Антибиотикоассоциированные состояния в практике врача-гастроэнтеролога многопрофильного лечебного учреждения

• Крюков Евгений Владимирович
• Попова Татьяна Николаевна
• Паринов Олег Викторович
• Мешков Владислав Владимирович

Резюме

Ежегодно в ФГКУ "Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны Рос­сии (далее - госпиталь), являющемся многопрофильным лечебным учреждением, проходят обследование и лечение более 20 тыс. пациентов с различными терапевтическими и хирургическими патологиями. Боль­шую часть из них составляют больные с тяжелой сочетанной патологией, требующей проведения различных методов лечения (хирургических, химиотерапевтических, лучевых, медикаментозных), сопряженных с про­ведением в том числе курсов антибиотикотерапии. Практически все группы антибактериальных препаратов могут привести к развитию различных форм поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сопровождаю­щихся диарейным синдромом. Риск развития антибиотикоассоциированной диареи зависит от дозы и вида назначаемого антибиотика. Частота развития этого состояния при применении различных антибиотиков со­ставляет для амоксициллина + клавуланата - 10-25%, цефиксима - 15-20%, ампициллина и клиндамицина -5-10%, фторхинолонов - 1-2%, ко-тримоксазола - около 1%. Последствия проведения антибактериальной терапии могут проявляться как клинически незначимым дисбалансом микрофлоры кишечника, так и разви­тием антибиотикоассоциированной диареи с исходом в антибиотикоассоциированный колит.

Течение антибиотикоассоциированного колита может быть как легким и ограничиваться изолирован­ным диарейным синдромом, так и крайне тяжелым, приводящим к значимым расстройствам гомеостаза организма, вплоть до летального исхода. При появлении первых клинических симптомов антибиотикоассоциированного колита необходима немедленная отмена ранее проводимой антибактериальной тера­пии. Развитие антибиотикоассоциированного поражения ЖКТ приводит к увеличению сроков нахождения пациента в стационаре и, как итог, к возрастанию затрат на проводимое лечение. В статье приводится анализ поражений ЖКТ, ассоциированных с лечением антимикробными препаратами. Освещены вопросы патогенеза, клинических проявлений, диагностики и лечения этих состояний. На клиническом примере показаны современные возможности диагностики (в том числе дифференциального диагноза) и лечения тяжелых форм псевдомембранозного колита.

Ключевые слова:антибиотики, энтеротоксин, дисбактериоз, антибиотикоассоциированный колит, Clostridium difficile, псевдомембранозный колит

Широкое применение антибактериальных препара­тов в практической медицине привело к развитию различных патологических состояний со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), проявляющихся в ос­новном диарейным синдромом, что требует систематизации подходов к диагностике и лечению антибиотикоассоциированных состояний, поскольку некоторые из них приво­дят к развитию тяжелых осложнений, вплоть до летальных исходов. В основе развития диарейного синдрома лежит нарушение микробиоценоза кишечника. Кроме антибиотикоассоциированных состояний, причины нарушения ми­кробиоценоза кишечника можно разделить на эндогенные и экзогенные. К первым относятся хронические воспали­тельные заболевания кишечника [неспецифический язвен­ный колит (НЯК), болезнь Крона], злокачественные заболе­вания органов ЖКТ, заболевания, связанные с моторными расстройствами (гастростаз, дуоденостаз, дивертикулит, хро­нические запоры), нарушения функции илеоцекального кла­пана (воспалительное, опухолевое поражение), аллергиче­ское поражение слизистой оболочки кишечника, снижение иммунитета [1]. К экзогенным причинам нарушения микро­биоценоза можно отнести последствия хирургических вме­шательств на брюшной полости (кишечные анастомозы, резекции кишечника, ваготомия, холецистэктомия); приме­нение цитостатиков; радиационные поражения кишечника (постлучевой синдром); прием лекарственных препаратов, оказывающих влияние на секрецию, моторику и регенера­цию эпителия слизистой оболочки кишечника [секретолитики, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), салицилаты, слабительные препараты и т.д.]; злоупотребле­ние процедурами гидромеханического очищения толстой кишки (гидроколонотерапия); стрессорные дисбактериозы.

Качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры называют дисбактериозом кишеч­ника. Дисбактериоз не является самостоятельным диагно­зом. Под ним понимают клинико-лабораторный синдром, характеризующийся симптомами поражения кишечника, изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры кишечника, транслокацией раз­личных видов микрофлоры в несвойственные биотопы, из­быточным ростом микрофлоры [2]. Наиболее достоверным и фактически единственным способом диагностики дисбактериоза является анализ кала с определением следующих показателей:

1. Количественный показатель нарушения анаэробного компонента (снижение количества бифидо- и лактобактерий).

2. Увеличение количества условно-патогенных возбу­дителей (расторможение аэробного компонента) - протея, лактозонегативных энтеробактерий, гемолизирующего ста­филококка, появление и увеличение роста грибов.

3. Увеличение количества аэробной флоры - лактозонегативных и гемолизирующих кишечных палочек, патогенного стафилококка.

4. Соотношение анаэробного и аэробного компонентов микрофлоры (в норме 10:1).

Клинические специфические проявления дисбиоза ки­шечника отсутствуют. Однако, анализируя клиническую картину различных заболеваний пищеварительного тракта, можно вычленить синдромы, появление которых вызвано дисбалансом микрофлоры: синдром кишечной диспепсии (метеоризм, урчание, вздутие живота, дискомфорт, чувство тяжести, боль, чувство распирания, неустойчивый стул), синдром нарушения пищеварения (стеаторея, наруше­ние всасывания жирорастворимых витаминов D, К, нару­шение водно-электролитного баланса), астеновегетативный синдром (обусловлен гипо- и авитаминозом, хронической интоксикацией).

Поскольку врачу любого профиля в своей работе ча­сто приходится назначать антибактериальные препараты, следует проанализировать возможные нежелательные по­следствия применения антибиотиков в практике много­профильного лечебного учреждения. Несомненно, по­ложительные клинические эффекты антибактериальных препаратов превосходят их недостатки. Однако антибио­тики, как правило, не обладают избирательностью действия и наносят значительный урон естественной микробной флоре человека. Таким образом, при применении антибак­териальных препаратов достаточно часто развиваются по­бочные эффекты, прежде всего со стороны органов ЖКТ, среди которых наиболее серьезными и распространен­ными являются антибиотикоассоциированные состояния, такие как дисбактериоз кишечника, антибиотикоассоциированная диарея и антибиотикоассоциированный колит с его крайним проявлением в виде псевдомембранозного колита.

Антибиотикоассоциированная диарея (ААД) - это 3 или более эпизодов неоформленного стула в течение 2 и более дней, развившихся на фоне применения анти­бактериальных средств. Негативное воздействие антибио­тиков на микробиоценозы человека в целом и кишечника в частности связано с непосредственным подавляющим действием на микробиоту кишечника и опосредованными эффектами, в том числе влиянием компонентов препа­рата. Действие антибиотика на кишечник реализуется разными путями: воздействием на мотилиновые рецеп­торы (эритромицин), усилением моторики кишечника (клавулановая кислота), неполным всасыванием препарата с развитием гиперосмолярной диареи (цефоперазон, цефиксим), прямым токсическим действием на слизи­стую оболочку ЖКТ (тетрациклины). Риск развития ААД зависит от дозы и вида назначаемого антибиотика. По данным литературы, частота развития этого состояния при применении различных антибиотиков составляет для амоксициллина + клавуланата 10-25%, цефиксима -15-20%, ампициллина и клиндамицина - 5-10%, фторхинолонов - 1-2%, ко-тримоксазола - около 1% [3]. По дан­ным госпиталя, в многопрофильном стационаре наиболее часто используются следующие антибиотики: цефалоспорины - 34,7%, карбапенемы - 23,4%, фторхинолоны - 20,8%, аминогликозиды - 9,9%, пенициллины - 5%, прочие -6,2%. ААД составляет до 20-45% всех внутрибольничных диарей. Протекает она, как правило, легко и прекращается после отмены препарата или снижения его дозы.

Антибиотикоассоциированный колит (ААК) - это ин­фекционное воспалительное заболевание толстой кишки, ассоциированное с проводимой антибиотикотерапией и варьирующее от кратковременной диареи до тяжелых форм с возможным образованием фибринозных бляшек на слизистой оболочке кишки. Данное заболевание может быть ассициировано с Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Staphуlососсus аurеus, Klebsiellа оху^са, Sаlmonellа sрр., Cаndida spp. [4].

Однако наиболее тяжелые формы ААК вызывает C. difficile (Cd-антибиотикоассоциированный колит -Сd-ААК).IC. difficile - возбудитель нозокомиальной острой диареи, связанной с назначением антимикробных препа­ратов, характеризуется разнообразием клинических форм, от бессимптомного носительства до псевдомембранозного колита. Инфицирование людей, как правило, происходит в условиях больничной среды. Установлено, что C. difficile может высеваться с различных объектов больничной об­становки, включая пол, стены, постельные принадлежности, а также руки медицинского персонала. C. difficile у взрос­лых обнаруживают примерно в 3% случаев, а бессимптом­ное носительство у госпитализированных пациентов, по­лучающих антибактериальную терапию, достигает 20%. К факторам риска развития Сd-ААК относят возраст старше 65 лет, абдоминальные хирургические вмешательства, нали­чие иммунодефицита (прием иммуносупрессоров, лучевая и химиотерапия), длительное пребывание в стационаре, осо­бенно в реанимации. Однако наиболее значимым фактором риска служит предшествующая антибактериальная терапия, особенно в условиях больничного стационара. Таким обра­зом, C. difficile фактически является возбудителем внутри-больничной инфекции. Заболевание возникает при приеме почти всех антибиотиков, в том числе ванкомицина и стреп­томицина. Описаны 3 фактора патогенности C. difficile -токсин А (энтеротоксин), токсин В (цитотоксин) и белок, угнетающий перистальтику кишечника. Цитотоксическая активность в отношении колоноцитов человека у токсина В в 10 раз выше, чем у токсина А [5].

Под воздействием антибактериального препарата из­меняется качественно-количественный состав микрофлоры кишечника и, как следствие, снижается ее колонизацион­ная резистентность. На этом фоне происходят колонизация и размножение в кишечнике токсигенного штамма C. difficile, который начинает продуцировать и выделять экзотоксины АиВ.Их энтеро- и цитотоксическое действие приводит к повреждению колоноцитов, усилению секреции жидкости в просвет кишечника и развитию воспаления слизистой обо­лочки толстой кишки. Таким образом, в патогенезе Сd-ААК задействованы секреторный (воздействие энтеротоксина и желчных кислот), осмотический (нарушение обмена углеводов) и экссудативный (воспалительная экссудация в просвет кишечника) механизмы. По данным R.C. Spencer, при возникновении клостридиальной инфекции происхо­дит увеличение длительности госпитализации в среднем на 8 дней, а в гериатрическом отделении - на 36 дней [6]. Крайним проявлением Сd-ААК является псевдомембранозный колит.

Псевдомембранозный колит (ПМК) - острое инфек­ционное заболевание кишечника, вызванное C. difficile и развившееся как осложнение антибактериальной терапии. Парадоксом данной проблемы является то, что ПМК впервые был описан задолго до открытия антибиотиков. В 1893 г. американский хирург Финней описал случай раз­вития тяжелой диареи, закончившийся смертью 22-летней женщины после операции на желудке. На аутопсии в ки­шечнике обнаружены образования, описанные как "дифтеритические мембраны", что собственно и предопределило введение термина "псевдомембранозный колит" [7]. Ма­кроскопически при ПМК в толстой кишке обнаруживаются беловато-желтые бляшки диаметром 0,2-12 мм и длиной 2-15 мм, выступающие в просвет кишки. Эти чешуйки, которые представляют собой скопление фибрина, слизи и клеток, участвующих в воспалении, и называются псев­домембранами.

Легкие формы ПМК чаще всего не диагностируются, можно предположить наличие этой формы у пациентов с диареей на фоне лечения антибиотиками. Проведенная таким пациентам ректосигмоскопия обычно выявляет изме­нения слизистой с наличием псевдомембран. Отмена анти­биотика приводит к прекращению диареи через 3-4 дня. При среднетяжелых формах даже прекращение приема антибиотика не приводит к исчезновению диареи - стул частый, водянистый, со слизью. Повышается температура тела, появляются признаки интоксикации (слабость, раз­битость, тошнота, рвота). Беспокоит боль в животе, которая усиливается перед дефекацией, могут быть ложные позывы, тенезмы. Живот умеренно вздут. При тяжелых формах на­ряду со слизью в испражнениях появляется примесь крови, что свидетельствует о развитии эрозивно-геморрагических повреждений слизистой оболочки толстой кишки. Боль в животе становится интенсивной, схваткообразной, усили­вается перед каждой дефекацией и локализуется обычно в проекции ободочной кишки, чаще сигмовидной. Отмеча­ются ложные позывы к дефекации и тенезмы, анорексия, постоянная тошнота, нередко рвота. Температура тела по­вышается до 39-41 °С, нарастают признаки интоксикации (анорексия, слабость, недомогание, лихорадка). В связи с обильной потерей жидкости нарушается водно-электро­литный обмен, наблюдается гипотензия, вплоть до возник­новения инфекционно-токсического шока. У некоторых больных развивается синдром экссудативной энтеропатии, как при холере, со значительной потерей белка, выделяюще­гося в просвет кишки [8, 9]. В общем анализе крови наблю­даются нейтрофильный лейкоцитоз (15-20х10⁹/л и даже 60х10⁹/л) с палочкоядерным сдвигом влево, повышение СОЭ до 40-60 мм/ч и более. В биохимическом анализе крови определяют гипопротеинемию, гипоальбуминемию, глубокие расстройства электролитного обмена. В кале -большое количество лейкоцитов, слизь, псевдомембраны, иногда примесь крови. При бактериологическом исследо­вании фекалий - признаки угнетения облигатной микро­флоры толстой кишки, прежде всего бифидо- и лактобактерий с доминированием условно-патогенных и патогенных бактерий. Выделение копрокультуры C. difficile затрудни­тельно. Следует подчеркнуть, что проведение колоноскопии возможно только при легких формах ПМК. При тяже­лых формах течения ПМК высок риск перфорации толстой кишки.

Рецидивы ПМК наблюдают примерно в 25% случаев, при­чем после первого рецидива риск развития последующих возрастает. Наиболее частая причина рецидивов - неполная санация кишечника от спор C. difficile, реже - реинфекция. К осложнениям ПМК относят токсический мегаколон, пер­форацию толстой кишки с развитием перитонита, инфекционно-токсический шок (15-30% случаев).

Диагностика антибиотикоассоциированных состояний базируется на обнаружении лейкоцитов, эритроцитов, йодофильной флоры в кале, воспалительных изменений со стороны белого ростка крови, анемии, электролитных на­рушений, снижения уровня альбумина и сывороточного же­леза, определения токсинов А и В C. difficile в кале; кроме того, проводят анализ кала на дисбактериоз, позволяющий определить вид и степень дисбиоза. Ультразвуковое ис­следование и компьютерная томография (КТ) позволяют выявить утолщение стенки кишки, воспалительный выпот в брюшной полости; рентгенография органов брюшной по­лости - признаки токсического мегаколона (дилатация тол­стой кишки >6 см); фиброколоноскопия и сигмоскопия по­могают обнаружить псевдомембраны, эрозивно-язвенные поражения кишки.

После выявления ПМК, если это представляется воз­можным, отменяют антибиотики, вызвавшие заболевание. Назначается метронидазол по 250-500 мг 4 раза в сутки внутрь, 10-14 сут, в зависимости от тяжести течения ПМК [10, 11]. В дополнение к метронидазолу назначают гликопептиды, чаще ванкомицин по 125 мг 4 раза в сутки внутрь. Лечение продолжают в течение 10-14 сут. Если пациенту необходимо продолжать прием антибиотика, метронидазол или ванкомицин назначают на все время антибиотикотерапии. В качестве антибиотика резерва рекомендуется бацитрацин в дозе 125 тыс. МЕ 4 раза в день, 7-10 сут. Некоторые авторы считают необходимым дополнительно вводить нормальный иммуноглобулин человека в дозе 200-300 мг/кг массы тела внутривенно. Применяют пробиотики в высоких дозах. Наиболее эффективными из них являются бифиформ, линекс, флайс, энтерол, бактисубтил в течение 2-3 нед [8-10]. Вспомогательное значение при лечении ПМК имеют энтеросорбенты (холестирамин, холестипол, полифепам, энтеросгель, смекта, активированный уголь). При дегидратации организма проводят инфузионную терапию: внутривенное капельное введение 10% раствора глюкозы с электролитами, лактасол, растворы Гартмана, Рингера в объеме от 2-3 до 10-12 л в течение 48 ч. При необходимости в парентеральном питании ис­пользуют белковые субстраты, жировые эмульсии, рас­творы глюкозы, витамины, в особенности В₆. При выра­женном иммунодефиците назначают иммуномодуляторы (Т-активин, имунофан, гепон и др.) [12, 13]. В случае при­соединения кандидозного поражения ЖКТ показан флуконазол (дифлюкан) от 50-100 до 200 мг/сут в течение 7-14 сут.

По данным ФГКУ "Главный военный клинический госпи­таль им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны России в 2015 г. абсолютное число антибиотикоассоциированных состояний составило 157 случаев. Следует обратить внимание, что наи­более часто ААД встречалась в хирургических отделениях (29%, 44 человека) и отделениях хирургической реанима­ции (31%, 47 человек), т.е. в тех отделениях, где проходят лечение больные после перенесенных оперативных вмеша­тельствах на органах брюшной полости (всего около 60%). Среди всех случаев антибиотикоассоциированных состоя­ний в 27,5% случаев диагностировался Cd-ААК. При анализе частоты распределения Cd-ААК среди отделений многопро­фильного стационара прослеживалась та же тенденция -более половины случаев приходилось на отделения хирур­гического профиля.

Показательным представляется клинический слу­чай больного Н., 56 лет, находившегося на стационар­ном лечении в госпитале с 1 июля по 10 августа 2015 г. В конце апреля 2015 г. пациент отметил появление пе­риодической боли в эпигастрии, обследовался амбулаторно. По результатам выполненной гастроскопии диагностировано объемное образование субкардиального отдела желудка. При гистологическом исследо­вании - гиперпластический полип. С конца мая 2015 г. в госпитале выявлен рак мочевого пузыря (папилляр­ная уротелиальная карцинома низкой степени злокаче­ственности). 16.06.2015 проведены трансуретральная резекция мочевого пузыря, внутреннее дренирование верхних мочевых путей справа катетер-стентом, внутрипузырная химиотерапия (эпирубицин 100 мг). По­слеоперационный период осложнился обострением хронического пиелонефрита из-за правостороннего пузырно-мочеточникового рефлюкса на фоне установки катетер-стента. Проводилась антибактериальная тера­пия: амоксициллин + клавулановая кислота 1 г/сут, офлоксацин 0,4 г/сут перорально. 07.07.2015 выполнена проксимальная резекция желудка по поводу опухоли желудка (при гистологическом исследовании образова­ния желудка картина соответствует гиперпластическому полипу с микрофокусом высокодифференцированной аденокарциномы). В послеоперационном периоде про­водилась антибактериальная терапия: цефтриаксон по 2 г/сут внутривенно 8 сут (07.07.2015-14.07.2015), метранидазол 200 мл/сут внутривенно 3 сут (11.07.2015­13.07.2015).

На 14-е сутки от начала антибиотикотерапии появились жалобы на выраженную общую слабость, отсутствие аппе­тита, жидкий стул до 10 раз в сутки, схваткообразную боль в животе, повышение температуры тела до 38,5 °С. При объ­ективном обследовании состояние средней степени тяжести, кожные покровы и видимые слизистые бледные. Арте­риальное давление - 110/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений - 84 в минуту. Язык сухой, обложен белым нале­том. Живот симметричный, несколько вздут, при пальпации болезненный по ходу толстой кишки. Печень у края правой реберной дуги, безболезненна при пальпации. Размеры пе­чени по Курлову: 10x9x8 см. Стул жидкий, обычного цвета, до 10 раз в сутки. В клиническом анализе крови: лейкоци­тоз 32,0x10⁹/л, с палочкоядерным сдвигом 18%, снижение гемоглобина до 110 г/л, тромбоцитоз 728x10⁹/л, повышение скорости оседания эритроцитов до 50 мм/ч. Копрограмма 21.07.2015: цвет - желтый, оформленной консистенции, слизи, крови, гноя не обнаружено, реакция на скрытую кровь -отрицательная, йодофильная флора - умеренное количе­ство, слизь, лейкоциты в слизи до 220, жирные кислоты -большое количество. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости 21.07.2015 выявлено утолщение стенки толстой кишки до 9 мм, асцит. При рентгенографии органов брюшной полости от 29.07.2015 свободного газа, уровней жидкости, патологической дилатации петель кишеч­ника не определялось. Бактериологические исследование кала на кишечную группу от 27.07.2015 - роста не обнару­жено. При анализе кала от 27.07.2015 методом ИФА обна­ружены токсины А/B С.. difficile. На основании анамнеза, клинических, лабораторных, инструментальных данных диа­гностирован Сd-ААК средней степени тяжести. На фоне ан­тибактериальной терапии (метронидазол 1,5 г/сут внутрь -10 сут, ванкомицин 2 г/сут - 7 сут, энтерол 1 г/сут - 10 сут), инфузионной (до 2 л в сутки), гепатопротективной терапии, парентерального питания (дипептивен) отмечался регресс воспалительного, болевого абдоминального и диарейного синдромов.

Таким образом, антибактериальная терапия различ­ных заболеваний внутренних органов может приводить к развитию антибиотикоассоциированных поражений ЖКТ. При обследовании когорты пациентов многопрофильного лечебного учреждения ФГКУ "Главный военный клини­ческий госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны России в 60% случаев были диагностированы антибиотикоассоциированные поражения ЖКТ. Развитие данных поражений ЖКТ может приводить к удлинению сроков ле­чения больных, в ряде случаев они являются причиной ле­тальных исходов, что указывает на необходимость обосно­ванного и рационального использования антимикробных препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Крюков Е.В. Изменение неспецифической защиты и иммунитета у военнослужащих в процессе адаптации к военной службе // Воен.-мед. журн. 2003. № 12. С. 60-61.

2. Билев А.Е., Жестоков А.В., Осипов Ю.А. Дисбактериоз кишеч­ника (диагностика, лечение, эпидемиология и профилактика). Самара : Офорт, 2005. 160 с.

3. Edlund C., Nord C.E. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infection // J. Antimicrob. Chemoter. 2000. Vol. 46, Suppl. S1. P. 41.

4. Корнева О.Н., Ивашкин В.Т. Антибиотико-ассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2007. № 3. С. 65-70.

5. Лобзин Ю.В., Захаренко C.M., Иванов Г.А. Современные пред­ставления об инфекции Clostridium difficile // Клин. микробиол. и анти­микроб. химиотер. 2002. Т. 4, № 3. C. 200-232.

6. Spencer R.C. Clinical impact and associated costs of Clostridium difficile-associated disease // J. Antimicrob Chemother. 1998. Vol. 41. P. 5-12.

7. Малов В.А. Антибиотико-ассоциированная диарея // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002. № 3. С. 22-32.

8. Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И. Болезни органов пищеварения. СПб. : Деан, 2006. 656 с.

9. Циммерман Я.С. Клиническая гастроэнтерология. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 416 с.

10. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Рациональная фармакотерапия забо­леваний органов пищеварения : рук. для практ. врачей. М. : Литтерра, 2007. 1056 с.

11. Самсыгина Г.А. Особенности становления биоценоза кишечника и кишечный дисбактериоз // Леч. врач. 2003. № 5. С. 52-57.

12. Крюков Е.В. Изменения перекисного окисления липидов и ге­мостаза у военнослужащих в процессе адаптации к военной службе // Воен.-мед. журн. 2003. Т. 324, № 11. С. 72.

13. Новокшенов А.А., Учайкин В.Ф., Соколова Н.В. Биоценоз-сберегающая терапия кишечных инфекций // Болезни органов пищеварения. 2004. № 1. С. 1-4.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)