Цитомегаловирусная инфекция и атеросклероз

• Лебедева Анна Михайловна
• Албакова Роза Магаметбашировна
• Албакова Тамара Магометбашировна

РезюмеСердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться ведущей причиной смертности в мире. Как известно, в основе наиболее грозного осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) - острого инфаркта миокарда лежит дестабилизация атеросклеротической бляшки, поэтому принципиальным является определение ее причин. Согласно ведущей теории атерогенеза, воспаление играет главную роль в прогрессировании атеросклеротических бляшек. Активированные лимфоциты внутри них секретируют провоспалительные цитокины, которые вызывают дисфункцию эндотелия и миграцию гладкомышечных клеток и макрофагов в субэндотелий - причины дестабилизации атеросклеротических бляшек. При этом наиболее активными триггерами иммунного ответа в организме являются инфекционные агенты, которые часто ассоциируют с развитием атеросклероза. Особое внимание в этой группе выделяется герпес-вирусам человека -наиболее распространенным и малопатогенным инфекционным агентам. В работе представлены результаты исследований по поиску ДНК вирусов в атеросклеротических бляшках, сосудистой стенке и клетках крови человека. Установлено, что выявление антител к вирусу герпеса 5-го типа, цитомегаловирусу, - независимый предиктор развития ишемического инсульта и острого инфаркта миокарда. Цитомегаловирус обладает множеством механизмов патогенного влияния на иммунные, эндотелиальные и гладкомышечные клетки, вызывает экспрессию провоспалительных цитокинов и интерлейкинов, способствует эндотелиальной дисфункции. Данные о влиянии цитомегаловирусной инфекции на процесс атерогенеза и его осложнений противоречивы. Считают, что наличие латентной вирусной инфекции не оказывает влияния на состояние бляшки. Наиболее важный фактор - активация вируса, о которой свидетельствует наличие вирусной ДНК в плазме крови. Были получены достоверные данные о корреляции активности вируса с острыми формами ИБС, однако требуются дальнейшие исследования влияния активации цитомегаловирусной инфекции на прогноз течения ИБС.

Ключевые слова:атеросклероз, острый инфаркт миокарда, вирус герпеса, цитомегаловирус, функция эндотелия

Острый инфаркт миокарда - опасное и жизнеугрожающее состояние, которое развивается вслед­ствие дестабилизации атеросклеротической бляшки и дальнейшего тромбообразования на ее поверхности. В течение длительного времени главную роль в этом про­цессе отводили липидно-инфильтративной теории, одна­ко в последнее время было получено множество данных, подтверждающих воспалительную теорию атерогенеза, согласно которой развитие атеросклероза рассматривают как процесс активации системы иммунных реакций в атеросклеротических бляшках [1]. При этом известен целый ряд инфекционных агентов, которые могут поддерживать воспаление в атеросклеротической бляшке с развитием иммунного ответа, например H. pylori, P. gingivalis, виру­сы гепатитов А, В и С, вирус гриппа А, вирус иммунодефи­цита человека, C. pneumoniae [2-4]. Особое место в этом ряду отводят вирусам герпеса человека, которые широко распространены среди населения и могут длительно персистировать в организме. Вирусы герпеса человека после первичного инфицирования способны переходить из ак­тивного состояния в латентную фазу, что способствует под­держанию воспалительного процесса в бляшке с последу­ющей ее дестабилизацией [5, 6].

Имеющиеся в настоящее время научные данные о вза­имосвязи герпес-вирусной инфекции с развитием атеро­склероза противоречивы [7, 8]. Вероятно, это обусловлено разными подходами исследователей к трактовке результатов лабораторных тестов: определения ДНК вируса в бляшке или выявления антител к вирусу в сыворотке крови. При этом присутствие ДНК вируса в бляшке отражает, скорее всего, латентную фазу вирусной инфекции, а противовирус­ные антитела - контакт организма с вирусом. В последнее время большее внимание стали уделять выявлению призна­ков активизации вирусной инфекции. При цитомегаловирусной инфекции были получены данные о корреляции между активной фазой инфекции и развитием острого инфаркта миокарда [9, 10]. В настоящее время активно изучают воз­можные механизмы влияния вируса на развитие сердечно­сосудистых заболеваний. Выдвигают гипотезы о вероятном участии экстраклеточных везикул (ЭВ), которые могут переносить вирусный геном и способствовать дальнейшему распространению инфекции [11]. Установлено, что под воз­действием вируса развивается или усугубляется эндотелиальная дисфункция, которая способствует прогрессированию атеросклероза и развитию атеротромбоза [12].

В представленном обзоре показаны результаты исследо­ваний, посвященные изучению взаимосвязи герпес-вирус­ной инфекции, особенно цитомегаловирусной, с развитием острого инфаркта миокарда, а также обсуждаются возмож­ные механизмы патогенного влияния вируса на основные этапы прогрессирования атеросклероза.

Вирусы герпеса человека и атеросклероз

Вирусы герпеса человека - оболочечные, которые пред­ставляют собой геном вируса в виде двухцепочечной ДНК, окруженный вирусным капсидом с тегументом. Вирус может существовать в организме хозяина в двух состояниях: в ла­тентной и в активной фазах. В латентном состоянии вирус длительно персистирует в организме хозяина, при актива­ции он с начинает реплицироваться. В дальнейшем новая собранная вирусная частица, содержащая ДНК, покидает клетку-хозяина и инфицирует другие клетки.

В семействе герпес-вирусов человека (Herpesviridae) выделяют 3 подсемейства, включающих 8 типов вирусов герпеса, патогенных для человека. Семейство Alphaher-pesvirinae - это вирусы простого герпеса 1, 2 и 3-го типа (ВГЧ 1-го, ВГЧ 2-го, ВГЧ 3-го типа). Они оказывают цитопатическое действие, могут длительное время сохра­няться в нервных ганглиях в латентной форме. Семейство Betaherpesvirinae включает цитомегаловирус (ЦМВ, вирус герпеса 5-го типа), ВГЧ 6-го и 7-го типов, представители которого обладают цитопатическим действием. Эпштейна-Барр вирус (ВГЧ 4-го типа) и ВГЧ 8-го типа (вирус, ассоци­ированный с саркомой Капоши) являются представителями семейства Gammaherpesvirinae. Они поражают лимфоидные клетки, могут вызывать лимфомы и саркомы [13].

Впервые гипотезы о влиянии вируса на атеросклероз были выдвинуты в работах Gilbert и Lion в XIX в., когда у кур с болезнью Марека, вызванной вирусом герпеса, в сосудах были обнаружены атеросклеротические изменения [14]. В дальнейшем инфекционная теория атеросклероза была отодвинута на второй план в связи с открытием липопротеинов низкой плотности и их вклада в развитие заболева­ния. Исследования, посвященные вирусной природе фор­мирования атеросклероза, возобновились спустя многие годы.

В дальнейшем было показано, что вирусы герпеса че­ловека также могут инфицировать эндотелиальные и гладкомышечные клетки, а вирусная ДНК определяется в атеросклеротических бляшках человека. В исследовании D. Kotronias и соавт. [15] при определении ДНК вируса гер­песа 1-го типа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявлено ее преобладание в коронарных артериях пациен­тов, умерших от инфаркта миокарда, по сравнению с паци­ентами, умершими от травм. Аналогичные результаты были получены при исследовании образцов ткани аорты [15]. В других публикациях сообщалось об отсутствии различий между содержанием ДНК ВГЧ 1-го типа в атеросклеротически измененных артериях и интактных участках сосудов го­ловного мозга и аорты. Изучение сосудистой стенки аорты, коронарных и каротидных артерий с использованием ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) ДНК ВГЧ 1-го или 2-го типа вообще не выявлялась, но была обнаружена ДНК вируса гер­песа 4-го типа [16, 17]. В ходе серологического исследова­ния, проведенногох D. Siscovick и соавт., была установлена достоверная корреляция между наличием антител к ВГЧ 1-го типа и острой формой ИБС [18]. Однако A. Schlitt и соавт. не выявили достоверных корреляционных связей между наличием ДНК ВГЧ 1-го, 4-го или 5-го типа в клетках крови и различными формами ИБС [19]. В научно-исследо­вательской работе, проведенной на кафедре кардиологии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стомато­логический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, также не было обнаружено достоверных различий между содержанием всех 8 типов вирусов герпеса в клетках крови пациентов с разными формами ИБС и здоровых добро­вольцев [20].

При определении в сосудистой стенке ДНК ВГЧ 3-го типа, менее распространенного среди населения, чаще всего по­лучали отрицательный результат, но в то же время в образцах сонных артерий нередко находили ДНК ВГЧ 4-го типа [21]. I. Kaklikkaya и соавт. в незначительном числе случаев опре­делили ДНК ВГЧ 6-го типа в аутопсийном материале артерий с атеросклеротическими бляшками и в образцах интактных участков сосудов [22]. Однако в данной работе ДНК ВГЧ 7-го и 8-го типа не обнаруживали, как и в исследовании, прове­денном D. Ye и соавт. [19]. Аналогичные результаты были по­лучены M. Magnoni и соавт., которые при изучении плазмы пациентов без атеросклеротических поражений коронарных сосудов и плазмы больных с различными формами ИБС вы­явили наличие ДНК ВГЧ 6-го, но не 8-го типа [23].

Подводя итог, можно констатировать, что опубликован­ные данные о связи между наличием ДНК герпес-вирусов в сосудистой стенке и выявлением антител к вирусам герпеса у больных атеросклерозом противоречивы. Однако выявле­ние антител к ЦМВ рассматривают как предиктор ишемического инсульта и инфаркта миокарда, что служит причиной более детального исследования роли ЦМВ в атерогенезе с поиском механизмов его влияния на этот процесс.

Механизмы влияния вирусов герпеса человека на развитие атеросклероза

В экспериментальных работах было показано, что вирусы герпеса оказывают патогенное действие на большинство ти­пов клеток, участвующих в атерогенезе: гладкомышечные, эндотелиальные клетки, клетки иммунной системы. В рабо­тах in vitro установлено, что инфицированные ЦМВ эндотелиальные клетки или культивируемые с антителами к ЦМВ начинают синтез молекул адгезии, провоспалительных цитокинов, хемокинов и их рецепторов, но при этом подавля­ется апоптоз этих клеток и синтез ими генов эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) [24]. При сравнении инфицированного ЦМВ и интактного эндотелия были выявлены повышенная агрегация тромбоцитов и усиление выброса молекул адге­зии инфицированными эндотелиальными клетками [25]. Таким образом, под воздействием вируса происходит сдвиг в сторону прокоагулянтного состояния сосудистой стенки и вазоконстрикции, что, несомненно, вносит вклад в раз­витие и прогрессирование атерогенеза и ухудшает течение острого инфаркта миокарда. В нескольких работах было показано воздействие цитомегаловирусной инфекции на активность клеток иммунной системы, участников воспа­ления в атеросклеротической бляшке. В исследованиях in vitro установлено, что ЦМВ-инфекция может повышать синтез фактора некроза опухоли α, интерлейкинов-1β и -18 и интерферона-γ моноцитами и макрофагами [26]. Кроме того, была отмечена миграция мононуклеарных клеток к ин­фицированному эндотелию. ЦМВ оказывал влияние на за­хват липопротеинов низкой плотности, что было показано на культурах моноцитов/макрофагов. Получены данные о том, что ЦМВ способен изменять экспрессию матриксных металлопротеиназ в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, и это непосредственно оказывает влияние на рост атеросклеротической бляшки [27].

Кроме того, в плазме крови пациентов с острым инфарк­том миокарда (ОИМ) с наличием антител к ЦМВ отмечено повышение уровня P-селектина. В работах X. Wang и соавт., а также F. Neumann и соавт. было показано, что у пациентов с ОИМ и наличием антител к ЦМВ уровни P-селектина и инги­битора тканевого активатора плазминогена повышались, что увеличивало риск тромбоза стентов [28]. На группе добро­вольцев и пациентов после трансплантации была показана связь между наличием антител к ЦМВ и эндотелиальной дисфукцией, которую оценивали с помощью теста эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД ПА) за счет действия на синтез ингибитора эндотелиальной NO-синтазы и блокады активации eNOS [29]. Выявлена до­стоверная отрицательная корреляция между активностью цитомегаловирусной инфекции и функциями эндотелия у пациентов с острым инфарктом миокарда (r=-0,35, р=0,002) [10, 19, 20].

Распространение вируса в организме пациентов с ате­росклерозом, возможно, осуществляется посредством экс­траклеточных везикул. Имеются работы, в которых данный механизм изучен в отношении многих вирусов (ВИЧ, вирусы гриппа, гепатита, герпеса 1-го и 2-го типа), однако инфор­мации о роли ЦМВ в настоящее время нет. Интересно, что статины, по результатам одного исследования, достоверно снижали уровень экспрессии ЭВ, а по данным другого ис­следования, уменьшали продукцию ДНК ЦМВ в клеточных структурах [30]. Опубликованные результаты научных ис­следований косвенно объясняют роль ЭВ в распространении цитамегаловирусной инфекции.

Полученные данные свидетельствуют о многофакторном провоспалительном действии вируса, которое может запу­скать и поддерживать воспаление в атеросклеротической бляшке, способствовать ее дестабилизации с последующим тромбообразованием на ее поверхности и развитием сер­дечно-сосудистых осложнений. Дальнейшие исследования были ориентированы на поиск данных о взаимосвязи цитомегаловирусной инфекции с сердечно-сосудистыми заболе­ваниями.

Цитомегаловирус и атеросклероз

В первых экспериментальных исследованиях, проводив­шихся на моделях животных и при заражении эндотелиальных клеток человека, были получены данные о связи цитомегаловирусной инфекции с развитием атеросклероза, что послужило толчком для перехода к клиническим исследова­ниям. Однако противоречия в трактовке результатов работ возникли уже на начальном этапе проведения исследова­ний, так как антитела к ЦМВ обнаруживали среди населения с частотой от 60 до 99% случаев [31].

Первые работы были посвящены поиску ЦМВ в атеросклеротически измененных участках сосудистой стенки. В работах A. Ibrahim и соавт. было показано, что в матери­але атеросклеротических бляшек и аорты пациентов, полу­ченном в процессе аортокоронарного шунтирования или каротидной эндатерэктомии, ДНК ЦМВ выявляли чаще по сравнению с интактными участками артерий [32]. R. Liu и соавт. установили, что ДНК ЦМВ определялась чаще в ко­ронарных артериях пациентов с острым коронарным синдро­мом (ОКС), нежели в группе пациентов с хронической ИБС [28], а концентрация вирусной ДНК в артериальной стенке пациентов после аортокоронарного шунтирования (АКШ) была выше, чем у пациентов с признаками раннего атеро­склероза [33]. M. Westphal и соавт. констатировали, что кон­центрация ДНК ЦМВ положительно коррелировала с уровнем С-реактивного белка, а также с выработкой молекул адгезии и цитокинов [34].

Y. Shi, P. Radke получили аналогичные данные: ДНК чаще обнаруживалась в атеросклеротически измененных участках сосудистой стенки [35]. Однако имеется ряд работ, по дан­ным которых ДНК ЦМВ одинаково часто встречалась в стенке сосудов с признаками атеросклероза и без них [36], при этом отмечалась низкая встречаемость ДНК ЦМВ у пациентов с ИБС и молодых пациентов, погибших в дорожно-транспорт­ных происшествиях.

Дальнейшие исследования были ориентированы на по­иск связи наличия антител к ЦМВ у пациентов с развитием у них сердечно-сосудистых заболеваний. В нескольких ис­следованиях серопозитивность к ЦМВ была связана с более ранним развитием ИБС у здоровых добровольцев. Отмечена связь между наличием антител к ЦМВ с развитием атеро­склероза и повышенным риском сердечно-сосудистых со­бытий у пациентов с сахарным диабетом [37, 38]. В популяционном исследовании на европеоидной когорте пациентов было отмечено, что антитела к ЦМВ преобладают у пациен­тов с острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (ОИМ, нестабильная стенокардия) по сравнению с контрольной группой.

E. Adam и соавт. показали, что у пациентов после аортокоронарного шунтирования обнаруживался более высо­кий титр антител к ЦМВ, нежели у пациентов без ИБС [39]. В других исследованиях, в том числе в исследовании ARIC (the Аtherosclerosis risk in communities), также было пока­зано, чем выше титр антител к ЦМВ, тем больше утолщалась интима-медиа сонных артерий [40]. A. Timoteo и соавт. до­казали, что высокий титр антител к ЦМВ оказывал влияние на развитие комбинированных сердечно-сосудистых конечных точек у пациентов с ОКС в течение 30 дней (17 против 11%) и 6 мес (50 против 15%) от исходной госпитализации [41]. Принципиальными в этом плане можно считать результаты работы S. Epstein и соавт., которые выявили корреляцию между повышенным титром антител к ЦМВ и частотой разви­тия рестенозов в течение 6 мес после чрескожного коронар­ного вмешательства, что может определить причинно-след­ственную связь между инфицированием ЦМВ и развитием атеросклероза у пациентов [42]. Тем не менее имеется ряд работ, в которых не выявлена корреляция между наличием антител к ЦМВ и риском развития сердечно-сосудистых за­болеваний [43]. Более того, в дальнейших работах, посвя­щенных синтезу цитомегаловирусных белков, также были получены противоречивые результаты [44]. В исследовании W. Hu и соавт. показано, что ДНК ЦМВ в мононуклеарах па­циентов с атеросклерозом определялась чаще по сравнению с контрольной группой [45], в то же время в других работах обнаружено, что у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза и наличием IgG-антител к ЦМВ вирусная ДНК отсутствовала в мононуклеарах [46] либо выявлялась в не­значительной степени [47].

Данные противоречивые результаты можно объяснить тем, что в атерогенезе основную роль играет не само нали­чие вируса в сосудистой стенке, а его активность. В настоя­щее время предложены несколько маркеров, указывающих на активацию вируса в организме хозяина. К наиболее до­стоверным доказательствам активной фазы вируса отно­сится обнаружение вирусной РНК или выделение вирусной ДНК в плазме крови [48,49]. В работе S. Gredmark и соавт. показана достоверная корреляция между наличием актив­ной ЦМВ-инфекции и острыми сердечно-сосудистыми за­болеваниями [9]. В научно-исследовательской работе, про­веденной на кафедре кардиологии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, изучали уровень вирусной ДНК ЦМВ в плазме крови пациентов с острыми и хроническими формами ИБС. Обнаружено, что содержание вирусной ДНК ЦМВ в моноцитах крови не зависело от на­личия и тяжести течения ИБС, однако активная ЦМВ- инфек­ция (определенная по обнаружению вирусной ДНК в плазме крови) достоверно чаще встречалась у пациентов с острым инфарктом миокарда, а не у пациентов со стабильной стено­кардией и у здоровых добровольцев (77,1, 55,6 и 46,2% соот­ветственно, p=0,012) [10].

Таким образом, в настоящее время имеется целый ряд опубликованных работ, в которых обсуждаются механизмы воздействия ЦМВ на процесс атерогенеза. Установлено, что в атерогенезе участвуют все составляющие воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке (эндотелиальные, гладкомышечные и иммунные клетки). Несомненный вклад в дестабилизацию бляшки вносит ЦМВ-опосредованная вы­работка провоспалительных цитокинов и хемокинов, нару­шающих функцию эндотелия. Предполагают, что не наличие вируса само себе или антител к нему оказывает влияние на атеросклероз, а только активация ЦМВ-инфекции. Об ак­тивности вируса можно судить по наличию вирусной РНК в клетках крови или вирусной ДНК в плазме крови. Найдены достоверные корреляции между активной ЦМВ-инфекцией и острыми сердечно-сосудистыми событиями. В группе паци­ентов с острым инфарктом миокарда определена активация вирусной инфекции. Впервые в исследованиях, проведен­ных на кафедре кардиологии ФГБОУ ВО "Московский госу­дарственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, было показано, что данная тенденция сохранялась в течение 7 сут после разви­тия инфаркта миокарда. Однако для более полного анализа вклада ЦМВ-инфекции в процесс атерогенеза и развитие сердечно-сосудистых осложнений требуются исследования по оценке долгосрочного прогноза у пациентов с ИБС и ак­тивацией ЦМВ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Andersson J., Libby P., Hansson G.K. Adaptive immunity and atherosclerosis // Clin. Immunol. 2010. Vol. 134, N 1. P. 33-46.

2. Espinola-Klein C. et al. Impact of infectious burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis // Circulation. 2002. Vol. 105, N 1. P. 15-21.

3. Mayr M. et al. Infections, immunity, and atherosclerosis: associa­tions of antibodies to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, and cy-tomegalovirus with immune reactions to heat-shock protein 60 and carotid or femoral atherosclerosis // Circulation. 2000. Vol. 102, N 8. P. 833-839.

4. Rosenfeld M.E., Campbell L.A. Pathogens and atherosclerosis: Update on the potential contribution of multiple infectious organisms to the pathogenesis of atherosclerosis // Thromb. Haemost. 2011. Vol. 106, N 5. P. 858-867.

5. Krebs P. et al. Chronic immune reactivity against persisting microbial antigen in the vasculature exacerbates atherosclerotic lesion formation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007. Vol. 27, N 10. P. 2206-2213.

6. Stassen F.R. et al. Immune activation following cytomegalovirus infection: More important than direct viral effects in cardiovascular disease? // J. Clin. Virol. 2006. Vol. 35, N 3. P. 349-353.

7. Xenaki E. et al. Detection of cytomegalovirus in atherosclerotic plaques and nonatherosclerotic arteries // Angiology. 2009. Vol. 60, N 4. P. 504-508.

8. Nunez J. et al. Prevalence and prognostic implications of active cytomegalovirus infection in patients with acute heart failure // Clin. Sci. (Lond.). 2010. Vol. 119, N 10. P. 443-452.

9. Gredmark S. et al. Active cytomegalovirus replication in patients with coronary disease // Scand. Cardiovasc. J. 2007. Vol. 41, N 4. P. 230-234.

10. Nikitskaya E. et al. Cytomegalovirus-productive infection is associated with acute coronary syndrome // J. Am. Heart Assoc. 2016. Vol. 5, N 8. Article ID e003759.

11. Ahmed W. et al. Epstein-Barr virus-encoded small RNAs (EBERs) are present in fractions related to exosomes released by EBV-transformed cells // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 6. Article ID e99163.

12. Gombos R.B. et al. Vascular dysfunction in young, mid-aged and aged mice with latent cytomegalovirus infections // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. Vol. 304, N 2. P. H183-H194.

13. Никитская Е.А. и др. Герпесвирусы и атеросклероз. Совре­менный взгляд // Креативная кардиология. 2015. № 2. P. 54-61.

14. Gilbert A., Lion G. Arterites infectieuses experimentales // C. R. Hebd. Seances Mem. Soc. Biol. 1889. Vol. 41. P. 483-584.

15. Kotronias D., Kapranos N. Herpes simplex virus as a determinant risk factor for coronary artery atherosclerosis and myocardial infarction // In Vivo. 2005. Vol. 19, N 2. P. 351-357.

16. Kwon T.W. et al. Detection of enterovirus, cytomegalovirus, and Chlamydia pneumoniae in atheromas // J. Microbiol. 2004. Vol. 42, N 4. P. 299-304.

17. Kutikhin A.G.., Yuzhalin A.E.., Brusina E.B. The role of Epstein-Barr virus in atherosclerosis and related diseases // Viruses and Atherosclerosis. New York : Springer, 2013. P. 21-33.

18. Siscovick D.S. et al. Chlamydia pneumoniae, herpes simplex virus type 1, and cytomegalovirus and incident myocardial infarction and coronary heart disease death in older adults: the Cardiovascular Health Study // Circulation. 2000. Vol. 102, N 19. P. 2335-2340.

19. Ye D. et al. Absence of human herpesvirus 8 genomes in coronary atherosclerosis in immunocompetent patients // Am. J. Cardiol. 1997. Vol. 79, N 9. P. 1245-1247.

20. Nikitskaya E.A. et al. Cytomegalovirus in plasma of acute coronary syndrome patients // Acta Naturae. 2016. Vol. 8, N 2. P. 102-107.

21. de Boer O.J. et al. Epstein Barr virus specific T-cells generated from unstable human atherosclerotic lesions: implications for plaque inflammation // Atherosclerosis. 2006. Vol. 184, N 2. P. 322-329.

22. Kaklikkaya I. et al. Detection of human herpesvirus 6 DNA but not human herpesvirus 7 or 8 DNA in atherosclerotic and nonatherosclerotic vascular tissues // Heart Surg. Forum. 2010. Vol. 13, N 5. P. E345-E349.

23. Magnoni M. et al. Molecular study of human herpesvirus 6 and 8 involvement in coronary atherosclerosis and coronary instability // J. Med. Virol. 2012. Vol. 84, N 12. P. 1961-1966.

24. van de Berg P.J.E.J. et al. Cytomegalovirus-induced effector T cells cause endothelial cell damage // Clin. Vaccine Immunol. 2012. Vol. 19, N 5. P. 772-779.

25. Rahbar A., Soderberg-Naucler C. Human cytomegalovirus infection of endothelial cells triggers platelet adhesion and aggregation // J. Virol. 2005. Vol. 79, N 4. P. 2211-2220.

26. Vliegen I. et al. Murine cytomegalovirus infection directs macrophage differentiation into a pro-inflammatory immune phenotype: implications for atherogenesis // Microbes Infect. 2004. Vol. 6, N 12. P. 1056-1062.

27. Straat K. et al. Infection with human cytomegalovirus alters the MMP-9/TIMP-1 balance in human macrophages // J. Virol. 2009. Vol. 83, N 2. P. 830-835.

28. Wang X. et al. Changes of serum soluble P-selectin and tumor necrotic factor-alpha in patients with CMV induced acute coronary syndrome // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2005. Vol. 19, N 2. P. 149-151.

29. Weis M. et al. Cytomegalovirus infection impairs the nitric oxide synthase pathway: role of asymmetric dimethylarginine in transplant arteriosclerosis // Circulation. 2004. Vol. 109, N 4. P. 500-505.

30. Ponroy N. et al. Statins demonstrate a broad anti-cytomegalovirus activity in vitro in ganciclovir-susceptible and resistant strains // J. Med. Virol. 2015. Vol. 87, N 1. P. 141-153.

31. Roizman B., Whitley R.J. An inquiry into the molecular basis of HSV latency and reactivation // Annu. Rev. Microbiol. 2013. Vol. 67, N 1. P. 355-374.

32. Ibrahim A.I. et al. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA in atherosclerotic plaques and in unaffected bypass grafts // J. Clin. Virol. 2005. Vol. 32, N 1. P. 29-32.

33. Liu R. et al. Presence and severity of Chlamydia pneumoniae and Cytomegalovirus infection in coronary plaques are associated with acute coronary syndromes // Int. Heart J. 2006. Vol. 47, N 4. P. 511-519.

34. Westphal M. et al. Cytomegalovirus and Proliferative Signals in the Vascular Wall of CABG Patients // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006. Vol. 54, N 4. P. 219-226.

35. Radke P.W. et al. Direct evidence of cytomegalovirus in coronary atheromas of patients with advance coronary heart artery disease // Med. Klin. (Munich). 2001. Vol. 96, N 3. P. 129-134.

36. Melnick J.L. et al. Cytomegalovirus DNA in arterial walls of patients with atherosclerosis // J. Med. Virol. 1994. Vol. 42, N 2. P. 170-174.

37. Zhang J. et al. High human cytomegalovirus IgG level is associated with increased incidence of diabetic atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus patients // Med. Sci. Monit. 2015. Vol. 21. P. 4102-4110.

38. Guech-Ongey M. et al. Role of cytomegalovirus sero-status in the development of secondary cardiovascular events in patients with coronary heart disease under special consideration of diabetes // Int. J. Cardiol. 2006. Vol. 111, N 1. P. 98-103.

39. Adam E., Melnick J.L., DeBakey M.E. Cytomegalovirus infection and atherosclerosis // Cent. Eur. J. Public Health. 1997. Vol. 5, N 3. P. 99-106.

40. Sorlie P.D. et al. A prospective study of cytomegalovirus, herpes simplex virus 1, and coronary heart disease: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160, N 13. P. 2027-2032.

41. Timoteo A. et al. Serologic markers for cytomegalovirus in acute coronary syndromes // Rev. Port. Cardiol. 2003. Vol. 22, N 5. P. 619-631.

42. Epstein S.E., Zhou Y.F., Zhu J. Potential role of cytomegalovirus in the pathogenesis of restenosis and atherosclerosis // Am. Heart J. 1999. Vol. 138, N 5. Pt 2. P. S476-S478.

43. Ridker P.M. et al. Prospective study of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and the risk of future myocardial infarction and stroke // Circulation. 1999. Vol. 98, N 25. P. 2796-2799.

44. Yi L., Wang D.-X., Feng Z.-J. Detection of human cytomegalovirus in atherosclerotic carotid arteries in humans // J. Formos. Med. Assoc. 2008. Vol. 107, N 10. P. 774-781.

45. Hu W. et al. Prevalence of CMV in arterial walls and leukocytes in patients with atherosclerosis // Chin. Med. J. (Engl.). 2001. Vol. 114, N 11. P. 1208-1210.

46. Halvorsen D.S. et al. No detectable Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus DNA in leukocytes in subjects with echolucent and echogenic carotid artery plaques // Int. J. Cardiol. 2007. Vol. 117, N 3. P. 388-394.

47. Schlitt A. et al. Herpesvirus DNA (Epstein-Barr virus, herpes simplex virus, cytomegalovirus) in circulating monocytes of patients with coronary artery disease // Acta Cardiol. 2005. Vol. 60, N 6. P. 605-610.

48. Gimeno C. et al. Quantification of DNA in plasma by an automated real-time PCR assay (cytomegalovirus PCR kit) for surveillance of active cytomegalovirus infection and guidance of preemptive therapy for allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients // J. Clin. Microbiol. 2008. Vol. 46, N 10. P. 3311-3318.

49. Tanabe K. et al. Comparative study of cytomegalovirus (CMV) antigenemia assay, polymerase chain reaction, serology, and shell vial assay in the early diagnosis and monitoring of CMV infection after renal transplantation // Transplantation. 1997. Vol. 64, N 12. P. 1721-1725.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)