Менингококковая инфекция (МИ) - многогранная медицинская и социальная мировая проблема [1]. Как и любая сложная, часто жизнеугрожающая инфекция, она вызывает профессиональный интерес широкого круга специалистов. Клинические аспекты этой проблемы разрабатываются инфекционистами, педиатрами, анестезиологами-реаниматологами, проблемы реабилитации - хирургами, неврологами, ортопедами, оториноларингологами; эпидемиологические - эпидемиологами и микробиологами; патогенетические и профилактические - иммунологами, специалистами в области создания и внедрения новых вакцин. Такой широкий спектр заинтересованных специалистов формирует широкие возможности междисциплинарных взаимодействий, способствующих выработке новых концепций, поиску новых решений и существенному повышению вклада каждого из исследователей в отдельности.
На международном уровне функционирует Глобальная менингококковая инициатива (The GLobaL MeningococcaL Initiative - GMI) - независимый форум ученых, клиницистов, работников официальных органов здравоохранения. Члены этой организации на уровне экспертов занимаются изучением менингококковой инфекции в аспектах микробиологии, иммунологии, эпидемиологии и вакцинологии. Основной целью этих усилий является оптимизация мер глобальной профилактики менингококковой инфекции через совершенствование образования, расширения научных исследований и международной кооперации.
Медицинские и социальные аспекты менингококковой инфекции
МИ характеризуется быстрым развитием жизнеугрожающего состояния, при котором без лечения летальность достигает 50-80% [2], а при правильном лечении может достигать 10-15% [3, 4]. Кроме того, у 12-20% выживших остаются тяжелые нарушения в виде параличей, судорог, нарушения слуха, психических нарушений, ампутации пальцев (конечностей) с необходимостью протезирования [3, 5-8].
Несмотря на глобальное снижение показателей заболеваемости, в том числе в Российской Федерации (0,6 случая на 100 тыс. населения), невозможно исключить появления новых вспышек, эпидемий и пандемий [9, 10]. Классический пример - пандемия менингококковой инфекции в 1970-1980-х гг., эпидемия в 16 странах Западной Европы, Америки и Азии в начале 2000 г. [11], подъем заболеваемости МИ в Дальневосточном и Сибирском федеральных округах в 2011 г., вызванный новым гипервирулентным клоном N. meningitidis серогруппы С (сиквенс-тип ST-4821), происходящим из Китая [12].
Кроме того, даже в межэпидемический период в условиях относительного эпидемиологического благополучия медицинская и социальная значимость МИ проявляется высокой долей пациентов детского возраста среди заболевших. По данным мониторинга (2014 г.), дети до 17 лет составили 71% (625 случаев МИ), из них половина 34% (213 случаев) - это дети до 1 года, а заболеваемость детей в возрасте до 4 лет превышала таковую у взрослых в 25 раз [9]. При этом летальность детей в возрасте до 17 лет составила 15%, детей до 1 года - 25%, детей в возрасте 3-5 мес достигла 30%.
Отечественный опыт клинического изучения менингококковой инфекции
Современные представления о МИ получены в ходе анализа эпидемии, которая продолжалась более 20 лет (19681991). Высокая концентрация пациентов в инфекционных стационарах крупных городов позволила накопить огромный опыт в диагностике, лечении и профилактике, создать рабочую классификацию МИ, провести глубокие исследования микробиологии возбудителя и патогенеза МИ. Эти данные были обобщены и опубликованы в 1970-е гг. коллективом автором под руководством В.И. Покровского и позволили нескольким поколениям отечественных инфекционистов эффективно лечить больных МИ [13]. Исследования, проведенные в последующие годы, дополнили и уточнили основные концепции, выдвинутые ранее, используя новые методы лабораторных исследований, расширили возможности эффективного лечения и профилактики МИ [14].
Количество бактерий в крови больных фульминантной менингококкемией и его клиническое значение
Имеются клинические данные о прямой зависимости между количеством бактерий в крови и тяжестью течения МИ: обычно количество микробных клеток в крови составляет 104-108 КОЕ/мл, а при фульминантной менингококкемии количество клеток возрастает до уровня более 109 КОЕ/мл. Исследования по бактериемии с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени показали, что количество N. meningitidis в крови коррелирует с тяжестью течения и неблагоприятным исходом МИ: 8,4х106 ДНК копий/мл менингококка - при тяжелом и 1,1х106 ДНК копий/мл - при среднетяжелом течении болезни [15, 16]. Наиболее высокие показатели микробной нагрузки были связаны с длительностью госпитализации, обширностью поражений мягких тканей и дистальных отделов конечностей, необходимостью гемодиализа. Величина микробной нагрузки не коррелировала с длительностью проявлений симптомов болезни до госпитализации.
Эндотоксин (липополисахарид) менингококков и его клиническое значение
В физиологических условиях липополисахарид (ЛПС) -внешний слой оболочки грамотрицательных энтеробактерий может попадать в портальный кровоток из кишечника путем транслокации. Считается, что нормальная функция тканевых макрофагов печени (купферовских клеток) обеспечивает полный клиренс ЛПС из притекающей крови и он не попадает в системный кровоток. Естественными рецепторами ЛПС являются липиды низкой и высокой плотности крови, липиды эндотелия и циркулирующих клеток, специальный транспортный белок, относящийся к белкам острой фазы - ЛПС-связывающий. Будучи связанным только с транспортным белком, ЛПС презентируется на толл-подобных рецепторах 4-го типа, запускает синтез фактора некроза опухоли, ИЛ-1 и ИЛ-6, их появление на поверхности макрофагов. Паракринная функция цитокинов на активированных макрофагах обеспечивает межклеточное взаимодействие в очаге воспаления, эндокринная - стимулирует процесс генерализованного воспаления. Таким образом, невысокие концентрации ЛПС в крови, которые могут быть выявлены методами биологического тестирования, быстро связываются белками, липидами и клетками, приводя к воспалительной реакции. Высокая микробная нагрузка сопровождается появлением высоких концентраций ЛПС, что свидетельствует о размножении бактерий и высокой скорости синтеза ЛПС в первичном очаге инфекции, попадании его в кровоток или нарушении гуморального и клеточного клиренса. При этом значительная часть ЛПС уходит из магистрального кровотока в область краевого стояния и при определенных условиях (снижение концентрации активированного протеина С) агрегируется на поверхности эндотелия.
ЛПС менингококков отличается от ЛПС других грамотрицательных бактерий отсутствием боковых цепей, что обеспечивает ему более высокую биологическую активность. Концентрация ЛПС в крови может повышаться в результате размножения (построение внешней оболочки, хранение и выделение запасов в виде пузырьков - блепсов) и лизиса менингококков в результате активации системы комплемента [17].
У пациентов, не получавших на догоспитальном этапе антибиотиков, концентрация ЛПС >800 нг/мл в крови при поступлении в стационар являлась независимым фактором риска неблагоприятного исхода МИ, однако у части пациентов этот показатель был превышен более чем в 100 раз [18]. На фоне применения комплексной терапии МИ происходит быстрое снижение концентрации ЛПС со средней продолжительностью периода полувыведения (снижение концентрации в 2 раза от исходной) равной 1,3 ч. Назначение антибиотиков (пенициллин, левомицетин) вне зависимости от их механизма действия (бактерицидный, бактериостатический) приводило к быстрому снижению концентрации ЛПС и через 6 ч лечения биологически активный ЛПС в крови не определялся. Эти данные доказывают возможность и эффективность применения антибиотиков, обладающих любым механизмом действия и киллерной активностью в отношении менингококков, у больных с любой клинической формой МИ, включая больных с инфекционно-токсическим шоком [19]. При ретроспективном анализе результатов морфологических исследований 12 детей, погибших от различных форм МИ с высоким уровнем ЛПС в крови, при поступлении в стационар обнаружена сопутствующая патология, способная самостоятельно влиять на исход: у 3 (25%) был диагностирован фиброэластоз сердца, у 4 (34%) - острая цитомегаловирусная инфекция, у 7 (58%) - тимомегалия [18].
Таким образом, МИ у детей с высоким уровнем ЛПС в крови может быть причиной смерти не только сама по себе, но в качестве триггерного или компрометирующего момента при другой инфекционной или соматической патологии, с чем, вероятно, и связана высокая летальность маленьких детей, в отличие от детей более старшего возраста или взрослых.
Система комплемента при менингококковой инфекции
Основной задачей системы комплемента является обеспечение защиты от инвазии микробов. В последние годы изучена его роль в регуляции механизмов врожденного иммунитета, элиминации иммунных комплексов и апоптотических клеток, ангиогенезе, регенерации тканей и органогенезе [20]. В состав системы комплемента входит около 30 растворимых компонентов и рецепторов компонентов комплемента. Активация системы комплемента происходит с помощью одного из трех путей: классического, лектинового и альтернативного.
Важность связанной с комплементом бактерицидной активности в защите от МИ наглядно демонстрируется высокой частотой регистрации генерализованной МИ у людей с дефицитом терминальных компонентов комплемента (C5-C9) [21, 22]. Сыворотка таких пациентов способна поддерживать опсонофагоцитоз благодаря участию Fc-рецепторов иммуноглобулинов и рецепторов к C3 на поверхности фагоцитов, однако сама сыворотка не способна вызывать прямой комплементарный лизис. Нормальная опсонизация у людей с дефицитом терминальных компонентов комплемента подтверждается отсутствием высокой чувствительности к другим инфекциям, например пневмококковой. Уникальным механизмом защиты является формирование мембраноатакующего комплекса комплемента при менингококковой и диссеминированной гонококковой инфекции, при этом пациенты с децифитом этого механизма не имеют более высокого риска заболевания другими инфекциями, вызванными грамотрицательными микроорганизмами.
Важно, что система комплемента является единственной медиаторной системой, которая активируется в первые 1224 ч заболевания, т.е. задолго до начала антибактериальной терапии [23-25]. Указанные выше особенности системы комплемента позволяют предположить, что клиническое ухудшение состояния пациентов, которое наблюдается после начала лечения (реакция Яриша-Герксмейера), связано с усилением активации системы комплемента [26]. Важным фактом в пользу этого предположения является описание развития инфекционно-токсического шока у пациентов с дефицитом терминального компонента комплемента после переливания свежезамороженной плазмы для лечения ДВС-синдрома [27]. Это клиническое наблюдение было подтверждено повышением концентрации ЛПС, связанным не с началом антибактериальной терапии, а с трансфузией дефицитного фактора в составе свежезамороженной плазмы, компенсацией компонентов комплемента, восстановлением активности мембраноатакующего комплекса и активного лизиса бактерий в крови.
Антибактериальная терапия менингококковой инфекции
Антибиотики являются основой успешного лечения МИ. Иммунотерапия сывороткой иммунизированных лошадей в начале XX в. (Jochmann в Германии и Flexner в США) привела к снижению летальности до 30% [28, 29]. Применение сульфаниламидов (1937) привело к снижению летальности до 10% [30]. В 1950-1960-е гг. резистентность нейссерий к сульфаниламидам стимулировала применение пенициллина и левомицетина. В 1980-е гг. во многих странах Европы, Америки и Африки появились данные о снижении чувствительности менингококков к пенициллину (МПК, 0,25 мг/мл) [31, 32]. Это снижение чувствительности было вызвано снижением аффинности пенициллин-связывающего белка 2-го типа [33]. В это же время опубликованы данные о распространении менингококков с высокой резистентностью к левомицетину [34]. Для лечения инфекций, вызванных штаммами менингококков с пониженной чувствительностью к пенициллину, рекомендуются антистрептококковые цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Однако при отсутствии данных микробиологического мониторинга о резистентности к пенициллину препаратом выбора лечения МИ остается пенициллин.
Очень важно раннее назначение антибиотиков. Оно не мешает процессу микробиологической диагностики, если для исследования используются биоптаты кожи или образцы для ПЦР [35]. Ранее высказанное предположение о том, что ухудшение клинического состояния пациентов может быть вызвано ранним применением β-лактамных антибиотиков и выделением эндотоксина [26, 36, 37], не было ни разу подтверждено результатами клинических исследований [38-42]. Наоборот, задержка с назначением антибиотиков приводила к росту биомассы бактерий и более мощному и опасному усугублению синдрома генерализованного воспаления [40]. Показано, что при контакте с больным МИ, получавшим антибиотики с момента повышения температуры тела, инфицирования N. meningitidis не происходит [40, 43, 44]. Если же антибактериальная терапия начинается уже на фоне манифестной МИ, когда увеличивается количество экзантем и возникают очаги гипоперфузии, куда снижается доставка антибактериального препарата, большое количество бактерий избегает контакта с антибиотиком и поэтому в центре таких очагов доказано существование менингококков в течение 13 ч после начала антибактериальной терапии [45]. Нередко раннее назначение антибиотиков подвергают сомнению из-за отсутствия прямых доказательств их эффективности при проведении рандомизированных проспективных или ретроспективных исследований. Тем не менее существующие доказательства пользы раннего применения антибиотиков достаточны, а проведение проспективных исследований невозможно по этическим соображениям [4649]. В ретроспективных исследованиях нет возможности доказать эффект раннего применения антибиотиков из-за высокой вариабельности течения инфекции и разнообразия характеристик пациентов с разными формами и тяжестью течения инфекции [50].
Эффективная антибактериальная терапия должна начинаться как можно раньше - до развития тяжелого состояния, поэтому в некоторых странах имеются рекомендации по парентеральному применению антибиотиков на догоспитальном этапе [51, 52]. К сожалению, приверженность этим рекомендациям может быть неадекватной из-за низкой настороженности в отношении диагностики МИ в условиях низкой заболеваемости и недостаточного клинического опыта медицинских работников [53-55]. Еще более опасная ситуация может возникать уже после госпитализации пациентов, когда начало антибактериальной терапии откладывается в связи с необходимостью проведения диагностических процедур - люмбальной пункции, компьютерной томографии [56-58].
Таким образом, в истории изучения менингококковой инфекции были разные периоды - открытие возбудителя, описание клинических форм, проведение многоплановых патогенетических исследований, разработка современных методов терапии и профилактики. Период эпидемического подъема заболеваемости менингококковой инфекцией в Европе по времени совпал с появлением новых возможностей лабораторной диагностики и дальше - обоснованием необходимости проведения основных принципов лечения. Главной нерешенной клинической проблемой лечения менингококковой инфекции является фульминантная менингококкемия и инфекционно-токсический шок. Летальность пациентов с этой формой болезни остается высокой и соответствует летальности пациентов с септическим шоком другой этиологии.
Низкий уровень заболеваемости менингококковой инфекцией в Российской Федерации регистрируется с начала 1990-х гг., и он совпал по времени с формулированием современной концепции сепсиса и септического шока. Эта концепция, подвергшаяся за эти годы уже трем пересмотрам, существенно не повлияла на клиническую практику в отношении снижения летальности больных с септическим шоком. Многообещающие результаты доклинических исследований новых подходов и препаратов для терапии менингококковой инфекции в клинической практике при проведении рандомизированных клинических исследований не подтвердили своей эффективности. К настоящему времени произошло условное разграничение проблемы септического шока на 2 парадигмы: микробиологическую и иммунологическую. В рамках первой рассматриваются все проблемы, касающиеся возбудителя и эффективности назначения антибиотиков, в рамках второй - механизмы активации каскадных систем (включая систему комплемента, систему свертывания), генерализованного воспаления, аутоиммунных реакций, генетических особенностей организма, приводящих к развитию полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что изучение этих процессов на молекулярном уровне, а именно такой уровень необходим при проведении исследований в настоящее время, объективно ограничено возможностями клинических исследований.
Таким образом, полиморфизм клинических проявлений менингококковой инфекции, особенности ее течения и связанных с ней проблем остаются актуальными в современных условиях, несмотря на продолжительный межэпидемический период.
ЛИТЕРАТУРА
1. Vazquez J.A., Taha M.K., Findlow J. et al. Global Meningococcal Initiative: guidelines for diagnosis and confirmation of invasive meningococcal disease // Epidemiol. Infect. 2016. Vol. 144. P. 3052-3057.
2. Flexner S., Jobling J.W. An analysis of four hundred cases of epidemic meningitis treated with the anti-meningitis serum // J. Exp. Med. 1908. Vol. 10, N 5. P. 690-733.
3. Centers forDisease Control and Prevention. Meningococcal disease // Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 13th ed. / ed. by J. Hamborsky, A. Kroger, C. Wolfe. Washington, DC : Public Health Foundation, 2016.
4. Manchanda V., Gupta S., Bhalla P. Meningococcal disease: history, epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, antimicrobial susceptibility and prevention // Indian J. Med. Microbiol. 2006. Vol. 24, N 1. P. 7-19.
5. Abio A., Neal K.R., Beck C.R. An epidemiological review of changes in meningococcal biology during the last 100 years // Pathog. Glob. Health. 2013. Vol. 107, N 7. P. 373-380.
6. Al-Tawfiq J.A., Clark T.A., Memish Z.A. Meningococcal disease: the organism, clinical presentation, and worldwide epidemiology // J. Travel Med. 2010. Vol. 17. Suppl. P. 3-8.
7. Cartwright K., Noah N., Peltola H. Meningococcal disease in Europe: epidemiology, mortality, and prevention with conjugate vaccines. Report of a European advisory board meeting Vienna, Austria // Vaccine. 2000. Vol. 19, N 31. P. 4347-4356.
8. Pollard A.J. Global epidemiology of meningococcal disease and vaccine efficacy // Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. Vol. 23, N 12. Suppl. P. S274-S279.
9. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Закроева И.М., Королева М.А. Менингококковая инфекция в Российской Федерации // Мед. алфавит. Эпидемиология и гигиена. 2015. Т. 1, № 6. С. 27-28.
10. Костюкова Н.Н., Бехало В.А., Чернышова Т.Ф. Менингококковая инфекция в России: прошлое и ближайшие перспективы // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014. № 2. С. 73-79.
11. Lingappa J.R., Al-Rabeah A.M., Hajjeh A. et al. Serogroup W-135 meningococcal disease during the Hajj, 2000 // Emerg. Infect. Dis. 2003. Vol. 9, N 6. P. 665-671.
12. Королева М.А. Эпидемиологический мониторинг за гнойными бактериальными менингитами в Российской Федерации : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. 22 с.
13. Покровский В.И., Фаворова Л.А., Костюкова Н.Н. Менингококковая инфекция. М. : Медицина, 1976.
14. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. Менингококковая инфекция. М. : Медицина, 2007. С. 466-480.
15. Darton T., Guiver M., Naylor S. et al. Severity of meningococcal disease associated with genomic bacterial load // Clin. Infect. Dis. 2009. Vol. 48. P. 587-594.
16. Hackett S.J., Guiver M., Marsh J. et al. Meningococcal bacterial DNA load at presentation correlates with disease severity // Arch. Dis. Child. 2002. Vol. 86. P. 44-46.
17. Brandtzaeg P., van Deuren M. Meningococcal infections at the start of the 21st century // Adv. Pediatr. 2005. Vol. 52. P. 129-162.
18. Трощанский Д.В. Патогенетические и клинические аспекты интоксикации при менингококковой инфекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Б/м, 1993. 21 с.
19. Платонов А.Е., Трощанский Д.В., Белобородов В.Б. и др. Связь тяжести течения менингококковой инфекции с уровнями эндотоксина и комплемента в крови больных // Клин. мед. 1999. № 2. М. 32-37.
20. Sim R.B., Twose T.M., Paterson D.S., Sim E. The covalent-binding reaction of complement component C3 // Biochem. J. 1981. Vol. 193. P. 115-127.
21. Figueroa J.E., Densen P. Infectious diseases associated with complement deficiencies // Clin. Microbiol. Rev. 1991. Vol. 4. P. 359-395.
22. Figueroa J., Andreoni J., Densen P. Complement deficiency states and meningococcal disease // Immunol. Res. 1993. Vol. 12. P. 295-311.
23. Brandtzaeg P., Hogasen K., Kierulf P., Mollnes T.E. The excessive complement activation in fulminant meningococcal septicemia is predominantly caused by alternative pathway activation // J. Infect. Dis. 1996. Vol. 173. P. 647-655.
24. Brandtzaeg P., Mollnes T.E., Kierulf P. Complement activation and endotoxin levels in systemic meningococcal disease // J. Infect. Dis. 1989. Vol. 160. P. 58-65.
25. Hazelzet J.A., de Groot R., van Mierlo G. et al. Complement activation in relation to capillary leakage in children with septic shock and purpura // Infect. Immun. 1998. Vol. 66. P. 5350-5356.
26. Berkowitz F.E., Vallabh P., Altman D.I. et al. Jarisch-Herxheimer reaction in meningococcal meningitis // Am. J. Dis. Child. 1983. Vol. 137. P. 599.
27. Orren A. Screening for complement deficiency // Methods Mol. Biol. 2000. Vol. 150. P. 139-158.
28. Flexner S. The results of the serum treatment in thirteen hundred cases of epidemic meningitis // J. Exp. Med. 1913. Vol. 17. P. 553-576.
29. Jochmann G. Versuchezur Serodiagnostik un Serotherapie der epidemischen Genickstarre // Dtsch. Med. Wochenschr. 1906. Bd 1. S. 788-793.
30. Schwentker F.F., GelmanN., Long P.H. The treatment of meningococcic meningitis with sulfanilamide. Preliminary report // JAMA. 1937. Vol. 108. P. 1407-1408.
31. Jackson L.A., Tenover F.C., Baker C. et al. Prevalence of Neisseria meningitidis relatively resistant to penicillin in the United States, 1991 // J. Infect. Dis. 1994. Vol. 169. P. 438-441.
32. Van Esso D., Fontanals D., Uriz S. et al. Neisseria meningitidis strains with decreased susceptibility to penicillin // Pediatr. Infect. Dis. J. 1987. Vol. 6. P. 438-439.
33. Saez-Nieto J.A., Lujan R., Berroa S. et aL. EpidemioLogy and moLecuLar basis of peniciLLin-resistant Neisseria meningitidis in Spain: a 5-year history (1985-1989) // CLin. Infect. Dis. 1992. VoL. 14. P. 394-402.
34. GaLimand M., Gerbaud G., Guibourdenche M. et aL. High-LeveL chLoramphenicoL resistance in Neisseria meningitidis // N. EngL. J. Med. 1998. VoL. 339. P. 868-874.
35. Cartwright K., KroLL S. Optimising the investigation of menin-gococcaL disease. EarLy treatment with benzyLpeniciLLin is important and doesn't jeopardise diagnosis // Br. Med. J. 1997. VoL. 315. P. 757-758.
36. HurLey J.C. Antibiotic-induced reLease of endotoxin: a reappraisaL// CLin. Infect. Dis. 1992. VoL. 15. P. 840-854.
37. Prins J.M., van Deventer S.J., Kuijper E.J., SpeeLman P. CLinicaL reLevance of antibiotic-induced endotoxin reLease // Antimicrob. Agents Chemother. 1994. VoL. 38. P. 1211-1218.
38. Brandtzaeg P., KieruLf P., Gaustad P. et aL. PLasma endotoxin as a predictor of muLtipLe organ faiLure and death in systemic meningococcaL disease // J. Infect. Dis. 1989. VoL. 159. P. 195-204.
39. GardLund B., SjoLin J., NiLsson A. et aL. PLasma LeveLs of cytokines in primary septic shock in humans: correLation with disease severity // J. Infect. Dis. 1995. VoL. 172. P. 296-301.
40. Gedde-DahL T.W., Hoiby E.A., Brandtzaeg P. et aL. Some arguments on earLy hospitaL admission and treatment of suspected meningococcaL disease cases // NIPH Ann. 1990. VoL. 13. P. 45-60.
41. HaLstensen A., VoLLset S.E., Haneberg B. et aL. AntimicrobiaL therapy and case fataLity in meningococcaL disease // Scand. J. Infect. Dis. 1987. VoL. 19. P. 403-407.
42. Prins J.M., SpeeLman P., Kuijper E.J. et aL. No increase in endotoxin reLease during antibiotic kiLLing of meningococci // J. Antimicrob. Chemother. 1997. VoL. 39. P. 13-18.
43. Baraff L.J., OsLund S., Prather M. Effect of antibiotic therapy and etioLogic microorganism on the risk of bacteriaL meningitis in chiLdren with occuLt bacteremia // Pediatrics. 1993. VoL. 92. P. 140-143.
44. Hoiby E.A., Moe P.J., Lystad A. et aL. PhenoxymethyLpeniciLLin treatment of househoLd contacts of patients with meningococcaL disease. Antonie van Leeuwenhoek // J. MicrobioL. 1986. VoL. 52. P. 255-257.
45. Van Deuren M., van Dijke B.J., Koopman R.J.J. et aL. Rapid diagnosis of acute meningococcaL infections by needLe aspiration or biopsy of skin Lesions // Br. Med. J. 1993. VoL. 306. P. 1229-1232.
46. Cartwright K., ReiLLy S., White D., Stuart J. EarLy treatment with parenteraL peniciLLin in meningococcaL disease // Br. Med. J. 1992. VoL. 305. P. 143-147.
47. Gedde-DahL T.W., Hoiby E.A., Eskerud J.R. Unbiased evidence on earLy treatment of suspected meningococcaL disease // Rev. Infect. Dis. 1990. VoL. 359. P. 361-354.
48. Strang J.R., Pugh E.J. MeningococcaL infections: reducing the case fataLity rate by giving peniciLLin before admission to hospitaL // Br. Med. J. 1992. VoL. 305. P. 141-143.
49. TaLan D.A., Hoffman J.R., Yoshikawa T.T., Overturf G.D. RoLe of empiric parenteraL antibiotics prior to Lumbar puncture in suspected bacteriaL meningitis: state of the art // Rev. Infect. Dis. 1988. VoL. 10. P. 365-376.
50. KiLpi T., AnttiLa M., KaLLio M.J., PeLtoLa H. Severity of chiLdhood bacteriaL meningitis and duration of iLLness before diagnosis // Lancet. 1991. VoL. 338. P. 406-409.
51. LebeL M.H., McCracken G.H. DeLayed cerebrospinaL fLuid steriLization and adverse outcome of bacteriaL meningitis in infants and chiLdren // Pediatrics. 1989. VoL. 83. P. 161-167.
52. Begg N. Reducing mortaLity from meningococcaL disease // Br. Med. J. 1992. VoL. 305. P. 133-134.
53. PaLmer S.R., Corson J., HaLL R. et aL. MeningococcaL disease in WaLes: cLinicaL features, outcome and pubLic heaLth management // J. Infect. 1992. VoL. 25. P. 321-328.
54. WiLks D., Lever A.M.M. Reasons for deLay in administration of antibiotics to patients with meningitis and meningococcaemia // J. Infect. 1996. VoL. 32. P. 49-51.
55. Woodward C.M., Jessop E.G., WaLe M.C. EarLy management of meningococcaL disease // Commun. Dis. Rep. CDR Rev. 1995. VoL. 5. P. R135-R137.
56. QuagLiareLLo V.J., ScheLd W.M. Treatment of bacteriaL meningitis // N. EngL. J. Med. 1997. VoL. 336. P. 708-716.
57. TaLan D.A., Guterman J., Overturf G.D. et aL. AnaLysis of emergency department management of suspected bacteriaL meningitis // Ann. Emerg. Med. 1989. VoL. 18. P. 856-862.
58. Wood A.L., O'Brien S.J. How Long is too Long? Determining the earLy management of meningococcaL disease in Birmingham // PubLic HeaLth. 1996. VoL. 100. P. 237-239.