловленные ими, ассоциированы с высокими показате­лями летальности (до 30%), но это было нехарактерно для территории Московского региона и России [10, 12, 15, 16].

Цель работы - изучение клинических особенностей те­чения ГФМИ, вызванной N. meningitidis серогруппы W, в срав­нении с течением болезни, обусловленной менингококками серогрупп А, В, С.

Материал и методы

Исследование проведено в ГБУЗ "Инфекционная кли­ническая больница № 2" Департамента здравоохранения г. Москвы. С 2011 по 2016 г. проведен ретроспективный анализ 689 историй болезни больных с ГФМИ в возрасте от 2 мес до 77 лет, среди которых 248 (36%) детей и 441 (64%) взрослый.

Большинство больных с ГФМИ, вызванной N. meningitidis серогруппы W, имели неотягощенный анамнез (81%), не выез­жали за границу в пределах 1 мес до болезни. У 43 (74%) па­циентов эпидемиологический анамнез был неинформативен. Только 12 пациентов накануне болезни имели контакт с лихо­радящими больными. Диагноз ГФМИ подтвержден различными методами лабораторной диагностики (бактериологическим, РЛА, ПЦР). Для определения серогрупп N. meningitidis исполь­зовали метод ПЦР в режиме реального времени, разработан­ный в ФБУН "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора. Этот метод используют для детекции продуктов амплификации четырех серогрупп -специфических генетических локусов в формате мультипрайм для серогрупп A, B, C и W N.meningitidis одновременно с фрагментом гена ctrA, присутствующим у всех менингококков. N. meningitidis серогруппы W выявлен у 91% больных с ГФМИ с использованием бактериологического метода, РЛА и ПЦР. Определение чувствительности выделенных штаммов менинго­кокка к антибактериальным препаратам проводили диско-диф­фузионным методом. Для количественных признаков опреде­ляли среднюю величину и ошибку средней (M±m).

Статистическую обработку материалов исследования проводили с использованием программы Microsoft ExceL 2007, а также пакета статистических программ SPSS, версия 19,0. Различия считали достоверными при уровне значимо­сти p<0,05.

Результаты и обсуждение

Этиологическая структура ГФМИ представлена в табл. 1. ГФМИ, вызванная N. meningitidis серогруппы W (основная группа), диагностирована у 55 (8%) больных, причем боль­шая часть из них (78%) выявлена за последние 3 года.

ГФМИ, вызванная менингококком серогруппы W, чаще ре­гистрировалась у взрослых - 85,4% (47 человек), чем у детей (8 человек, 14,5%). Средний возраст взрослых пациентов со­ставил 32,6±5,1 года, возраст детей - 4,5±1,3 года. По полу пациенты распределились примерно одинаково: мужчины -29 (53,5%), женщины - 26 (46,5%). В группе сравнения ГФМИ, вызванная менингококком серогрупп А, В, С, реги­стрировали с одинаковой частотой как у детей 48% (304), так и у взрослых 52% (330). Средний возраст детей составил 2,8±0,7 года, а взрослых - 36,6 ±4,6 года. В группе сравнения мужчин - 412 (66%), женщин - 222 (44%). Среди госпита­лизированных взрослых 71% составляли иногородние паци­енты из различных регионов России и ближнего зарубежья.

В ходе ретроспективного клинического анализа пациен­тов основной группы было установлено, что в 43 (76%) слу­чаях болезнь начиналась остро, с повышения температуры тела до 38,8-40 °С и умеренных катаральных симптомов в виде першения, боли в горле, насморка, кашля. При обра­щении за медицинской помощью к врачу поликлиники или вызове скорой медицинской помощи (СМП) (по данным вы­писок СМП, амбулаторных карт поликлиники) заболевание расценивали как острую респираторную вирусную инфек­цию (ОРВИ) и назначали симптоматическую терапию.

В группе сравнения катарально-респираторный син­дром чаще протекал с субфебрильной температурой и на­блюдался у 52% больных. У 41 (74%) больного менингеальный синдром появился на 3-6-й дни болезни (4,1±0,7), геморрагическая сыпь - на 3-5-й дни болезни (3,9±0,5). В отличие от ГФМИ, вызванной другими серогруппами, эти синдромы и симптомы появлялись соответственно на 2,2±0,5 и 1,7±0,8 дни болезни (р<0,01), что послужило причиной более поздней госпитализации больных в ста­ционар при ГФМИ, вызванной менингококком W, в среднем на 4,0±0,3 день болезни, в то время как в группе сравнения -на 1,8±0,5 (р<0,001). Признаки назофарингита чаще вы­являли у детей, у взрослых основными жалобами до посту­пления в стационар были повышение температуры тела до 38,8-39,5 °С, головная боль, тошнота (100%), кашель (68%). 13 (23%) больных были госпитализированы в другие стаци­онары с диагнозами пневмония, ОРЗ, аллергическая реак­ция, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), острый панкреатит, где провели от 1 до 3 дней.

Больных с ГФМИ, вызванной N. meningitidis серогруппы W, значительно чаще госпитализировали с направительным диа­гнозом "менингит" - 28 (51%) пациентов, только менингококкемия диагностирована в 10 (18%) случаях, менингококковая инфекция, сочетанная форма (менингит + менингококкемия) -у 17 (31%), назофарингит выявлен у 76% больных, в основ­ном у детей. В сравнении с другими серогруппами наиболее частая форма ГФМИ - сочетанная (57%). Обобщенная кли­ническая характеристика ГФМИ, вызванных менингококками различных серогрупп, представлена в табл. 2.

Следует отметить, что значительное число больных го­спитализированы при поступлении в тяжелом состоянии в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) -39 (70%) больных, причем в основном это взрослые паци­енты - 79% (31 больной), в группе сравнения в ОРИТ го­спитализирован 41% больных (р<0,05). Из 16 больных, го­спитализированных в боксированные отделения больницы в состоянии средней тяжести, 10 (62,5%) человек составили дети до 4 лет. Причиной госпитализации в ОРИТ в большин­стве случаев был отек-набухание головного мозга (ОНГМ) -у 24 (43%) пациентов, у 6 (10%) - инфекционно-токсический шок (ИТШ), ОНГМ + ИТШ - у 9 (16%) человек, а в группе срав­нения соответственно у 16% - ОНГМ, у 39% - ИТШ, ОНГМ + ИТШ у 45% больных.

У 31 (56,7%) больного с ГФМИ, вызванной N. meningitidis серогруппы W, при поступлении выявляли двустороннюю мелкоочаговую пневмонию, что статистически досто­верно отличалось от группы сравнения (14,3%) (р<0,01), у 12 (21%) больных определяли очаговые симптомы (птоз века, анизокорию, асимметрию лица, гемипарез), при маг­нитно-резонансной и компьютерной томографии голов­ного мозга очаговых изменений не выявлено, но были косвенные признаки отека мозга (расширение желудочков мозга и субарахноидального пространства). Продол­жительность менингеального синдрома у больных с ГФМИ, вызванной N. meningitidis серогруппы W в среднем была на 3 дня больше, чем у больных группы сравнения, и соста­вила 8,9±0,8 и 6,0±0,3 дня соответственно (p<0,05).

Длительность лечения в ОРИТ у больных основной группы была в 2,5 раза больше - (от 3 до 28 дней, в среднем -8,2±2,0 дня), чем в группе сравнения [от 1,5-5 (3,3±1,0) дней] (р<0,05). При поступлении в общем, биохимическом анализах крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) стати­стически значимых различий в зависимости от серогруппы менингококка не установлено.

У больных основной группы медленно регрессировала очаговая симптоматика, а также астенический синдром, что потребовало увеличения сроков госпитализации, который составил от 16-59 (28,8±3,6) дней, в отличие от группы срав­нения - 13-21 (16,1±2,3) день (р<0,05).

Летальность больных с ГФМИ, вызванной N. meningitidis серогруппы W, составила 16,4% (9 пациентов), в группе сравнения летальность не превышала 9,5% (р<0,05). В от­личие от группы сравнения, в которой летальный исход в основном наблюдали у пожилых людей, в группе больных с ГФМИ, вызванной N. meningitidis серогруппы W, леталь­ный исход был зарегистрирован у 2 детей (3 и 15 лет) и у 7 взрослых (18-77 лет). Летальный исход в основной группе наступал на 4-9-е сутки (5,7±1,1 сут), а в группе срав­нения на 1-5-е сутки (3,2±0,6 сут) (р<0,05).

При поступлении всем больным менингококковым ме­нингитом (n=150) терапию проводили согласно стандартам лечения генерализованной менингококковой инфекции: цефалоспоринами (цефтриаксон, цефотаксим), а при от­сутствии эффекта, что наблюдали у 31 (24%) пациента, их комбинировали с фторхинолонами и у 13 (9%) больных -с препаратами других групп (карбопенемы). Анализ чувстви­тельности N. meningitidis W к антибактериальным препара­там показал отсутствие резистентности к основным препа­ратам антибактериальной терапии. В 2014 и 2016 гг. были выявлены по одному случаю резистентности возбудителя к ципрофлоксацину и меропенему. Среди изученных штам­мов менингококка серогруппы W резист ентных к цефтриаксону не выявлено, в отличие от штаммов менингококков других серогрупп, в которых доля резистентных к цефтриаксону составляла: N. meningitidis А - 1,6%, N. meningitidis В -6,7%, N. meningitidis С - 4,5%. К ципрофлоксацину были рези­стентны 3,5% штаммов менингококков серогруппы А, 6,7% -серогруппы В, 9% - серогруппы С, а к меропенему - 1,6% менингококков серогруппы А, 0% - В и 4,5% - С. Продол­жительность антибактериальной терапии определяли на ос­нове изменений как ликворологических показателей, так и клинических проявлений (выраженность общемозговой, менингеальной, очаговой симптоматики). В группе сравнения она варьировала от 10 до 16 дней (12,1±1,3), а при ГФМИ, обусловленной менингококком серогруппы W, длительность антибактериальной терапии была от 15 до 29 дней при сред­нем значении 19,8±1,6 дня (p<0,05).

Таким образом, проведенное исследование показало, что с 2011 г. на территории г. Москвы частота ГФМИ, вызванной N. meningitidis серогруппы W, стала увеличиваться и достигла 19,7% в 2016 г. Увеличение заболеваемости ГФМИ, вызванной N. meningitidis серогруппы W, возможно, обусловлено отсут­ствием естественного пассивного и адаптивного иммунитета у населения.

ГФМИ, вызванная N. meningitidis серогруппы W, характе­ризуется тяжелым течением, с частым развитием ОНГМ, пер­вичной пневмонии, более высокой летальностью, необхо­димостью длительного нахождения большинства больных в условиях ОРИТ, большей длительностью стационарного лече­ния, главным образом в связи с медленным регрессом ОНГМ и очаговой неврологической симптоматики. Антибактери­альный препарат для лечения пациента с ГФМИ, вызванной N. meningitidis W, можно выбирать в соответствии с действу­ющими протоколами ведения больных с ГФМИ, однако антибиотикотерапия более продолжительна в связи с медленным регрессом симптомов болезни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потреби­телей и благополучия человека ФБУЗ "Центр гигиены и эпидемиологии в городе Москве". Инфекционная и паразитарная заболеваемость насе­ления Москвы в 2016 году // Информационный бюллетень, 2017.

2. Костюкова Н.Н., Бехало В.А., Чернышева Т.Ф. Менингококковая инфекция в России: прошлое и ближайшие перспективы // Эпидеми­ология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014. № 2. С. 73-79.

3. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Королева М.А. и др. Менингокок­ковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Феде­рации: десятилетнее эпидемиологическое наблюдение // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2013. № 2. С. 15-20.

4. Иванова М.В., Скрипченко Н.В., Вильниц А.А., Горелик Е.Ю. и др. Особенности течения генерализованной менингококковой инфекции, вызванной менингококком серогруппы W135 // Дет. инфекции. 2016. Т. 15, № 4. С. 57-60.

5. Матосова С.В., Миронов К.О., Смирнова В.С., Шипулина О.Ю. и др. Характеристика серогруппового распределения Neisseria meningitidis, вызвавших генерализованные формы менингококковой инфекции на территории Москвы в 2016 году // Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Молекулярная диагностика 2017". М., 2017. С. 240-241.

6. Mustapha M.M., Marsh J.W., Harrison L.H. GLobaL epidemioLogy of capsuLar group W meningococcaL disease (1970-2015): muLtifocaL emergence and persistence of hyperviruLent sequence type (ST)-11 cLonaL compLex // Vaccine. 2016. VoL. 34, N 13. P. 1515-1523.

7. Russcher A., Fanoy E., van OLden G.D.J., GraafLand A.D. et aL. Necrotising fasciitis as atypicaL presentation of infection with emerging Neisseria meningitidis serogroup W (MenW) cLonaL compLex 11, the NetherLands, March 2017 // Euro SurveiLL. 2017. VoL. 22, N 23. pii: 30549.

8. KnoL M., Ruijs W.L.M., MeLker H.E., Berbers G.A.M. et aL. Sudden increase of invasive meningococcaL disease serogroup W in 2015 and 2016 [PLotseLinge toename van invasieve meningokokken ziekte serogroep W in 2015 en 2016] // Infectieziekten BuLLetin. 2017. VoL. 28, N 1. P. 23-28.

9. CampbeLL H., Parikh S.R., Borrow R., Kaczmarski E. et aL. Presentation with gastrointestinaL symptoms and high case fataLity associated with group W meningococcaL disease (Men W) in teenagers, EngLand, JuLy 2015 to January 2016 // Euro SurveiLL. 2016. VoL. 21, N 12. pii: 30175.

10. Abad R., Vazquez J.A. Early evidence of expanding W ST-11 CC meningococcal incidence in Spain // J. Infect. 2016. Vol. 73, N 3. P. 296-297.

11. Bratcher H.B., Corton C., Jolley K.A., Parkhill J. et al. A gene-by-gene population genomics platform: de novo assembly, annotation and genealogical analysis of 108 representative Neisseria meningitidis genomes // BMC Genomics. 2014. Vol. 15. P. 1138.

12. Миронов К.О., Животова В.А., Матосова С.В. и др. Характери­стика Neisseria meningitidis серогруппы W, циркулирующих на терри­тории Москвы, c помощью массового параллельного секвенирования // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017. № 4 (95). С. 33-39.

13. Матосова С.В., Миронов К.О., Платонов А.Е., Шипулина О.Ю. и др. Молекулярно-биологический мониторинг Neisseria meningitidis на территории Москвы в период с 2011 по 2015 г. // Эпидемиология и ин­фекционные болезни. Актуальные вопросы. 2016. № 2. С. 4-9.

14. Harrison O.B., Claus H., Jiang Y. et al. Description and nomenclature of Neisseria meningitidis capsule locus // Emerg. Infect. Dis. 2013. Vol. 19, N 4. P. 566-573.

15. Tsang R.S.W., Hoang L., Tyrrell G.J., Horsman G. et al. Increase in Neisseria meningitides serogroup W invasive disease in Canada: 2009-2016 // C an. Commun. Dis. Rep. 2017. Vol. 43, N 7/8. P. 144-149.

16. Ladhani S.N., Beebeejaun K., Lucidarme J., Campbell H. et al. Increase in endemic Neisseria meningitidis capsular group W sequence type 11 complex associated with severe invasive disease in England and Wales // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 60, N 4. P. 578-585.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)