Вирусный гепатит А (ГА) - острое вирусное заболевание человека с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Характеризуется воспалением печени, циклическим доброкачественным течением, может сопровождаться желтухой [1]. ГА - одно из самых распространенных на Земле заболеваний человека. Оно встречается повсеместно. В разных странах показатели заболеваемости существенно отличаются друг от друга и зависят прежде всего от санитарно-гигиенических условий жизни населения. Для разных географических районов характерны высокий, средний и низкий уровни распространения ГА. Гиперэндемичный уровень распространения характерен для развивающихся стран с неудовлетворительными санитарными условиями и низким уровнем гигиенических навыков, когда риск приобретения инфекции на протяжении всей жизни превышает 90%. Средний уровень - в развивающихся странах, странах с переходной экономикой и регионах с изменяющимися санитарными условиями. Как бы парадоксально это ни звучало, но улучшенные экономические и санитарные условия могут приводить к более высоким показателям заболеваемости, так как случаи инфицирования отмечаются в более старших возрастных группах, и могут возникать крупные вспышки болезни. Низкий уровень распространения - в развитых странах с надлежащими санитарными и гигиеническими условиями.
Российскую Федерацию в целом относят к регионам со средней (промежуточной) эндемичностью, при этом на отдельных территориях уровни заболеваемости существенно различаются и в разных районах страны колеблются от 9 до 210 на 100 тыс. населения [1].
Заболеваемость ГА на территории РФ в последние годы стабилизировалась и имела низкие значения: в 2014 г. 10 415 случаев (7,27/100 тыс. населения); в 2015 г. -6428 (4,41/100 тыс. населения); в 2016 г. - 6419 (4,39/ 100 тыс. населения). Но за первые 5 мес 2017 г. заболеваемость выросла в 2 раза по сравнению с аналогичным периодом предыдущего года - 4710 случаев ГА [2].
Сведения о заболеваемости ГА у ВИЧ-инфицированных пациентов в Российской Федерации отсутствуют, поскольку эти пациенты не вычленяются из общего числа заболевших ГА. Данные об особенностях течения ГА при одновременном инфицировании другими гепатотропными вирусами и ВИЧ единичны. Было показано, что это может приводить к глубокому поражению печеночной ткани и даже к летальным исходам [3, 4]. В то же время есть свидетельства того, что течение смешанной инфекции обычное и не отличается особенностями и большей тяжестью течения [5-8].
Цель работы - анализ эпидемиологических и клинических данных случаев ГА среди ВИЧ-инфицированных пациентов в Москве.
Материал и методы
Работа проведена на базе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России. Проанализированы истории болезни ВИЧ-инфицированных мужчин, поступивших в 10-е отделение ГБУЗ "Инфекционная клиническая больница № 2" Департамента здравоохранения г. Москвы с февраля по июнь 2017 г. с синдромом остро возникшей желтухи.
За последние 3 года в отделении, где проведено исследование, с диагнозом ГА находился только 1 ВИЧ-инфицированный пациент. С февраля 2017 г. количество ВИЧ-инфицированных мужчин с диагнозом "острый гепатит А" стало нарастать. К 1 июля 2017 г. под наблюдением находились 22 пациента мужского пола в возрасте от 24 до 50 лет (средний возраст 32,3 года).
Всем пациентам выполнены в динамике клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, исследование крови на РНК ВИЧ, количество CD4+-лимфоцитов, исследование сыворотки крови на маркеры вирусных гепатитов, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, исследование на ДНК цитомегаловируса и маркеры других вторичных заболеваний.
Клинический диагноз ГА был подтвержден выявлением в сыворотке крови анти-HAV IgM.
Материалы, полученные в ходе анализа историй болезни, обработаны с помощью статистических методов. Определяли среднюю, стандартное отклонение (СО), медиану (Ме). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
В ходе эпидемиологического анализа историй болезни наблюдавшихся пациентов установлено, что все пациенты были мужчинами, практикующими секс с мужчинами (МСМ). Все имели многочисленные половые связи как случайного характера, так и с постоянными половыми партнерами (до 4 человек). Ни один из наблюдавшихся не употреблял внутривенно психоактивных веществ (ПАВ).
В пределах сроков инкубационного периода ГА из Москвы выезжали 12 (54,5%) из 22 пациентов. География поездок была следующей: в пределах страны (Санкт-Петербург, Самара, Нижний Новгород, Ульяновск, Краснодарский край и Тульская область) и за рубеж (Литва, Германия, Турция, Канарские острова, Испания, Таиланд, Австрия). Ни один из пациентов не назвал один и тот же пункт поездки. Однако у 6 заболевших с их слов были контакты с больными вирусным гепатитом (на территории Москвы), 4 из них уверены, что заразились при половых контактах друг от друга, причем среди них был пациент, не инфицированный ВИЧ, но он прошел лечение по поводу ГА в другом стационаре.
Субклиническая (III) стадия ВИЧ-инфекции была у8из22 пациентов, 14 больных имели IV стадию ВИЧ-инфекции и 13 из них получали антиретровирусную терапию (АРВТ).
Сопутствующий хронический гепатит С (ХГС) в стадии ремиссии выявлен у 2 пациентов, у 1 - хронический гепатит В (ХГВ). ГА у 2 развился на фоне вторичного сифилиса с поражением кожи и слизистых. Один пациент поступил в стационар при появлении желтухи на фоне получения амбулаторного лечения по поводу сифилиса, второй госпитализирован в стационар с экзантемой и язвенным поражением слизистой ротовой полости, а желтуха развилась в отделении.
&hide_Cookie=yes)
Наиболее характерные изменения биохимических параметров крови и уровни CD4+-клеток, РНК ВИЧ наблюдавшихся пациентов представлены в таблице.
Количество CD4+-клеток находилось в диапазоне от 194 до 1171 клеток/мкл (Мср = 527,0; СО± 224,82), в том числе у 9 (40,9%) из 22 - менее 500 клеток, а у 5 (22,7%) - менее 350 клеток/мкл. У 2 из 5 пациентов с количеством CD4+-клеток менее 350 и стадией III ВИЧ-инфекции уровень РНК ВИЧ превышал 100 тыс. копий/мл.
РНК ВИЧ выявлена у 12 (54,5%) из 22 пациентов в диапазоне от 135 до 1 122 183 копий/мл (Мср =232 989,0; СО ±330 512): 6 (50%) из 12 пациентов были на стадии III ВИЧ-инфекции и не получали АРВТ. Из 13 получавших АРВТ у 7 (53,8%) вирусная нагрузка не определялась.
Начало болезни у всех наблюдавшихся пациентов было острым: по гриппоподобному варианту - у 10 (45,5%), по диспептическому - у 9 (40,9%), смешанному - у 2 (9,1%) и у 1 (4,5%) пациента симптомы преджелтушного периода отсутствовали.
В отделении пациенты получали базисную терапию (режим и диета), дезинтоксикационную и симптоматическую терапию. У пациентов, получавших АРВТ, она была временно отменена. Все пациенты были выписаны в удовлетворительном состоянии под наблюдение врача поликлиники. Не было выявлено достоверных различий в течении и исходах ГА у наблюдавшихся пациентов в зависимости от приема АРВТ или ее отсутствия.
Приводим пример сочетанного течения ГА на фоне ВИЧ-инфекции и выявления далее у этого же пациента острого гепатита С (ОГС).
Клинический случай
Пациент Ф., 20 лет, поступил в стационар 13.04.2017 с жалобой на желтушность кожи и склер, тяжесть в области правого подреберья. Заболел за неделю до поступления остро, с повышения температуры тела, боли в горле. Наблюдался по поводу острого респираторного вирусного заболевания, а после изменения цвета мочи и появления желтухи обследован амбулаторно. Выявление повышения АЛТ и АСТ явилось поводом для госпитализации.
В анамнезе у пациента: имеет постоянные половые контакты с 4 мужчинами, которые также между собой имеют регулярные половые контакты. Инфицированы ВИЧ 3 из 4 половых партнеров. ВИЧ-отрицательный партнер самостоятельно постоянно принимает тенофовир с эмтрицитабином в целях предконтактной профилактики передачи ВИЧ.
Пациент Ф. состоит на учете в Московском городском центре профилактики и борьбы со СПИДом Департамента здравоохранения г. Москвы (МГЦ СПИДа). Употребление ПАВ, нанесение тату, парентеральные вмешательства отрицает. АРВТ была назначена при выявлении у пациента острой ВИЧ-инфекции с вторичными заболеваниями в августе 2015 г. (CD4+-лимфоциты 7% - 257 клеток/мкл, РНК ВИЧ - более 10 млн копий/мл, орофарингеальный кандидоз, синдром генерализованной лимфаденопатии). Приверженность к терапии у пациента низкая, схема АРВТ менялась, в том числе из-за выявления резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам, входящим в основные схемы терапии.
При обследовании в стационаре у пациента Ф. выявлены изменения в биохимическом анализе крови (АЛТ - 830 МЕ/л, АСТ - 878 МЕ/л, общий билирубин - 118 мкмоль/л). CD4+-лимфоциты 21% - 292 клетки/мкл, индекс CD4/CD8 -0,42, РНК ВИЧ - 500 782 копий/мл. Маркеры вирусных гепатитов В и С отрицательные. Обнаружены анти-HAV IgM. Реакции с кардиолипиновым антигеном 4+, маркеров вторичных заболеваний не выявлено.
УЗИ органов брюшной полости - увеличение размеров печени. Спленомегалия и диффузные изменения в паренхиме селезенки. Единичные незначительно увеличенные лимфоузлы в воротах печени.
В отделении на 7-й день госпитализации желтуха усилилась (общий билирубин - 199,2 мкмоль/л), но последующее течение болезни было обычным, гладким. Выписан через 18 дней в удовлетворительном состоянии с диагнозом "острый вирусный гепатит А, желтушный вариант течения, средней степени тяжести; сопутствующий - ВИЧ-инфекция, стадия III, субклиническая" под наблюдение врача МГЦ СПИДа с рекомендацией продолжить АРВТ после нормализации биохимических параметров крови, так как во время госпитализации по поводу ГА АРВТ была прервана.
После нормализации биохимических параметров крови 22.05.2017 пациенту Ф. была возобновлена АРВТ, но через 20 дней после начала приема появились тошнота, рвота, спустя два дня - желтушность кожи и склер. Пациент был повторно направлен в стационар с диагнозом "острый вирусный гепатит?".
При повторном поступлении в стационар у пациента Ф. клинические анализы крови и мочи без патологических отклонений. Рентгенография органов грудной клетки без патологии, маркеров вторичных заболеваний не выявлено. В биохимическом анализе крови повышение АЛТ до 1942 МЕ/л, АСТ - до 1913 МЕ/л, общего билирубина -до 128,0 мкмоль/л. На УЗИ органов брюшной полости -увеличение и умеренные диффузные изменения паренхимы печени. Отек околопузырной клетчатки желчного пузыря. Расширение селезеночной вены. Спленомегалия и диффузные изменения в паренхиме селезенки. Единичные увеличенные лимфатические узлы ворот печени, парапанкреальные и подвздошные. Осмотрен дерматовенерологом - данных за сифилис нет, лечение не требуется. В сыворотке крови обнаружены анти-HAV IgM и IgG. HВsAg, анти-HВcor IgM, анти-HВcor IgG, анти-HCV не выявлены. Однако, учитывая наличие симптомов преджелтушного периода и характерные для острого вирусного гепатита изменения в биохимическом анализе крови, пациенту проведено исследование сыворотки крови методом ПЦР на наличие РНК вируса гепатита С (ВГС), которая была обнаружена в пробе крови от 15.06.2017 в количестве 300 МЕ/мл (1,20x103 копий/мл).
У пациента Ф. с учетом проведенного обследования был диагностирован острый вирусный гепатит С, желтушный вариант. Сопутствующий диагноз - ВИЧ-инфекция, стадия III, субклиническая. Реконвалесцент вирусного гепатита А.
Пациент Ф. получает дезинтоксикационную и симптоматическую терапию в стационаре. Дальнейшую тактику ведения острого гепатита С планируется проводить согласно имеющимся российским и европейским рекомендациям по ведению пациентов с ОГС/ВИЧ-инфекцией [9, 10].
Особенность приведенного клинического случая - сочетание 2 острых вирусных гепатитов с различным механизмом заражения на фоне ВИЧ-инфекции. Принято считать, что ГА не имеет такого клинико-эпидемиологического значения для ВИЧ-инфицированных пациентов, как гепатиты В, С или D. Тем не менее описаны вспышки ГА у употреблявших внутривенно ПАВ [11]. Однако внутривенный путь передачи вируса гепатита А (ВГА) у практикующих внутривенное введение ПАВ, особенно в отсутствие ВИЧ-инфекции, реализуется очень редко, вероятно, из-за короткого срока виремии при этой инфекции [12]. Напротив, у ВИЧ-инфицированных, как показало исследование S. Ida и соавт. [13], продолжительность ВГА-виремии (Ме=53 дня) оказалась достоверно больше (р <0,05), чем у ВИЧ-негативных пациентов с ГА (Ме=22 дня). У некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов РНК ВГА продолжала определяться на фоне исчезновения клинических симптомов болезни и нормализации уровня АЛТ (60-90 дней от момента появления первых симптомов болезни) [13]. Кроме этого, установлено, что ВГА в острую фазу болезни может влиять на репликацию ВИЧ. В острую фазу ГА увеличивалась вирусная нагрузка по ВИЧ и была обнаружена РНК ВИЧ у больных ВИЧ-инфекцией, у которых она прежде, до начала ГА, не выявлялась [13].
Увеличение сроков ВГА-виремии может быть одной из причин вспышек ГА, особенно у ВИЧ-инфицированных МСМ, учитывая возможность заражения ВГА при орально-анальных контактах. Выделение ВГА со стулом продолжается обычно в течение 1-2 нед желтушного периода [12], однако у иммунокомпрометированных пациентов, так же как и у детей, оно может продолжаться до 4-5 мес после перенесенной инфекции [14]. Это обстоятельство имеет важное значение в эпидемиологии ГА среди больных ВИЧ-инфекцией, так как половые партнеры могут не знать, что они были в контакте либо с больным, либо перенесшим недавно ГА. Подобная эпидемическая ситуация, по всей видимости, имела место и среди наблюдавшихся в данном исследовании пациентов.
Вспышки ГА среди МСМ периодически регистрируют в Европе [15-20]. В Италии с июля 2008 г. по январь 2010 г. в Национальном институте инфекционных болезней (Рим) было выявлено 162 случая ГА. Причем частота его регистрации у мужчин была выше по сравнению с женщинами (соотношение мужчины/женщины = 7,5). Филогенетический анализ геномов вируса, выделенных от больных, показал, что эта вспышка вызвана штаммом, циркулировавшим и на территории других стран Европы. Примечательно следующее: 62% инфицированных этим штаммом вируса мужчин сообщили, что они являются МСМ, а 25% были ВИЧ-положительными, причем двое из них - с острой ВИЧ-инфекцией [15].
Молекулярно-биологические исследования, проведенные на территории Великобритании, позволили расшифровать вспышку ГА у МСМ. Было показано, что штамм ВГА был завезен из Испании. В 9 подтвержденных случаях ГА среди МСМ в ходе эпидемиологического анализа были установлены поездки в Испанию в пределах инкубационного периода этой болезни. Случаи заболевания ГА среди МСМ на территории Ирландии, Швеции, Люксембурга и Германии также были связаны с этим штаммом ВГА, а заболевшие посещали Испанию [20].
Учитывая большое количество заболевших ГА среди МСМ на территории г. Москвы и отрицание ими приема ПАВ, можно предположить, что инфицирование ВГА происходило, по всей видимости, при орально-анальных контактах, так как об этом сообщили 4 пациента настоящего исследования.
В приведенном клиническом случае пациент Ф. был инфицирован и ВГС, находясь в периоде реконвалесценции ГА. Известно, что в ряде стран Европы были зарегистрированы вспышки ОГС среди МСМ [21]. Следует отметить, что клиническое течение ГА у наблюдавшихся ВИЧ-инфицированных мужчин было обычным, гладким, закончилось выздоровлением вне зависимости от наличия или отсутствия АРВТ.
Ни один из пациентов не указал ни на перенесение в прошлом ГА, ни на вакцинацию против этой инфекции. Вакцинация против ГА рекомендована ВИЧ-инфицированным пациентам в первую очередь с высоким риском инфицирования или развития у них тяжелого течения гепатита: МСМ, потребителям ПАВ, пациентам с хроническими заболеваниями печени и направляющимся в высокоэндемичные по ГА страны [10].
Таким образом, проведенный клинико-эпидемиологический анализ случаев ГА среди ВИЧ-инфицированных мужчин, с одной стороны, подтверждает сложившуюся эпидемическую ситуацию по ГА в странах Евросоюза, а с другой стороны - обосновывает необходимость изменения вектора первичной профилактики с акцентом на просветительские мероприятия среди групп риска и в первую очередь у ВИЧ-инфицированных МСМ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ющук Н.Д. и др. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. 2-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 10-27.
2. Форма № 1 "Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях". URL: http://www.rospotrebnadzor.ru.
3. Vento S., Garofano T., Renzini C. et aL. FuLminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C // N. EngL. J. Med. 1998. VoL. 338. P. 286-290.
4. Wang J.-Y., Lee S.-D., Tsai Y.-T. et aL. FuLminant hepatitis A in chronic HBV carrier // Dig. Dis. Sci. 1986. VoL. 31. P. 109-111.
5. Байгалмаа Е. Гепатит А у лиц с HCV-инфекцией : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1998. 23 с.
6. Davis G.L., HoofnagLe J.H., Waggoner J.G. Acute type A hepatitis during chronic hepatitis B virus infection: association of depressed hepatitis B virus repLication with appearance of endogenous aLphainterferon // J. Med. ViroL. 1984. VoL. 14. P. 141-147.
7. ZachovaL R., Roggendorf M., Deinhardt F. Hepatitis A infection in chronic carriers of hepatitis B virus // HepatoLogy. 1983. VoL. 3. P. 528-531.
8. Максимов С.Л., Кравченко А.В., Кожевникова Г.М., Максимова Р.Ф. Особенности течения и исходы гепатита А у инфицированных HCV и ВИЧ // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. № 6. С. 21-24.
9. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2016. № 6. С. 3-72.
10. EACS GuideLines, version 8.1, 2016.
11. Hepatitis A among drug abusers (epidemioLogic notes and reports) // MMWR Morb. MortaL. WkLy Rep. 1988. VoL. 37. P. 297-305.
12. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика). М. : ГОУ ВУНМЦ Росздрава, 2007. 352 с.
13. Ida S., Tachikawa N., Nakajima A. et aL. Influence of human immunodeficiency virus type 1 infection on acute hepatitis A virus infection // CLin. Infect. Dis. 2002. VoL. 34, N 3. P. 379-385.
14. HoLLinger F.B., Ticehurst J.R. Hepatitis A virus // FieLds ViroLogy. 3nd ed. / eds FieLds B.N., et aL. PhiLadeLphia : Lippincott-Raven, 1996. P. 735-782.
15. Bordi L., Rozera G., ScognamigLio P. et aL. MonophyLetic outbreak of hepatitis A invoLving HIV-infected men who have sex with men, Rome, ItaLy 2008-2009 // J. CLin. ViroL. 2012. VoL. 54, N 1. P. 26-29.
16. BeLL A., Ncube F., HanseLL A. et aL. An outbreak of hepatitis A among young men associated with having sex in pubLic venues // Commun. Dis. PubLic HeaLth. 2001. VoL. 4, N 3. P. 163-170.
17. MindeL A., Tedder R. Hepatitis A in homosexuaLs // Br. Med. J. (CLin. Res. Ed.). 1981. VoL. 282, N 6277. P. 1666. doi: 10.1136/ bmj.282.6277.1666.
18. Sfetcu O., Irvine N., Ngui S.L. et aL. Hepatitis A outbreak predominantLy affecting men who have sex with men in Northern IreLand, October 2008 to JuLy 2009 // Euro SurveiLL. 2011. VoL. 16, N 9. pii. 19808.
19. Stene-Johansen K., Tjon G., Schreier E. et aL. MoLecuLar epidemioLogicaL studies show that hepatitis A virus is endemic among active homosexuaL men in Europe // J. Med. ViroL. 2007. VoL. 79, N 4. P. 356-365.
20. Beebeejaun K., DegaLa S., BaLogun K. et aL. Outbreak of hepatitis A associated with men who have sex with men (MSM), EngLand, JuLy 2016 to January 2017 // Euro SurveiLL. 2017. VoL. 22, N 5. P. 1-6. pii. 30454.
21. Danta M., Brown D., Bhagani S. et al. HIV and Acute HCV (HAAC) group. Recent epidemic of acute hepatitis C virus in HIV-positive men who have sex with men linked to high-risk sexual behaviours // AIDS. 2007. Vol. 21. Р. 983-991.