Влияние вирусов гепатитов на лимфоидную ткань и современные возможности терапии вирус-ассоциированных лимфом

• Крюков Евгений Владимирович
• Поп Василий Петрович
• Рукавицын Олег Анатольевич

Резюме

В статье представлены современные данные о механизмах развития вирус-индуцированной лимфопролиферации при хронических HCV- и HBV-инфекциях, а также особенности терапии криоглобулинемии, HCV-и HBV-ассоциированных лимфом.

Вирусы гепатитов С и В весьма распространены в популяции. Высокая иммуногенность способствует формированию гетерогенных аутоиммунных внепеченочных гематологических нарушений при хронических HCV- и HBV-инфекциях. Это может способствовать вирус-индуцированной лимфопролиферации и развитию неходжкинских лимфом (НХЛ). Освещена гипотеза вирус-индуцированного механизма лимфомогенеза на ос­нове как эпидемиологических данных, так и результатов успешной противовирусной терапии, часто связанной с регрессией некоторых типов вирус-ассоциированных НХЛ. Проанализирована роль не только хронических HCV- и HBV-вирусных инфекций, но и некоторых других вирусов гепатитов в лимфомогенезе. Продемонстри­рована эффективность противовирусных препаратов в качестве нового подхода к терапии вирус-ассоциированных лимфом. Современная противовирусная терапия позволяет значительно улучшить исходы HCV-и HBV-ассоциированных лимфом, а в некоторых случаях, вероятно, даже предотвратить их развитие.

Ключевые слова:хроническая HCV-инфекция, хроническая HВV-инфекция, внепеченочные проявления, криоглобулинемия, хронические лимфопролиферативные заболевания, неходжкинская лимфома

Хроническая инфекция, вызываемая вирусами гепа­тита С (HCV) и В (HBV), является важной социальной и медицинской проблемой ввиду высокой распростра­ненности, при этом нередко без клинических проявлений. Бессимптомное носительство хронической HBV- и HCV-инфекций в России отмечено у 10,53% молодых людей (из 6433 обследованных) [1]. Оба вируса имеют значительное распространение среди пациентов с онкогематологическими заболеваниями, что представляет актуальную проблему для гематолога, поскольку может значительно затруднять проведение специфической терапии. При исследовании па­циентов с гемобластозами (n=265) HBV-инфекция выявлена у 14,7%, HCV-инфекция - у 7,2%, HBV- и HCV-инфекции одновременно - у 1,9% [2]. При этом частота обнаруже­ния положительных результатов тестирования на специ­фические маркеры вирусов гепатитов В и С у пациентов с заболеваниями системы крови за время госпитального ле­чения и наблюдения увеличилась, по данным Т. Гармаевой, в среднем по HBV-инфекции - в 7 раз и по HCV-инфекции -в 4 раза [2]. Для диагностики HCV- и HBV-инфекций име­ет значение также оценка гистологических изменений в печени [3-5].

Важной клинической особенностью, характеризующей системное действие вируса на организм, является развитие внепеченочных проявлений хронической вирусной инфек­ции. Среди внепеченочных нарушений при хронических ви­русных гепатитах, вызывающих гематологические проблемы, серьезный вклад в изменения со стороны системы крови мо­гут внести вовлечение в патологический процесс костного мозга (вирусная персистенция), развитие аутоиммунных ре­акций, а также миелосупрессивное влияние вирусов при со­путствующих других инфекциях (вирус Эпштейна-Барр, ВИЧ, парвовирус) и поражениях печени (например, алкогольном).

При биопсии костного мозга у пациентов с HCV-инфекцией (до начала противовирусного лечения) нередко выявляют самые разные морфологические изменения, кото­рые до настоящего времени еще окончательно не система­тизированы. В работе J. Klco и соавт. представлены данные биопсий 47 больных хроническим вирусным гепатитом С (ХГС), у которых были выявлены эритроидная гиперплазия (n=12), дизэритропоэз (n=10), мегакариоцитарная гипер­плазия (n=4), признаки гемофагоцитоза (n=1), клональный (n=2) и реактивный лимфоцитоз (n=5), признаки анемии при хроническом заболевании (n=4) [6]. Кроме того, у ча­сти пациентов диагностированы признаки гемобластозов: миелодиспластические синдромы (n=2), мультилинейная дисплазия (n=4), хронический миеломоноцитарный лейкоз (n=1), плазмоклеточные неоплазии (по 1 случаю асимптоматической множественной миеломы и POEMS-синдрома), острый миелобластный лейкоз - у 3 участни­ков исследования, а также у 1 больного - фолликулярная лимфома, у другого - хронический лимфолейкоз и еще у 1 больного - лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ). При этом не выявлено связи со степенью фиброза и цирроза печени, спленомегалией и индексом тяжести хронической болезни печени (MELD score).

Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции HCV-инфекция выявлена, как минимум, у 160 млн чело­век земного шара, или у 2-3% населения земного шара [7], характеризуется развитием тяжелых осложнений со стороны не только печени, но и других органов и систем и отсутствием до настоящего времени вакцин. HCV-инфекция весьма иммуногенна и при хроническом течении способствует развитию разнообразных внепеченочных нарушений у 40-75% боль­ных. Среди них выделяют следующие группы проявлений: гематологические (криоглобулинемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфома), аутоиммунные расстройства (тиреоидит, диабет), нарушения со стороны почек (гломерулонефриты), дерматологические расстройства (плоский лишай и поздняя кожная порфирия), ревматологические (синдром Шегрена, HCV-ассоциированные артриты), а также периферическую нейропатию, в некоторых случаях - гипер­трофическую и дилатационную кардиомиопатию, идиопатический легочный фиброз, язву роговицы, остеосклероз. Отмечаются и комбинированные проявления: например, криоглобулинемия, кожный васкулит, гломерулонефрит и B-клеточная лимфома [8].

В исследовании Z. Cheng и соавт., как минимум, одно внепеченочное проявление при HCV-инфекции отмечено у 62% больных (184/297). Из гематологических нарушений были выявлены: криоглобулинемия - у 36,4% пациентов (4/11), тромбоцитопения - у 31% (90/290), лимфаденопатия - у 9,6% (28/292), В-клеточная неходжкинская лимфома - у 2,7% (8/297) [9].

Смешанная криоглобулинемия

Криоглобулины выявляют у 19-50% больных с HCV-инфекцией, в большинстве случаев - в низкой концентра­ции [10]. Классификация криоглобулинов и ассоциирован­ных заболеваний приведена в табл. 1.

В 50-100% случаев смешанная криоглобулинемия свя­зана с HCV-инфекцией [10]. Клинические симптомы выяв­ляли менее чем в 15% случаев у пациентов со смешанной криоглобулинемией, ассоциированной с HCV-инфекцией. Основным признаком криоглобулинемии является си­стемный васкулит, характеризующийся пролиферацией В-клеточного клона, вырабатывающего, как правило, IgM с активностью ревматоидного фактора. Манифестация забо­левания весьма разнообразна: от криоглобулинемического синдрома (пурпура, артралгии, астения) до более тяжелых поражений с неврологическими и почечными проявле­ниями. У 15-20% больных системный васкулит протекал в тяжелой форме, что может привести к летальному исходу [10]. В лечении криоглобулинемии важно провести эрадикацию HCV (противовирусная терапия), также назначают стероиды, иммуносупрессивную терапию для подавления клона В-лимфоцитов (циклофосфамид, азатиоприн), воз­можно использование плазмафереза. Высокоэффективно применение ритуксимаба (в том числе на фоне противо­вирусной терапии ХГС). Он применяется для лечения сме­шанного криоглобулинемического васкулита и поражения почек как в низких, так и стандартных дозах. В клиниче­ском исследовании Visentini M. и соавт. - II фаза (n=52) показано, что терапия ритуксимабом по 250 мг/м² 2 раза в день так же эффективна, как и 375 мг/м² 4 раза в день [12]. Из немедикаментозных рекомендаций при криоглобулинемии важно придерживаться низкоантигенной диеты (так на­зываемой LAC-diet, от low antigen content): на 10-15 дней в каждом месяце следует исключать молочные продукты, яйца, рыбу, мясо (кроме индейки, кролика, баранины), бобо­вые, алкоголь, консерванты, томаты.

Внепеченочные проявления при хронической HBV-инфекции

Хотя HBV распространена так же глобально, как и HCV, однако преобладает в странах Африки и Юго-Восточной Азии (гиперэндемичные регионы). При хронической HBV-инфекции довольно часто регистрируют внепеченочные проявления болезни - от 10 до 70% [8]. Чаще всего такие проявления бывают при портальной гипертензии и спленомегалии (панцитопения из-за периферической деструк­ции клеток крови). HBV может вызывать миелосупрессию с развитием панцитопении. Описаны различные иммунокомплексные проявления HBV-инфекции: васкулит, нефрит (1-35%), артрит, сывороточноподобная анафилаксия (до 30%), узелковый полиартериит, в том числе с анемией, эозинофилией и лейкоцитозом (от 1-5 до 30-70%) [13, 14]. Имеются дискуссионные данные о возможности разви­тия смешанной криоглобулинемии и апластической анемии при HBV.

HCV и лимфопролиферация

В последние годы возрастает количество публикаций о роли HCV в развитии неходжкинских лимфом (НХЛ), осо­бенно на фоне выявляемой криоглобулинемии II типа. Ассоциация HCV-инфекции и НХЛ впервые описана в 1994 г. итальянскими исследователями [15, 16]. В США E. Engels и соавт. провели исследование "случай-контроль", в кото­ром оценена связь между HCV и НХЛ. 32 (3,9%) из 813 паци­ентов с НХЛ и 14 (2,1%) из 684 в контроле были инфициро­ваны HCV.

Исследование проведено в 4 территориальных обла­стях, охваченных программой "Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты" (SEER). Пациентов в группу наблю­дения включали по мере заболевания НХЛ. Группа сравне­ния также была стратифицирована по месту жительства, возрасту и расе для параллельного распределения [17]. Коррекция данных по употреблению наркотиков, трансфузионному анамнезу, гемодиализу и трансплантации органов не уменьшала HCV-НХЛ-ассоциации. Авторы сделали вывод, что HCV-инфекция может способствовать развитию НХЛ. Главным противоречием в этом исследовании было исполь­зование данных различных контингентов в качестве группы контроля, особенно доноров крови.

При систематическом метаанализе 23 исследований по ассоциации HCV с НХЛ "случай-контроль" (1991-2003 гг.) К. Matsuo и соавт. выявили, что относительный риск (ОР) развития НХЛ для инфицированных HCV составил 5,7 по сравнению с неинфицированными HCV [18]. Этими иссле­дователями также был выполнен анализ по фенотипическим подгруппам НХЛ, который показал сходную тенденцию для B-клеточных (ОР=5,04) и T-клеточных НХЛ (ОР=2,51). Метаанализ с исключением исследований "случай-контроль" выявил более умеренную ассоциацию HCV с лимфопролиферацией: ОР=2,0 - для НХЛ, ОР=1,5 - для лимфомы Ходжкина (ЛХ) и ОР=1,6 - для множественной миеломы (ММ) [19]. В Южной Корее J. Kang и соавт. провели исследование "слу­чай-контроль", в ходе которого была показана более важная роль HBV-инфекции (по сравнению с HCV-инфекцией) для развития гематологических опухолей [20]. В работу были включены 3932 пациента с гематологическими забо­леваниями и контрольная группа (n=15562). HBV-инфекция выявлена у 4,1% (n=636) в группе контроля, у 12,4% (n=333) - среди имевших лимфомы и у 6% (n=75) - с лей­козами. HCV-инфекция имела место у 173 (1,1%) участни­ков контрольной группы, у 76 (2,8%) больных с лимфомами и 18 (1,4%) - с лейкозами [20].

Чаще всего HCV-инфекция связана с лимфомой мар­гинальной зоны (ЛМЗ), которую выявляют у 35% больных с нежелудочной локализацией поражения [21]. Другими HCV-лимфопролиферативными заболеваниями являются лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема, ЛМЗ селезенки, MALT-лимфома (ЛМЗ из лимфоидной ткани слизистых оболочек, MALT - mucosa-associated Lymphoid tissue), фолликулярная лимфома, хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов, диффузная Б-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ), а также моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MonocLonaL gammopathy of undetermined significance, MGUS) (у 11% больных с HCV при отсутствии криоглобулинов) и иногда ММ. У 65% больных с HCV-НХЛ отмечают экстранодальное пора­жение (особенно слюнные железы и печень), в отличие от 19% НХЛ, не связанных с HCV [22].

Среди патогенетических особенностей развития HCV-ассоциированной НХЛ является взаимодействие HCV с В-клеточным рецептором с последующим иммунным отве­том. Передача сигнала через В-клеточный рецептор - цен­тральная в развитии и функционировании B-клеток для нор­мального иммунного ответа. Нарушения передачи сигнала играют критическую роль для развития многих В-клеточных неоплазий. Одним из основных механизмов онкогенного влияния вируса считается механизм hitandrun (с развитием мутации онкосупрессорного гена) [23]. Онкогенный эффект оказывает репликация HCV в В-лимфоцитах. В настоящее время выявлены новые механизмы HCV-лимфомогенеза, связанные с развитием повреждения ДНК и нарушениями регуляции В-клеточного рецептора вирусом гепатита С. По­казано, что неструктурный белок вируса гепатита С NS3/4A нарушает активность киназы CHK2, что приводит к накопле­нию повреждений ДНК. Кроме того, белок NS3/4A связыва­ется с CD79A и CD79B на В-клеточном рецепторе и запускает каскад постоянной стимуляции В-лимфоцита с последующей опухолевой пролиферацией [23].

Лечение HCV-ассоциированных неходжкинских лимфом

HCV-ассоциированные НХЛ низкой степени злокаче­ственности могут успешно лечиться при проведении про­тивовирусной терапией ХГС, практически так же, как и, на­пример, с помощью антибиотикотерапии стали излечимы H. pylori-ассоциированные MALT-лимфомы желудка. Поло­жительные результаты лечения HCV-НХЛ приведены в обзоре J. PeveLing-Oberhag и соавт., в котором были проанализи­рованы 18 работ, включавших 114 больных [24]. L. Arcaini и соавт. в когортном исследовании, проведенном в течение 1993-2009 гг. среди ВИЧ-негативных, но HCV-позитивных пациентов с индолентными лимфомами (n=704), показали, что противовирусная терапия в течение жизни пациента не только вызывала регресс индолентных HCV-лимфом, но и оказывала достоверный положительный эффект на вы­живаемость [25]. Эти же авторы продемонстрировали, что противовирусная терапия ХГС может быть эффективной в качестве второй линии терапии индолентных НХЛ: 19 (56%) из 34 пациентов, получавших только противо­вирусную терапию ХГС без химиотерапии [14 больных лечились препаратом стандартного интерферона (IFN) и 20 - препаратом пегилированного IFN (PegIFN)] при ре­цидиве после первой линии традиционной химиотерапии НХЛ достигли полного и 10 (29%) - частичного ответа, об­щий противоопухолевый ответ составил 85%. В исследо­вании PauLLi и соавт. показано, что первая линия терапии HCV-ассоциированной экстранодальной ЛМЗ (химиотерапия по программе CHOP - циклофосфамид, доксорубицин, вин-кристин, преднизолон и лучевая терапия) привела к ремис­сии, а после рецидива (через 20 мес) проведена успешная противовирусная терапия ХГС IFN α (6 мес) с последовавшей через 1 мес полной ремиссией лимфомы [26]. При этом че­рез 8 мес после окончания противовирусной терапии ХГС развился вирусологический рецидив, а спустя 3 мес - и ре­цидив лимфомы.

Несмотря на эффективность противовирусной терапии ХГС у больных с индолентными HCV-лимфомами, HCV-НХЛ высокой степени злокачественности нуждаются в пер­вую очередь в противоопухолевом лечении (иммунохимиотерапия), поскольку они развиваются не столько из-за антигенной стимуляции, сколько из-за приобретенных до­полнительных онкогенных мутаций. При этом исходы те­чения HCV-положительных ДБККЛ и HCV-отрицательных ДБККЛ на фоне современной иммунохимиотерапии не различаются [27]. После достижения ремиссии на фоне иммунохимиотерапии HCV-НХЛ высокой степени злокаче­ственности необходима эрадикация HCV для предотвраще­ния рецидива лимфомы. Профилактического противовирус­ного лечения на фоне химиотерапии HCV-НХЛ, такого как назначение аналогов нуклеотидов при HBV-НХЛ, не разра­ботано.

При ММ показана противоопухолевая эффективность противовирусной терапии ХГС. В работе S. PanfiLio и соавт. описан случай лечения PegIFN α и рибавирином пациентки 54 лет с IIA стадией миеломы (промежуточный риск), у кото­рой была отсрочена назначенная химиотерапия VAD в связи с выявленной HCV-инфекцией. Терапия ХГС привела к об­ратной эволюции основного заболевания в состояние MGUS, которое сохранялось (без необходимости в дополнительной терапии) и через 68 мес после окончания противовирус­ной терапии ХГС [28]. В то же время IFN α, который входил в состав стандартной схемы противовирусной терапии ХГС, оказывает не только противовирусный, но и, как известно, антилимфопролиферативный эффект. Пока неясно, имеется ли противоопухолевый эффект в случае применения новых высокоэффективных безинтерфероновых схем лечения ХГС.

В последнее время разработаны высокоэффективные препараты прямого противовирусного действия (телапревир, боцепревир, симепревир, ледипасвир, даклатасвир, асунапревир, омбитасвир, паритапревир и др.) для лече­ния вирусного гепатита С, воздействующие на различные фазы жизненного цикла HCV. В клинической практике ис­пользуются безинтерфероновые схемы терапии, которые характеризуются более высокими эффективностью и без­опасностью, а также более короткой длительностью терапии и удобством применения. К таким схемам относятся ком­бинации даклатасвира с асунапревиром или трех препа­ратов - тройная 3D-терапия (3 препарата прямого противо­вирусного действия): омбитасвир, паритапревир, усиленный ритонавиром (в одной таблетке), а также дасабувир [29]. Появились первые результаты лечения HCV-НХЛ безинтерференовыми препаратами и без применения противоопу­холевой химиотерапии. В исследовании R. Rossotti и соавт. выявлен быстрый гематологический ответ при лечении па­циента с ХГС с сопутствующей HCV-ассоциированной ЛМЗ селезенки комбинацией из трех противовирусных препара­тов (фалдапревира, делеобувира и рибавирина) в течение 16 нед после эрадикации HCV [30]. В другой работе при­водится описание успешной терапии (полная ремиссия на фоне достижения устойчивого вирусологического ответа) HCV-ЛМЗ и HCV-ДБККЛ на основе использования противо­вирусных препаратов прямого действия. При этом в двух клинических случаях при HCV-ЛМЗ была назначена комби­нация только противовирусных препаратов (софосбувир и симепревир в течение 12 нед и софосбувир с даклатасвиром в течение 24 нед), еще у одной пациентки с HCV-ЛМЗ с изолированным поражением почек и почечной недостаточ­ностью - 4 инфузии ритуксимаба с софосбувиром и симепревиром (12 нед), больные с ДБККЛ получали софосбувир с даклатасвиром после окончания противоопухолевой иммунохимиотерапии [31]. Результаты этих исследований подтверждают патогенетическую роль HCV в развитии НХЛ, а также могут свидетельствовать, что эффективность интер­ферона в схемах противовирусной терапии HCV-НХЛ, воз­можно, связана с его антивирусным, а не антилимфопролиферативным эффектом.

Антипролиферативная активность противовирусной те­рапии ХГС у пациентов с HCV-ассоциированными НХЛ пред­ставлена в метаанализе J. Peveling-Oberhag и соавт., вклю­чившем результаты 20 исследований (254 пациента): общий противолимфомный ответ (тесно коррелировавший с часто­той достижения устойчивого вирусологического ответа) при ЛМЗ был в 81% случаев, а при других НХЛ - 71% [32].

Ассоциация HBV-инфекции и неходжкинских лимфом, как и ассоциация HCT-НХЛ, впервые была описана в 1994 г. [33]. Работ, которые изучают связь НХЛ с HВV-инфекцией, в целом меньше, чем с HCT-инфекцией. При систематическом ана­лизе 12 исследований по ассоциации HВV с НХЛ "случай-контроль" (3262 больных с НХЛ и 1 523 205 человек в группе контроля) показано, что шанс выявить HВV-инфекцию среди больных НХЛ в 2,56 выше, чем в группе контроля [34]. Предполагается вероятная роль в лимфомогенезе скрытой HBV-инфекции [35]. В вышеприведенном исследовании в эндемичных регионах HBV-инфекция может играть более важную роль (по сравнению с HCV-инфекцией) в ассоци­ации с гемобластозами [20]. В когортном исследовании, проведенном в течение 1992-1995 гг. E. Engels и соавт. у больных с HBV-инфекцией для уточнения риска развития НХЛ, были обследованы 603 585 человек. HBsAg выявлен у 53 045 (8,8%) человек [36]. Через 14 лет наблюдения риск развития НХЛ в группе пациентов с HBsAgемией превышал таковой в 1,74 раза у наблюдавшихся без HBsAg. Для HBsAg-положительных участников риск развития ДБККЛ составил ОР=2,01, в то время как наличие HBsAg не было связано с повышенным риском для фолликулярной лимфомы, Т-НХЛ, ЛХ, ММ или лейкозов. При низкой распространенности HBV-инфекции среди населения достоверного повышения риска развития НХЛ не обнаружено, что было установлено в ряде исследований.

В работе L. Anderson и соавт. при обследовании 61 464 ге­матологических больных и 122 531 наблюдаемых в контроль­ной группе не выявили связи HBV с развитием НХЛ; при этом в обеих группах распространенность HBV была 0,2% [37]. В европейском исследовании EPIC (European Prospective Investigation in to Cancerand Nutrition) среди 739 больных НХЛ, ММ и ЛХ и 2028 исследованных в контрольной группе достоверная связь заболеваний с HBV-инфекцией также не выявлена [38]. В исследовании Epilymph (Environmental exposures and lymphoid neoplasms) выявлена положительная связь между HBV и ММ (ОР=1,97), но не с В- и Т-клеточными НХЛ [39]. При лечении HBV-НХЛ не отмечено прямой связи регрессии лимфомы после антивирусной терапии ХГВ, как в случаях с HCT-НХЛ. Ответ на химиотерапию при ДБККЛ и общая выживаемость не зависели от HBV-статуса паци­ентов. Общая выживаемость была хуже только в группе больных с дисфункцией печени, даже при наличии только HBsAg [40]. Известно, что ритуксимаб может повысить риск реактивации вирусной инфекции, вплоть до развития фульминантного гепатита [41]. Факторы риска реактивации HBV-инфекции при лечении ритуксимабом: более 6 циклов химио­терапии с ритуксимабом, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [42]. Другие исследователи не наблюдали реактивации HBV-инфекции при терапии ритуксимабом в сочетании с химиотерапией СНОР [40]. Профилактический прием нуклеоз(т)идных аналогов во время химиотерапии предотвращает реактивацию HBV-инфекции и является стан­дартом лечения лимфом на фоне HBV-инфекции.

После трансплантации солидных органов нередко раз­виваются посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания. В связи с этим изучался риск учащения гемато­логических нарушений у HCV- и HBV-инфицированных боль­ных, которым проведена трансплантация солидных органов. Оказалось, что риск посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания не увеличивался на фоне как HCV-, так и HBV-инфекции [43, 44]. В крупном исследовании в США (изучено 178 265 трансплантаций за 1994-2009 гг.) 11% больных перед трансплантацией имели HCV-инфекцию, 2,6% были с активной HBV-инфекцией, а 7,5% -с разрешившейся HBV-инфекцией [45]. Среди 1427 пост­трансплантационных случаев НХЛ у 9% была HCV-инфекция, 2,4% участников имели активную HBV-инфекцию, а 5,8% -разрешившуюся HBV-инфекцию. При этом не выявлено по­вышения риска развития посттрансплантационных НХЛ в группе HВV- и HCV-инфицированных, в том числе среди коинфицированных вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Это могло быть связано с постоянной иммуносупрессивной те­рапией, резко ограничивающей участие иммунной системы в лимфомагенезе.

H. Khedmat и соавт. показали, что HCV самостоятельно не может приводить к развитию посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний после трансплантации печени (n=212), для этого в качестве кофактора необходим ВЭБ [46].

Среди других вирусов, которые могут вызывать гепа­титы и/или НХЛ, обсуждаются ВЭБ и РНК-содержащий вирус GBV-C. Известно, что ВЭБ может вызывать как острый, так и хронический гепатит (в том числе и у иммунокомпетентных больных) [47]. ВЭБ ассоциирован с развитием НХЛ (ВЭБ-позитивная ДБККЛ пожилых), ЛХ (особенно после перене­сенного инфекционного мононуклеоза) [48], GBV-C, который редко вызывает гепатит, но ассоциируется с развитием НХЛ, чаще с ДБККЛ: в одном из недавних исследований относи­тельный риск развития ДБККЛ равнялся 5,31 [49].

Новые возможности лечения лимфом, ассоциированных с инфекциями HCV и HВV: изменение регуляции miRNA и иммунотерапия

Микро-РНК (miRNA) играют важную роль в различных физиологических и патологических процессах организма человека, в том числе контролируют процесс гемопоэза. При развитии индолентных В-НХЛ у больных с ХГС и ХГВ выявля­лись различные уровни miRNA: уровень miR-30b был повы­шен у больных с лимфомой и ХГВ и ХГС; содержание miR-223 увеличено при HCV-инфекции у пациентов с нодальной ЛМЗ, а miR-29a и miR-29b - понижены [50]. Патогенез смешанной криоглобулинемии и HCV-обусловленной лимфопролиферации связывают с нарушением регуляции miRNA: уровень miR-26b был значительно снижен при смешанной криоглобулинемии (n=75) и НХЛ (n=11) по сравнению с боль­ными с ХГС без лимфопролиферации (n=81) и здоровыми (n=35) [51]. На основании этих данных были разработаны новые терапевтические подходы, например использование внутриклеточных противовирусных наночастиц: нанозимов, расщепляющих вирусную РНК [52]; наносом с множе­ственными короткими интерферирующими РНК (siRNAs), имеющими эффект анти-HCV РНК-интерференции [53]; анти-HCV наночастиц с закисью меди [54] и др. Кроме этого, появились другие новые иммунотерапевтические подходы. Предметом пристального внимания в клиниче­ской онкоиммунологии в последнее время стали Т-клетки с искусственно сконструированным химерным антиген­ным рецептором (ХАР Т-клетки, chimeric antigen receptor T-cells), которые высокоселективны и активируются не только против определенных антигенов опухолевой клетки, но и против различных вирусных (ВЭБ, цитомегаловирус, HCV и HBV), а также противогрибковых и противотуберкулезных антигенов [55-60].

Таким образом, выявлена патогенетическая связь хрони­ческих HCV- и HBV-инфекций с развитием хронических лимфопролиферативных заболеваний, преимущественно индолентных лимфом. На основе этих данных целесообразно назначать для терапии HCV- и HBV-ассоциированных лимфом комбинации современных противовирусных препаратов прямого действия, обладающих высокой противовирусной активностью, хорошей переносимостью и коротким сроком терапии. Такой подход в итоге приводит к быстрому и стой­кому гематологическому ответу, тесно связанному с дости­жением устойчивого вирусологического ответа. Для лечения вирус-ассоциированных НХЛ разрабатываются также новые иммунотерапевтические методы лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лобзин Ю.В., Крюков Е.В., Жданов К.В. и др. Система выявления и медицинского сопровождения при HBV- и HCV-инфекциях у военнос­лужащих по призыву (на модели Черноморского флота) // Гепатология. 2003. № 1. С. 6-10.

2. Гармаева Т.Ц. Вирусные гепатиты В и С у больных заболеваниями системы крови : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2012.

3. Покровский В.И., Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П. Хрониче­ский гепатит С: современные представления о пато- и морфогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатоцитов // Бюл. экспер. биол. 2003. Т. 135, № 4. С. 364-377.

4. Воробец В.Г., Фисенко Ю.И., Гноевой В.Б., Липовский В.Е. Срав­нительная характеристика гистологических изменений в печени при ранней диагностике HBV и HCV-инфекции // Клинические перспективы в инфектологии : тез. докл. Всерос. науч. конф. СПб., 2001. С. 203.

5. Фисенко Ю.И., Воробец В.Г., Крюков Е.В. и др. Значение гисто­логических изменений в печени для диагностики HCV-инфекции // Клинические перспективы в инфектологии : Всерос. науч. конф. СПб., 2001. С. 204.

6. Klco J.M., Geng B., Brunt E.M. et al. Bone marrow biopsy in patients with hepatitis C virus infection: Spectrum of findings and diagnostic utility // Am. J. Hematol. 2010. Vol. 85, N 2. P. 106-110.

7. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus // Clin. Microbiol. Infect. 2011. Vol. 17, N 2. P. 107-115.

8. Meillier A., McGee J., Kartan S., Baskin S. A case of multiple extrahepatic manifestations in a patient with untreated, chronic hepatitis C virus infection // Int. J. Infect. Dis. 2014. Vol. 19. P. 93-94.

9. Cheng Z., Zhou B., Shi X. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection: 297 cases from a tertiary medical center in Beijing, China // Chin. Med. J. (Engl.) 2014. Vol. 127, N 7. P. 1206-1210.

10. Ferri C. Mixed cryoglobulinemia // Orphanet J. Rare Dis. 2008. Vol. 3. P. 25.

11. Brouet J.C., Clauvel J.P., Danon F. et al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases // Am. J. Med. 1974. Vol. 57, N 5. P. 775-788.

12. Visentini M., Tinelli C., Colantuono S. et al. Efficacy of low-dose rituximab for the treatment of mixed cryoglobulinemia vasculitis: Phase II clinical trial and systematic review // Autoimmun. Rev. 2015. Vol. 14, N 10. P. 889-896.

13. Yoffe B., Burns D.K., Bhatt H.S., Combes B. Extrahepatic hepatitis B virus DNA sequences in patients with acute hepatitis B infection // Hepatology. 1990. Vol. 12, N 2. P. 187-192.

14. Shim M., Han S.-H.B. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis B // Hepatit. B Annu. 2006. Vol. 3, N 1. P. 128.

15. Ferri C., Caracciolo F., Zignego A.L. et al. Hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin's lymphoma // Br. J. Haematol. 1994. Vol. 88, N 2. P. 392-394.

16. Pozzato G., Mazzaro C., Crovatto M. et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia // Blood. 1994. Vol. 84, N 9. P. 3047-3053.

17. Engels E.A., Chatterjee N., Cerhan J.R. et al. Hepatitis C virus infection and non-Hodgkin lymphoma: results of the NCI-SEER multi-center case-control study // Int. J. Cancer. 2004. Vol. 111, N 1. P. 76-80.

18. Matsuo K., Kusano A., Sugumar A. et al. Effect of hepatitis C virus infection on the risk of non-Hodgkin's lymphoma: a meta-analysis of epidemiological studies // Cancer Sci. 2004. Vol. 95, N 9. P. 745-752.

19. Dal Maso L., Franceschi S. Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoid neoplasms: a meta-analysis of epidemiologic studies // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. Vol. 15, N 11. P. 2078­2085.

20. Kang J., Cho J.H., Suh C.W. et al. High prevalence of hepatitis B and hepatitis C virus infections in Korean patients with hematopoietic malignancies // Ann. Hematol. 2011. Vol. 90, N 2. P. 159-164.

21. Arcaini L., Burcheri S., Rossi A. et al. Prevalence of HCV infection in nongastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT // Ann. Oncol. 2007. Vol. 18, N 2. P. 346-350.

22. De Vita S., Sacco C., Sansonno D. et al. Characterization of overt B-cell lymphomas in patients with hepatitis C virus infection // Blood. 1997. Vol. 90, N 2. P. 776-782.

23. Dai B., Chen A.Y., Corkum C.P. et al. Hepatitis C virus upregulates B-cell receptor signaling: a novel mechanism for HCV-associated B-cell lymphoproliferative disorders // Oncogene. 2015. doi:10.1038/onc.2015.364.

24. Peveling-Oberhag J., Arcaini L., Hansmann M.-L., Zeuzem S. Hepatitis C-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas. Epidemiology, molecular signature and clinical management // J. Hepatol. 2013. Vol. 59, N 1. P. 169-177.

25. Arcaini L., Vallisa D., Rattotti S. et al. Antiviral treatment in patients with indolent B-cell lymphomas associated with HCV infection: a study of the Fondazione Italiana Linfomi // Ann. Oncol. 2014. Vol. 25, N 7. P. 1404-1410.

26. Paulli M., Arcaini L., Lucioni M. et al. Subcutaneous "lipoma-like" B-cell lymphoma associated with HCV infection: a new presentation of primary extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT // Ann. Oncol. 2010. Vol. 21, N 6. P. 1189-1195.

27. Visco C., Finotto S. Hepatitis C virus and diffuse large B-cell lymphoma: pathogenesis, behavior and treatment // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 32. P. 11 054-11 061.

28. Panfilio S., D'Urso P., Annechini G. et al. Regression of a case of Multiple Myeloma with antiviral treatment in a patient with chronic HCV infection // Leuk. Res. Rep. 2013. Vol. 2, N 1. P. 39-40.

29. Walker D.R., Pedrosa M.C., Manthena S.R. et al. Early view of the effectiveness of new direct-acting antiviral (DAA) regimens in patients with hepatitis C virus (HCV) // Adv. Ther. 2015. Vol. 32, N 11. P. 1117­-1127.

30. Rossotti R., Travi G., Pazzi A. et al. Rapid clearance of HCV-related splenic marginal zone lymphoma under an interferon-free, NS3/NS4A inhibitor-based treatment. A case report // J. Hepatol. 2015. Vol. 62, N 1. P. 234-237.

31. Carrier P., Jaccard A., Jacques J. et al. HCV-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas and new direct antiviral agents // Liver Int. 2015. Vol. 35, N 10. P. 2222-2227.

32. Peveling-Oberhag J., Arcaini L., Bankov K. et al. The anti-lymphoma activity of antiviral therapy in HCV-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas: a meta-analysis // J. Viral Hepat. 2016. Vol. 23, N 7. P. 536-544.

33. Galun E., Ilan Y., Livni N. et al. Hepatitis B virus infection associated with hematopoietic tumors // Am. J. Pathol. 1994. Vol. 145, N 5. P. 1001-1007.

34. Nath A., Agarwal R., Malhotra P., Varma S. Prevalence of hepatitis B virus infection in non-Hodgkin lymphoma: a systematic review and meta­analysis // Intern. Med. J. 2010. Vol. 40, N 9. P. 633-641.

35. Marcucci F., Spada E., Mele A. et al. The association of hepatitis B virus infection with B-cell non-Hodgkin lymphoma - a review // Am. J. Blood Res. 2012. Vol. 2, N 1. P. 18-28.

36. Engels E.A., Cho E.R., Jee S.H. Hepatitis B virus infection and risk of non-Hodgkin lymphoma in South Korea: a cohort study // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11, N 9. P. 827-834.

37. Anderson L.A., Pfeiffer R., Warren J.L. et al. Hematopoietic malignancies associated with viral and alcoholic hepatitis // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008. Vol. 17, N 11. P. 3069-3075.

38. Franceschi S., Lise M., Trepo C. et al. Infection with hepatitis B and C viruses and risk of lymphoid malignancies in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011. Vol. 20, N 1. P. 208-214.

39. Becker N., Schnitzler P., Boffetta P. et al. Hepatitis B virus infection and risk of lymphoma: results of a serological analysis within the European case-control study Epilymph // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2012. Vol. 138, N 12. P. 1993-2001.

40. Wang F., Xu R., Luo H. et al. Clinical and prognostic analysis of hepatitis B virus infection in diffuse large B-cell lymphoma // BMC Cancer. 2008. Vol. 8. P. 115.

41. Sarrecchia C., Cappelli A., Aiello P. HBV reactivation with fatal fulminating hepatitis during rituximab treatment in a subject negative for HBsAg and positive for HBsAb and HBcAb // J. Infect. Chemother. 2005. Vol. 11, N 4. P. 189-191.

42. Hsiao L.-T., Chiou T.-J., Gau J.-P. et al. Risk of reverse seroconversion of hepatitis B virus surface antigen in rituximab-treated non-Hodgkin lymphoma patients: a large cohort retrospective study // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94, N 32. P. e1321.

43. Morton L.M., Landgren O., Chatterjee N. et al. Hepatitis C virus infection and risk of posttransplantation lymphoproliferative disorder among solid organ transplant recipients // Blood. 2007. Vol. 110, N 13. P. 4599-4605.

44. Izadi M., Taheri S. Hepatitis B virus infection has no significant role on lymphoproliferative disorders post liver transplantation: PTLD Int. survey // Ann. Hepatol. 2011. Vol. 10, N 3. P. 315-320.

45. Morton L.M., Gibson T.M., Clarke C.A. et al. Hepatitis B or C virus infection and risk of non-Hodgkin lymphoma among solid organ transplant recipients // Haematologica. 2014. Vol. 99, N 5. P. 70-73.

46. Khedmat H., Taheri S. Hepatitis C virus infection can affect lymphoproliferative disorders only as a cofactor for Epstein-Barr virus in liver transplant recipients: PTLD Int. survey // Exp. Clin. Transplant. 2012. Vol. 10, N 2. P. 141-147.

47. Jacobson I.M., Gang D.L., Schapiro R.H. Epstein-Barr viral hepatitis: an unusual case and review of the literature // Am. J. Gastroenterol. 1984. Vol. 79, N 8. P. 628-632.

48. Flavell K.J., Murray P.G. Hodgkin's disease and the Epstein-Barr virus // Mol. Pathol. 2000. Vol. 53, N 5. P. 262-269.

49. Chang C.M., Stapleton J.T., Klinzman D. et al. GBV-C infection and risk of NHL among U.S. adults // Cancer Res. 2014. Vol. 74, N 19. P. 5553-5560.

50. Bruni R., Marcantonio C., Pulsoni A. et al. microRNA levels in paraffin-embedded indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma tissues from patients chronically infected with hepatitis B or C virus // BMC Infect. Dis. 2014. Vol. 14, suppl. 5. P. S6.

51. Fognani E., Giannini C., Piluso A. et al. Role of microRNA profile modifications in hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia // PloS One. 2013. Vol. 8, N 5. Article ID e62965.

52. Wang Z., Liu H., Yang S.H. et al. Nanoparticle-based artificial RNA silencing machinery for antiviral therapy // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2012. Vol. 109, N 31. P. 12 387-12 392.

53. Chandra P.K., Kundu A.K., Hazari S. et al. Inhibition of hepatitis C virus replication by intracellular delivery of multiple siRNAs by nanoso-mes // Mol. Ther. 2012. Vol. 20, N 9. P. 1724-1736.

54. Hang X., Peng H., Song H. et al. Antiviral activity of cuprous oxide nanoparticles against Hepatitis C Virus in vitro // J. Virol. Methods. 2015. Vol. 222. P. 150-157.

55. Parida S.K., Poiret T., Zhenjiang L. et al. T-cell therapy: options for infectious diseases // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 61, suppl. 3. P. S217-S224.

56. Dotti G., GottschaLk S., SavoLdo B., Brenner M.K. Design and deveLopment of therapies using chimeric antigen receptor-expressing T ceLLs // ImmunoL. Rev. 2014. VoL. 257. P. 107-126. doi: 10.1111/imr. 12131.

57. Kumaresan P.R., Manuri P.R., ALbert N.D. et aL. Bioengineering T ceLLs to target carbohydrate to treat opportunistic fungaL infection // Proc. NatL Acad. Sci. USA. 2014. VoL. 111, N 29. P. 10660-­10665.

58. Kumaresan P.R., ALbert N., Singh H. et aL. Abstract A193: Bioengineered Dectin-1 CAR+ T ceLLs to controL invasive fungaL infection // Cancer ImmunoL. Res. 2016. VoL. 4, N 1. SuppL. P. A193-A193.

59. Krebs K., Bottinger N., Huang L.-R. et aL. T ceLLs expressing a chimeric antigen receptor that binds hepatitis B virus enveLope proteins controL virus repLication in mice // GastroenteroLogy. 2013. VoL. 145, N 2. P. 456-465.

60. Sautto G.A., Wisskirchen K., CLementi N. et aL. Chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T ceLLs redirected against hepatitis C virus (HCV) E2 gLycoprotein // Gut. 2016. VoL. 65, N 3. P. 512-523.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)