Проблема профилактики инвазивных микозов (ИМ) весьма актуальна для ряда направлений современной клинической медицины: трансплантология, гематология, онкология, где лечение пациентов может сопровождаться развитием длительной иммуносупрессии. Возбудителями ИМ чаще всего являются грибы рода Aspergillus или Candida. При развитии у пациента ИМ возникают как трудности его диагностики, так и необходимость переключения внимания клинициста с лечения основного заболевания на терапию ИМ. Лечение ИМ - длительный и дорогостоящий процесс, исход которого не всегда может быть удовлетворительным.
Существуют 3 основные группы противогрибковых препаратов: полиены (типичный представитель - амфотерицин В), эхинокандины (наиболее часто применяют каспофунгин) и азолы.
Азолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол) представляют собой наиболее многочисленную группу препаратов, действующих на абсолютное большинство возбудителей микозов, решая весь спектр задач -от профилактики до лечения ИМ [1].
Позаконазол - азол II поколения с широким спектром активности, он был синтезирован и прошел доклинический и клинический этапы испытаний в 1990-2000 гг. в исследовательском институте компании Шеринг-Плау (Schering-Plough). Как и у других азолов, действие позаконазола реализуется посредством блокады синтеза эргостерола в мембране клетки гриба. Блокируется переход ланостерола в эргостерол, важным компонентом этой реакции является снижение активности цитохрома Р450. Позаконазол обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Aspergillus и фунгистатической в отношении Candida. Фунгицидная активность позаконазола отмечена и в отношении большинства других возбудителей микозов [2].
Позаконазол абсорбируется из желудочно-кишечного тракта в течение 3-5 ч после его приема. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позакона-зола. По сравнению с приемом натощак AUC (Area Under the Curve - площадь под фармакокинетической кривой) позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза. Метаболизм позаконазола происходит в печени, период его полувыведения составляет 35 ч, экскретируется он почками и желудочно-кишечным трактом [3].
В показаниях к препарату - профилактика инвазивных грибковых инфекций (при снижении иммунитета у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммунодепрессантов). Лечение микозов, вызванных чувствительными к препарату видами грибов: инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, устойчивые к амфотерицину В, итраконазолу, флуконазолу или при их непереносимости; инвазивный аспергиллез, устойчивый к амфотерицину В, итраконазолу или при их непереносимости; зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, устойчивые к другим противогрибковым средствам или при их непереносимости; фузариоз, устойчивый к амфотерицину В или при его непереносимости; хромомикоз и мицетома, устойчивые к итраконазолу или при его непереносимости; кокцидиоидоз, устойчивый к амфотерицину В, итраконазолу, флуконазолу или при их непереносимости, тяжелый орофарингеальный кандидоз (терапия I линии), в том числе у пациентов со сниженным иммунитетом, с возможной неэффективностью препаратов местного действия. Режим дозирования и длительность курса лечения определяются индивидуально лечащим врачом в соответствии с диагнозом и индивидуальными показателями пациента.
В настоящее время на территории России препарат доступен только в виде суспензии для перорального приема. Для лечения ИМ назначают по 400 мг 2 раза в сутки. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется назначать по 200 мг 4 раза в сутки. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения. Для профилактики ИМ назначают по 200 мг 3 раза в сутки. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мкл [4].
Появление позаконазола потребовало проведения ряда рандомизированных исследований, которые сравнили бы его эффективность с эффективностью уже существующих препаратов - флуконазола и итраконазола для профилактики микозов у иммунокомпрометированных пациентов. Такие работы были опубликованы. Одним из самых масштабных является исследование O. CorneLy и соавт. [4]. Работа была проведена в группе больных острым лейкозом и пациентов с миелодиспластическим синдромом с ожидаемой длительностью нейтропении (количество гранулоцитов менее 500/мкл) не менее 7 дней. В ходе планирования исследования авторы учитывали, что частота доказанных или предполагаемых инфекций, вызванных грибами, может достигать 24%, а показатель летальности от кандидоза или аспергиллеза, согласно данным проведенных исследований, может изменяться в пределах от 40 до 50%. В то же время показатель летальности при микозах, вызванных Fusarium spp. и Zygomycetes spp., достигает 70%. В связи с этим профилактика ИМ представляет собой значимую проблему.
Известно, что применение флуконазола снижало частоту ИМ у пациентов, подвергшихся трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, и у больных с острыми лейкозами. Токсичность препарата была невысокой, однако его недостаток - отсутствие активности в отношении заболеваний, обусловленных мицелиальными грибами, которые встречаются достаточно часто у этой категории больных. Спектр действия итраконазола был существенно шире. Полученные данные показали, что итраконазол был существенно эффективнее флуконазола, однако обладал непредсказуемой биодоступностью. Позаконазол в исследованиях, проведенных как in vivo, так и in vitro, обладал активностью в отношении Aspergillus, Candida, Fusarium и Zygomycetes [5]. В исследование были включены 340 пациентов, получавших позаконазол, 240 - флуконазол и 58 - итраконазол с целью профилактики ИМ. ИМ были выявлены у 2% пациентов, получавших позаконазол, и у 8% - получавших флуконазол или итраконазол (р<0,001). В группе пациентов, получавших для профилактики микозов итраконазол, было отмечено снижение частоты инвазивного аспергиллеза с 7 до 1% (р<0,001). Однако в группе больных, получавших позаконазол, продолжительность жизни пациентов была достоверно выше (р=0,04). В то же время частота серьезных нежелательных явлений была значительно меньше в группе пациентов, получавших итраконазол или флуконазол (2%), в то время как в группе принимавших позаконазол этот показатель был равен 6% (р=0,01). Наиболее часто в качестве нежелательных явлений регистрировали диспептические расстройства [6].
Проведенное исследование показало, что в группе пациентов с острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, получающих полихимиотерапию, позаконазол имеет преимущества в профилактике развития ИМ по сравнению с итраконазолом и флуконазолом. Летальность в группе пациентов, получавших позаконазол, была существенно ниже, чем среди больных, получавших итраконазол или флуконазол. Основываясь на материалах исследования, авторы считают, что снижение летальности в изначально неблагоприятной группе пациентов может быть достигнуто при применении эффективного антимикотического профилактического препарата, а позаконазол более эффективен, чем флуконазол или итраконазол в предотвращении развития ИМ и снижении показателя летальности в группе пациентов с тяжелыми злокачественными заболеваниями системы крови, сопровождающимися длительным агранулоцитозом вследствие проводимой полихимиотерапии [4].
Весьма значительным является исследование A. Ullman и соавт. [7], в котором сравнивали эффективность позаконазола и флуконазола в профилактике инвазивных микозов у больных с тяжелой реакцией трансплантат против хозяина (РТПХ). Исследование проведено в группе пациентов (n=600), перенесших трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и страдающих РТПХ II-IV степени. С использованием метода рандомизации были сформированы 2 равные по численности группы. В течение фиксированного периода лечения (112 дней) оценивали частоту доказанных или вероятных инвазивных микозов. В результате анализа полученных материалов было выявлено, что позаконазол не уступал флуконазолу по эффективности предотвращения ИМ разной этиологии (частота ИМ в группах 5 и 9% соответственно, p=0,07), однако превосходил его по эффективности профилактики доказанного или вероятного инвазивного аспергиллеза (2,3 и 7% соответственно, p=0,006). Частота прорывных грибковых инфекций, возникающих на фоне профилактической антимикотической терапии) была достоверно ниже в группе пациентов, получавших позаконазол (2,4 и 7,6% соответственно, p=0,004). Общая летальность в группах была сопоставимой, частота нежелательных явлений также была сходной. Таким образом, было показано, что позаконазол не уступал по эффективности флуконазолу в профилактике грибковых инфекций у больных с РТПХ, но превосходил его по эффективности в профилактике инвазивного аспергиллеза [7].
Широкомасштабные исследования позаконазола in vitro показали большое разнообразие патогенных возбудителей грибковых инфекций, чувствительных к препарату [8, 9]. По современным представлениям, позаконазол является наиболее эффективным препаратом в профилактике ИМ у пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, находящихся в состоянии длительной нейтропении после курсов полихимиотерапии. У реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, переносящих РТПХ, применение позаконазола эффективно предупреждает развитие ИМ, что подтверждается наивысшим уровнем доказательности АI [10]. Препарат также может быть использован для лечения инвазивных грибковых инфекций у пациентов, резистентных к инициальному лечению, однако данный аспект применения позаконазола продолжает оставаться объектом интенсивных научных исследований [11]. В настоящее время единственной доступной на территории России лекарственной формой позаконазола является суспензия для перорального приема. Однако в будущем планируется регистрация двух других форм препарата - таблетированной и раствора для внутривенного применения.
Таблетированная форма позаконазола была разработана с использованием рН-зависимого полимерного матрикса. Результаты исследований I фазы показали не зависящие от приема пищи показатели биодоступности. Была отмечена меньшая вариабельность фармакокинетических показателей в сравнении с суспензией для перорального приема. Было установлено, что для профилактики ИМ позаконазол в таблетированной форме может применяться 1 раз в сутки и без подавляющих желудочную секрецию препаратов, обычно назначаемых с суспензией для перорального приема [12].
Раствор позаконазола для внутривенного введения вводится в центральный венозный катетер. Рекомендованное время введения 1,5 ч. Препарат вводится в дозе 300 мг 1 раз в сутки (в 1-й день возможно двукратное введение). Рекомендованная длительность лечения составляет 10 дней с последующим переходом на пероральную форму препарата [13].
Применение данной формы предоставляет недоступную ранее опцию для пациентов с невозможностью приема препарата внутрь (искусственная вентиляция легких и другие причины нарушения функционирования желудочно-кишечного тракта). Позаконазол для внутривенного введения, по данным ряда исследований, продемонстрировал эффективность у пациентов с тяжелыми жизнеугрожающими микозами, вызванными Aspergillus и Mucormycetes, однако требуются дальнейшие исследования в этом направлении [1].
В гематологическом центре ФГКУ "Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны России позаконазол в виде суспензии для перорального приема используется для профилактики ИМ. В течение 2017 г. позаконазол был назначен 53 пациентам с острыми лейкозами, находившимся на курсах полихимиотерапии, которая сопровождалась развитием нейтропении разной степени выраженности. Случаев ИМ в этой группе больных не отмечено.
Согласно рассмотренным в обзоре данным, позаконазол доказал свою высокую эффективность в отношении широкого спектра возбудителей грибковых инфекций, а также благоприятный профиль безопасности. В основе его высокой эффективности - фармакодинамические и фармакокинетические характеристики препарата [14]. Проведенные исследования показывают, что позаконазол может с успехом применяться как для профилактики, так и, в отдельных случаях, для лечения инвазивных грибковых инфекций [15, 16].