Внебольничная пневмония (ВП) относится к наиболее частым и проблемным болезням человека, является одной из ведущих причин смерти. Известно, что в США ежегодно регистрируют около 5 млн случаев заболевания ВП, в странах Евросоюза - 3 млн, а в Российской Федерации -400-500 тыс. [1, 2]. В то же время результаты отдельных контролируемых эпидемиологических исследований с расчетом показателя заболеваемости позволяют предположить, что реальная заболеваемость ВП в России составляет 14-15 на 1000 населения, а общее число больных ежегодно превышает 1,5 млн [1]. В последние годы в ряде регионов нашей страны отмечен рост заболеваемости ВП. Например, в Москве за первое полугодие 2016 г. выявлен рост заболеваемости ВП на 27%, в том числе пневмонией пневмококковой этиологии - в 1,9 раза по сравнению с аналогичным периодом прошлых лет [3]. Показатель смертности по Москве в указанный период увеличился в 1,5 раза (подавляющее число заболевших, страдающих хроническими заболеваниями, зарегистрировано в возрастной группе старше 40 лет).
Летальность от ВП также представляет актуальную проблему. До настоящего времени инфекции нижних дыхательных путей (пневмония) и грипп занимают ведущее место среди причин смерти от различных заболеваний, являясь причиной более 3 млн летальных исходов по всему миру [4]. В России только из числа госпитализированных пациентов ежегодно умирают около 10-15 тыс. человек (3,3%) [1], и количество летальных исходов в первичном звене здравоохранения среди больных старших возрастных групп значительно.
Существенны и экономические потери, ассоциированные с ведением больных ВП. Например, в США ежегодные затраты составляют около 20 млрд долларов, причем подавляющая доля расходов приходится на госпитализированных пациентов (88%) [5].
Этиология внебольничной пневмонии
Основным возбудителем ВП является S. pneumoniae (30-50% случаев в структуре причин болезни) [6-8]. При этом пневмококк - самый частый возбудитель пневмоний в различных возрастных группах, включая больных с сопутствующей патологией, злоупотребляющих алкоголем [9, 10], во время эпидемии гриппа [11, 12], а также пациентов с иммунодефицитом [13]. Пневмококковая пневмония характеризуется наиболее высокой летальностью, которая достигает 12-14% [14].
Значительно реже (3-5%) при микробиологическом исследовании биологического материала от больных пневмонией выделяют H. influenzae, S. aureus и K. pneumoniae [1, 2, 7, 8].
В этиологии пневмонии определенное значение имеют атипичные микроорганизмы - Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae (8-30% случаев нетяжелой ВП). В нашей стране в редких случаях при тяжелом течении ВП выделяют Legionella pneumophila. У больных муковисцидозом, бронхоэктатической болезнью, с иммунодефицитами ВП может вызывать P. aeruginosa.
Примерно у 50% взрослых пациентов, переносящих ВП, выявляют 2 и более возбудителя, чаще всего это сочетание пневмококка с микоплазмой или хламидией, что утяжеляет течение инфекционного процесса.
Пневмония может быть вызвана и респираторными вирусами (вирусами гриппа типов А и B, парагриппа, аденовирусной инфекции, респираторно-синцитиальным вирусом и др.). Частота выявления респираторных вирусов у пациентов с ВП носит сезонный характер и возрастает в холодное время года. Рост частоты случаев пневмонии вирусной этиологии в последние годы обусловлен появлением и распространением пандемического вируса гриппа A/H1N1pdm2009, способного вызывать первичное поражение легочной ткани с развитием острого респираторного дистресс-синдрома и быстро прогрессирующей острой дыхательной недостаточности (ОДН) [15, 16]. Различают первичную вирусную пневмонию, которая развивается в результате непосредственного вирусного поражения ткани легких, характеризуется быстро прогрессирующим течением с развитием выраженной ОДН, и вторичную бактериальную пневмонию (вирусно-бактериальная пневмония), которая может сочетаться с первичным вирусным поражением ткани легких или быть самостоятельным поздним осложнением гриппа [17]. Наиболее частыми возбудителями вторичной бактериальной пневмонии у больных гриппом являются S. pneumoniae и S. аureus [11, 12, 17].
Диагностика внебольничной пневмонии
Подозрение на пневмонию должно возникать при наличии у больного лихорадки в сочетании с жалобами на кашель, одышку, отделение мокроты и боль в груди [1]. Больные пневмонией часто жалуются на немотивированную слабость, утомляемость, головокружение, сильное потоотделение по ночам.
Объективными признаками ВП являются укорочение (тупость) перкуторного звука над пораженным участком легкого, фокус звучных мелкопузырчатых хрипов или крепитации, усиление бронхофонии и голосового дрожания. Стоит отметить, что у части больных характерные признаки развития ВП могут отсутствовать или быть слабо выраженными. Обязательной при подозрении на ВП является обзорная рентгенография органов грудной клетки в передней прямой и боковой проекциях. При выявлении нетипичной для пневмонии рентгенологической картины (обтурационный ателектаз, деструктивные изменения, признаки инфаркт-пневмонии(Характерным рентгенологическим признаком инфаркт-пневмонии при ТЭЛА является очаговая инфильтрация легочной ткани, представленная сегментарными/полисегментарными гомогенными затенениями, прилежащими к диафрагме или костальной плевре, а вершиной обращенными к корню (признак Hampton). Данная рентгенологическая находка обнаруживается в сроки от 12 ч до нескольких дней после эмболического эпизода.) при тромбоэмболии легочной артерии - ТЭЛА) либо, напротив, при отсутствии изменений на рентгенограмме у больного с очевидной клинической симптоматикой пневмонии целесообразно выполнение компьютерной томографии (КТ).
На поликлиническом уровне, помимо сбора анамнеза, физического обследования и рентгенографии органов грудной клетки, необходимо провести клинический анализ крови и пульсоксиметрию. Лейкоцитоз более 10-12x109/л указывает на высокую вероятность бактериальной инфекции; лейкопения ниже 3x109/л или лейкоцитоз выше 25x109/л являются неблагоприятными прогностическими признаками, а SpO2 менее 90% является признаком острой дыхательной недостаточности.
Перспективным с практической точки зрения является определение у всех пациентов с предполагаемой по клиническим данным пневмонией уровня С-реактивного белка (СРБ) [8, 18]. Диагноз пневмонии следует считать вероятным при значении этого показателя >100 мг/л, а низкий уровень СРБ (<20 мг/л) делает данный диагноз маловероятным. Промежуточные показатели диктуют необходимость дополнительного обследования пациента для установления диагноза (рентгенография органов грудной клетки и пр.).
Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии
У пациентов с нетяжелой ВП, не имеющих факторов риска неэффективности терапии (больные без сопутствующих заболеваний и не принимавшие за последние 3 мес системные антимикробные препараты ≥2 дней) препаратом выбора является амоксициллин [1]. При аллергии на β-лактамы применяют макролиды или респираторные фторхинолоны (табл. 1).
При лечении пациентов с нетяжелой ВП, имеющих факторы риска неэффективности терапии (Больные, получавшие в последние 3 мес антибактериальные препараты и/или имеющие сопутствующие заболевания - хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, дефицит массы тела. В данном случае возрастает вероятность этиологической роли в развитии ВП микроорганизмов, обладающих механизмами резистентности, грамотрицательных бактерий.), препаратами выбора являются "защищенные" аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат). В связи с возможной коинфекцией, включающей атипичные микроорганизмы, таким пациентам можно назначать комбинации β-лактама и макролида. Однако в клинических исследованиях не доказано, что такая стратегия улучшает исходы лечения. Альтернативой β-лактамам в данной ситуации могут стать респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин).
У госпитализированных пациентов терапию целесообразно начинать с парентерального применения антибактериальных препаратов. Через 2-4 дня лечения при условии нормализации температуры тела, уменьшения интоксикации и других симптомов заболевания возможен переход с парентерального на пероральное применение антибиотика до завершения полного курса лечения ("ступенчатая терапия"). При нетяжелом течении ВП у госпитализированных больных, особенно в случае госпитализации по немедицинским показаниям, допускается сразу назначение антибиотиков перорально.
В качестве стартовой терапии рекомендовано применение цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), ампициллина, ингибиторзащищенных аминопени-циллинов (амоксициллин/клавуланат). Рекомендации по эмпирической терапии ВП у госпитализированных пациентов представлены в табл. 2.
Согласно результатам ряда клинических исследований, наличие в стартовом режиме терапии антибиотика, активного в отношении M. pneumoniae, C. pneumoniae, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания больного в стационаре. Это обстоятельство делает оправданным применение β-лактама в комбинации с макроли-дом в целом ряде клинических ситуаций (среднетяжелое течение заболевания - полисегментарная пневмония; неэффективная антибактериальная терапия на предшествующем этапе с применением β-лактамных антибиотиков, M. pneumoniae, C. pneumoniae как возможный этиологический агент ВП) [16].
Альтернативным является применение респираторных фторхинолонов (моксифлоксацин, левофлоксацин) в режиме ступенчатой терапии. По данным ряда клинических исследований, применение фторхинолонов наиболее востребовано при неэффективности антибиотикотерапии на амбулаторном этапе [19].
При тяжелой ВП назначение антибиотиков должно быть неотложным; отсрочка начала лечения на 4 ч и более существенно ухудшает прогноз. Стартовая антибиотикотерапия тяжелой ВП в обязательном порядке предполагает внутривенное введение антибактериального препарата. По мере клинической стабилизации состояния пациента возможна реализация стратегии ступенчатой терапии.
Выбор эмпирической антимикробной терапии тяжелой ВП зависит от наличия факторов риска инфицирования P. aeruginosa, предполагаемой/документированной аспирации, клинических и/или эпидемиологических данных, свидетельствующих об инфицировании вирусами гриппа [2]. Препаратами выбора являются ингибиторзащищенные аминопенициллины, цефалоспорины III поколения без антисинегнойной активности (цефтриаксон, цефотаксим), цефепим, цефтаролин или эртапенем, которые должны назначаться в комбинации с макролидом для внутривенного введения (табл. 3).
Антибиотикотерапия ВП в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3, характеризуется сопоставимой клинической эффективностью, а выбор конкретного антибиотика может определяться рядом дополнительных факторов. Так, при развитии ВП у пациентов с гриппом предпочтительны ингибиторзащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), цефтаролин, цефепим в силу их более высокой активности в отношении стафилококков [2]. У пожилых пациентов с множественной сопутствующей патологией и высоким риском неблагоприятного прогноза, особенно среди проживающих в домах престарелых, определенными клиническими преимуществами в терапии ВП может обладать эртапенем.
Альтернативным режимом эмпирической антибиотикотерапии тяжелой ВП без дополнительных факторов риска является комбинация респираторного фторхинолона (моксифлоксацин, левофлоксацин) с цефалоспорином III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).
У больных с факторами риска инфицирования P. aeruginosa препаратами выбора являются β-лактамные антибиотики с антисинегнойной активностью (пиперациллин/ тазобактам, цефепим, меропенем, имипенем) в сочетании с ципрофлоксацином или левофлоксацином в дозе 1 г/сут; β-лактамы с антисинегнойной активностью могут комбинироваться с аминогликозидами II-III поколения и макролидами либо с респираторными фторхинолонами.
При документированной/предполагаемой аспирации препаратами выбора являются ингибиторзащищенные β-лактамы, карбапенемы либо комбинация цефалоспорина III поколения без антисинегнойной активности с клиндамицином или метронидазолом.
В дополнение к антимикробной терапии у пациентов с клиническими симптомами, предполагающими инфицирование вирусами гриппа, рекомендуется эмпирическое назначение ингибиторов нейраминидазы. Противовирусные препараты могут назначаться эмпирически пациентам с ВП, находящимся в критическом состоянии в период сезонного подъема заболеваемости гриппом в конкретном регионе (терапию целесообразно отменить в случае отрицательного результата исследования биологических проб методом полимеразной цепной реакции для определения вируса гриппа).
Критерии эффективности антибактериальной терапии
Первоначальная оценка эффективности антибактериальной терапии должна проводиться через 48-72 ч после начала лечения. Основными критериями эффективности в эти сроки являются снижение температуры тела, выраженности интоксикации, дыхательной и полиорганной недостаточности. Если у пациента сохраняются высокая лихорадка и интоксикация, прогрессируют симптомы заболевания или развиваются осложнения, антибиотикоте-рапия расценивается как неэффективная. В этом случае необходимо модифицировать/поменять выбранный режим терапии. В обязательном порядке необходимо тщательно пересмотреть анамнестические, эпидемиологические и клинико-рентгенологические данные, что позволит уточнить альтернативную этиологию заболевания, провести дообследование больного для уточнения диагноза или выявления возможных осложнений ВП (рентгенография, КТ, ультразвуковое исследование плевральных полостей, фибробронхоскопия, ЭхоКГ, осмотр ЛОР-специалистом и пр.) и проанализировать результаты доступных к этому моменту проведенных микробиологических исследований [21].
Продолжительность антибактериальной терапии
При нетяжелой ВП антибактериальная терапия может быть завершена по достижении стойкой нормализации температуры тела, наблюдаемой в течение 3 сут, при положительной динамике других симптомов заболевания. При таком подходе длительность лечения составляет 7-10 дней [1]. В случае наличия клинических и/или эпидемиологических данных о микоплазменной или хлами-дийной этиологии ВП продолжительность терапии (макролиды, респираторные фторхинолоны) должна составлять 14 дней.
При тяжелой ВП неуточненной этиологии рекомендован 10-дневный курс антибактериальной терапии (выбор оптимальной продолжительности лечения определяется индивидуально). Более длительные курсы лечения (14-21 день) рекомендуются при развитии осложнений заболевания (эмпиема, абсцесс), наличии внелегочных очагов инфекции, инфицировании такими возбудителями, как S. aureus, Legionella spp., P. aeruginosa, K. pneumoniae. Длительность применения противовирусных препаратов (осельтамивир, занамивир) обычно составляет 5-10 дней.
При решении вопроса об отмене антибиотика рекомендуется руководствоваться следующими основными критериями [1-2, 16]:
■ температура тела <37,5 °С в течение 3 сут подряд;
■ частота дыхания менее 20 в минуту;
■ количество лейкоцитов в крови <10x109/л, нейтрофилов <80%, "юных" форм <6%;
■ снижение С-реактивного белка более чем на 70% исходного;
■ отсутствие гнойной мокроты;
■ положительная динамика на рентгенограмме.
Сохранение отдельных клинических, лабораторных или рентгенологических признаков ВП не является абсолютным показанием к продолжению антибиотикотерапии или ее модификации. Однако в случае длительно сохраняющейся клинической, лабораторной и рентгенологической симптоматики необходимо провести дифференциальную диагностику ВП с другими заболеваниями.
Профилактика внебольничной пневмонии
В настоящее время с целью профилактики ВП используются пневмококковая и гриппозная вакцины.
Целесообразность применения пневмококковой вакцины объясняется тем, что S. pneumoniae остается ведущим возбудителем ВП и обусловливает высокую заболеваемость и летальность, несмотря на наличие в арсенале врача эффективных антибактериальных средств. В периоды эпидемий гриппа S. pneumoniae занимает лидирующую позицию как возможный этиологический агент ВП, опережая другие микроорганизмы (S. aureus и H. influenzae) [11, 12]. В ряде округов Российской Федерации [СевероЗападном (Новгородская область), Приволжском (Самара) и Дальневосточном (Якутск)] проведены выборочные клинические исследования, по результатам которых пневмококковая этиология ВП была подтверждена у 10,6-25,9% госпитализированных в стационар взрослых пациентов разных возрастных групп [21].
У взрослых в рамках вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции применяют вакцины 2 типов:
■ полисахаридная (пневмококковая полисахаридная 23-валентная вакцина - ППВ-23);
■ конъюгированная (пневмококковая конъюгированная вакцина - ПКВ-13).
Полисахаридная вакцина действует по механизму Т-независимого иммунного ответа. Данный тип вакцины в качестве антигенов содержит высокоочищенные капсульные полисахариды, активирующие В-лимфоциты, запускающие клональную экспансию В-лимфоцитов и продукцию ими антител класса IgM.
Инактивированная полисахаридная вакцина ППВ-23 состоит из очищенных капсульных полисахаридов 23 серотипов пневмококка (1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10F, 11F, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F), содержит 11 уникальных серотипов. Указанные серотипы ответственны в среднем за 40% инвазивных пневмококковых инфекций у взрослых пациентов [22-23].
Конъюгированные вакцины формируют Т-зависимый иммунный ответ, обусловленный конъюгацией полисахаридов с белком-носителем, поэтому особенностью этого типа вакцин являются хорошая распознаваемость конъюгированного антигена иммунной системой младенца, стимуляция высокого антительного ответа и выработка долговременной иммунологической памяти.
В составе вакцины полисахариды 13 серотипов пневмококка (1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F, 19А и 23F), индивидуально конъюгированные с белком-носителем CRM197 и адсорбированные на фосфате алюминия.
Стоит отметить, что данные эпидемиологического надзора за пневмококковой инфекцией (ПИ) в странах, где проводится массовая вакцинация детей ПКВ-13, указывают на то, что пневмококки серотипов, входящие в состав вакцины, элиминируются из циркуляции также и среди взрослых за счет вакцинации детей (так называемый эффект популяционного иммунитета). Таким образом, доля пневмококков, не входящих в ПКВ, но входящих в ППВ-23, будет со временем только увеличиваться [27].
С учетом современных представлений подход к вакцинации взрослого населения должен быть дифференцированным в зависимости от наличия у пациента хронических соматических заболеваний и отсутствия/наличия иммунокомпрометирующих состояний [24]. Иными словами, подход к вакцинации пациента, имеющего хроническое соматическое заболевание, но без иммунокомпрометирующих состояний (т.е. гематологических и онкогематологических заболеваний, нефротического синдрома, хронической почечной недостаточности, ВИЧ-инфекции), отличается от подхода к вакцинации пациента с подобным иммунокомпрометирующим состоянием.
В настоящее время в Российской Федерации рекомендованы следующие схемы пневмококковой вакцинации взрослых [24].
Людям 18-64 лет из групп риска, не имеющим иммунокомпрометирующих состояний, рекомендуется введение 1 дозы ППВ-23 без ревакцинации, в том числе:
■ людям с хроническими заболеваниями легких (хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема легких и др.) и сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия и др.), прежде всего часто госпитализирующимся;
■ больным сахарным диабетом;
■ пациентам с бронхиальной астмой, в том числе при наличии сопутствующей патологии в виде хронического бронхита, эмфиземы легких, при частых рецидивах респираторной патологии, а также при длительном приеме системных глюкокортикоидов;
■ людям, находящимся в специальных условиях содержания или особых социальных учреждениях или организованных коллективах, проживающим в социальных и медицинских учреждениях длительного пребывания (дома инвалидов, престарелых и т.п.);
■ курильщикам сигарет;
■ подлежащим призыву на военную службу (не позже чем за 1 мес до поступления в воинский коллектив).
Людям 18-50 лет из групп риска при наличии иммунокомпрометирующих состояний рекомендуется вакцинация ППВ-23 и последующая ревакцинация ППВ-23 через 5 лет после первой дозы, в том числе:
■ иммунокомпрометированным пациентам (включая пациентов с гематологическими и онкогематологическими заболеваниями, нефротическим синдромом, хронической почечной недостаточностью, ВИЧ-инфицированных);
■ людям с хроническими заболеваниями печени (в том числе циррозом) и с подтеканием спинномозговой жидкости;
■ людям с функциональной или анатомической аспленией (включая серповидно-клеточную анемию и перенесших спленэктомию).
Людям старше 50 лет и без ограничения возраста при наличии иммунокомпрометирующих состояний рекомендуется однократная вакцинация ПКВ-13, однократная вакцинация ППВ-23 и ревакцинация ППВ-23 через 5 лет после 1-й дозы ППВ-23, в том числе:
■ иммунокомпрометированным пациентам (включая пациентов с гематологическими и онкогематологическими заболеваниями, нефротическим синдромом, хронической почечной недостаточностью, ВИЧ-инфицированных);
■ людям с хроническими заболеваниями печени (в том числе циррозом) и с подтеканием спинномозговой жидкости;
■ людям с функциональной или анатомической аспленией (включая серповидно-клеточную анемию и перенесших спленэктомию).
Людям старше 65 лет, как здоровым, так и из групп риска, рекомендуется однократная вакцинация ПКВ-13 и однократная вакцинация ППВ-23. При наличии иммунокомпрометирующих состояний таким людям рекомендуется также ревакцинация ППВ-23 через 5 лет после 1-й дозы ППВ-23.
Если пациент, которому рекомендована вакцинация ПКВ-13 + ППВ-23, ранее не был привит против ПИ, его необходимо привить сначала ПКВ-13, а затем с интервалом не менее 8 нед вводить ППВ-23 [24].