Интерес к проблеме поражений почек при ВИЧ-инфекции растет во всем мире. Проводятся многочисленные исследования по изучению спектра почечных заболеваний у этой категории пациентов [1-5]. Впервые о специфическом поражении почек при ВИЧ-инфекции, проявляющемся склерозирующей гломерулопатией с прогрессирующей почечной недостаточностью, в 1984 г. сообщили T.K. Rao и соавт. [6]. Эту патологию, именуемую как ВИЧ-ассоциированная нефропатия (ВИЧ-АН), вызываемую непосредственной экспрессией генома ВИЧ в почечной ткани, относят к одной из серьезных органных поражений при ВИЧ-инфекции, которое представляет собой особую морфологическую форму фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС) - коллапсирующую гломерулопатию (collapsing gLomeruLopathy), характерную для афроамериканцев. В этой популяции в США ВИЧ-АН является третьей по значимости причиной, приводящей к терминальной хронической почечной недостаточности. Высокую частоту распространения этой патологии связывают с расовой принадлежностью и обнаружением в почечной ткани особого варианта антигена/рецептора к хемокинам типа Duffy, а также с более частыми по сравнению с европеоидной расой мутациями в гене MYH9, экспрессируемом подоцитами [7-10]. В приведенных клинических наблюдениях коллапсирующая гломерулопатия не была выявлена ни в одном из случаев ФСГС.
Пациентка Д., 30 лет, состоит на диспансерном учете в Московском городском центре профилактики и борьбы со СПИД с 2004 г., когда впервые были выявлены антитела к ВИЧ и установлен диагноз "ВИЧ-инфекция, стадия 3 (латентная)". Путь инфицирования неизвестен, отрицает внутривенное введение психоактивных веществ и половой путь заражения. До 2009 г. состояние удовлетворительное, жалоб не предъявляла. При контрольном обследовании в течение этого периода в клиническом анализе крови, анализах мочи, биохимическом анализе крови отклонения от нормы не выявлены. Выраженного иммунодефицита и высокой вирусемии не наблюдалось: число СD4+-лимфоцитов варьировало от 428 до 655 клеток/мкл (норма 600-1900 клеток/мкл, 35-65%), концентрация РНК ВИЧ - от 696 до 1730 копий/мл. Учитывая отсутствие клинических и лабораторных показаний, пациентка не получала антиретровирусную терапию (АРВТ).
Ухудшение состояния отмечает с 18.02.2009 (через 5 лет с момента выявления анти-ВИЧ), когда поднялась температура тела до 38,5 °С. С 22.02.2009 отметила отеки на лице; 26.02.2009 появились боль в ухе, заложенность носа, гнойные выделения из носовых ходов, что 27.02.2009 послужило причиной ее госпитализации в ЛОР-отделение. Диагностированы гнойный пансинусит, правосторонний катаральный отит, выполнена пункция правой и левой гайморовых пазух, проведена антибактериальная терапия. При обследовании выявлен нефротический синдром (НС), 10.03.2009 больная переведена в нефрологическое отделение.
При осмотре состояние средней тяжести, отеки лица, нижних конечностей, поясничной области. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - 76 в минуту.
Артериальное давление (АД) - 140/90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Почки не пальпируются. Мочеиспускание свободное, дизурических явлений нет.
В анализе крови: гемоглобин - 118 г/л, эритроциты -3,93х1012/л, лейкоциты 6,8х109/л, палочкоядерные - 2%, сегментоядерные - 48%, эозинофилы - 1%, лимфоциты - 38%, моноциты - 11%, скорость оседания эритроцитов - 58 мм/ч.
В анализе мочи: белок - 8,45 г/л, лейкоциты - до 40 в поле зрения, эритроциты - 8-10 в поле зрения; суточная протеинурия (ПУ) - 4 г.
В биохимическом анализе крови: общий белок - 43 г/л, альбумины - 17,6 г/л, глобулины: a1 - 3,2%, a2 - 25%, β - 14,2%, γ - 16,7%, холестерин - 11,3 ммоль/л, креатинин -0,09 ммоль/л, мочевина - 6,0 ммоль/л, общий билирубин -13,0 мкмоль/л, АЛТ - 33,3 МЕ/л, АСТ - 20,0 МЕ/л, глюкоза -4,0 ммоль/л, калий - 3,63, кальций - 1,8 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 72 мл/мин.
Отмечено снижение уровня СD4+-лимфоцитов до 263 (22%) клеток/мкл, концентрация РНК ВИЧ - 20 095 копий/мл. Антинуклеарный фактор, криоглобулины, p-ANCA, c-ANCA отрицательные. Маркеры вирусных гепатитов (В и С), реакция Вассермана отрицательные.
При ультразвуковом исследовании (УЗИ): почки расположены обычно, контуры четкие, ровные; размеры: левая -115х67 мм, паренхима - 13,4 мм; правая - 123х45 мм, паренхима - 11,9 мм. Паренхима повышенной эхогенности. Дифференциация на слои сохранена. Чашечно-лоханочная система (ЧЛС) не расширена, конкременты не обнаружены. Заключение: диффузные изменения почек. Увеличение размеров правой почки.
ЭхоКГ: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) -62%. Общая сократительная и диастолическая функции не нарушены. Пролапс митрального клапана.
Эзофагогастродуоденоскопия: хронический гастрит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, умеренный бульбит.
Пункционная биопсия почки (23.03.2009). Световая микроскопия (проводили окраску гематоксилином и эозином, ШИК-реакцию, по Массону): в препарате 5 клубочков. Клубочки увеличены в размере, в 2 из них имеются участки солидификации капиллярных петель с большим количеством "пенистых клеток", гипертрофией подоцитов в этих зонах и адгезией к капсуле Боумена. В обоих клубочках участки склероза капиллярных петель расположены в месте выхода проксимального канальца. Остальные клубочки выглядят неизмененными.
Интерстиций не изменен. Артерии и артериолы - без особенностей. Иммунофлюоресценция: IgG - нет, IgA - нет, IgM - нет, C1q - нет, C3 - нет, κ - нет, λ - нет, фибриноген -нет. Электронная микроскопия не проводилась.
Заключение: фокально-сегментарный гломерулосклероз, верхушечный вариант (рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
Назначено лечение преднизолоном в дозе 60 мг/сут, введение которого сочеталось с лазиксом, эналаприлом, бисептолом, этальфа, омепразолом и метоклопрамидом. В результате лечения самочувствие пациентки улучшилось: отеки исчезли, АД стабилизировалось на уровне 120/80 мм рт.ст. В анализе мочи белок снизился до 0,3 г/л, лейкоциты - 0-1 в поле зрения, эритроциты единичные в поле зрения. Протеинурия - 0,95 г/сут. При контрольном обследовании через 3 мес сохранялась частичная ремиссия нефротического синдрома (НС), сменившаяся через 6 мес терапии кортикостероидами (КС) полной ремиссией НС (суточная протеинурия - 0,075 г, в утренних порциях мочи белка нет). В декабре 2009 г. после отмены преднизолона отмечен рецидив НС, вследствие чего препарат был назначен повторно в дозе 60 мг/сут с постепенным снижением. С февраля 2010 г. для предупреждения рецидивов к лечению добавлен сандиммун-неорал (циклоспорин А) в дозе 3 мг/кг в сутки (200 мг/сут). На фоне терапии малыми дозами КС и циклоспорина (200 мг/сут) наблюдали ремиссию заболевания (в июне 2011 г. протеинурия - 0,12 г/сут). С июля 2011 г. преднизолон отменен, доза сандиммун-неорала снижена до 175 мг/сут. Рецидива НС не отмечалось.
При исследовании иммунологических показателей в течение года отрицательной динамики не наблюдалось (число СD4+-лимфоцитов - 517 клеток/мкл, от 14.07.2011), концентрация РНК ВИЧ в крови невысокая (10 671 копий/мл, от 14.07.2011), в связи с этим АРВТ не проводили. Дальнейшее наблюдение не представлялось возможным из-за прекращения больной контрольных посещений.
Таким образом, представленное клиническое наблюдение является иллюстрацией гломерулярного заболевания почек, развившегося у пациентки через 5 лет после инфицирования ВИЧ на фоне снижения уровня СD4+-лимфоцитов и невысокой вирусной нагрузки. Клинические проявления заболевания почек - тяжелый НС (массивная протеинурия, гипопротеинемия и гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, распространенные отеки) в сочетании с артериальной гипертензией и гематурией при сохраненной функции почек. Для верификации диагноза и определения тактики лечения проведена пункционная биопсия почки. По результатам морфологического исследования биоптата был диагностирован верхушечный вариант ФСГС. Гистологическая картина ФСГС характеризовалась участками сегментарного склероза, который при верхушечном варианте локализовался в тубулярном полюсе. Морфологически верхушечный вариант соответствовал классическому описанию этой формы ФСГС у пациентов с хроническим гломерулонефритом (ХГН), не инфицированных ВИЧ. В ряде работ показано, что подобный гистологический тип изменений чаще встречается у представителей белой расы и реже у афроамериканцев [11, 12]. Назначение комбинированной иммуносупрессивной и нефропротективной терапии пациентке позволило достичь устойчивой ремиссии заболевания.
Более тяжелое течение гломерулярного заболевания с почечной недостаточностью наблюдалось у пациента с неспецифическим вариантом ФСГС и поражением почечных сосудов микроциркуляторного русла.
Пациент Р., 30 лет, состоит на диспансерном учете в Московском городском центре профилактики и борьбы со СПИДом с 2001 г., когда впервые были выявлены антитела к ВИЧ и диагностирована ВИЧ-инфекция, стадия 3 (субклиническая). Предположительный путь инфицирования - внутривенное введение психоактивных веществ.
При постановке на учет состояние пациента удовлетворительное, жалоб нет, по органам без патологических изменений. Из анамнеза известно, что у пациента с 1998 г. выявлен хронический вирусный гепатит С, страдает язвенной болезнью, неоднократно оперирован по поводу флегмон мягких тканей. Клинический анализ крови и общий анализ мочи без патологических изменений. Число CD4+-лимфоцитов в 2002 г. - 670 кл/мкл, в 2003 г. - 249 кл/мкл. АРВТ не получал. Со слов пациента, в анализе мочи от 2006 г. отклонения от нормы также не выявлены.
Ухудшение самочувствия с 2007 г., когда стал отмечать повышение АД до 210/110 мм рт.ст., с марта 2008 г. появились преходящие отеки нижних конечностей, однако за медицинской помощью не обращался. В связи с резким ухудшением состояния в январе 2009 г. был госпитализирован в Инфекционную клиническую больницу № 2 г. Москвы с диагнозом "ВИЧ-инфекция, стадия 4А: опоясывающий лишай".
При обследовании выявлены анемия (гемоглобин -83 г/л), протеинурия (3,7 г/л), гематурия (все поля зрения) и почечная недостаточность (в сыворотке крови креатинин - 300 мкмоль/л, мочевина - 9,34 ммоль/л), в связи с чем был переведен в нефрологическое отделение Городской клинической больницы № 52 г. Москвы.
При осмотре состояние средней тяжести. Кожные покровы бледные, отеков нет. В легких дыхание везикулярное, побочные дыхательные шумы не выслушиваются. Тоны сердца ясные, ритм правильный, ЧСС 78 в минуту, АД 180/90 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Почки не пальпируются, симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, дизурических проявлений нет.
При обследовании в клиническом анализе крови: гемоглобин - 93 г/л, эритроциты - 2,8х1012/л, лейкоциты -4,0х109/л, палочкоядерные - 5%, сегментоядерные - 48%, лимфоциты - 32%, моноциты - 10%, СОЭ - 18 мм/ч.
В общем анализе мочи: белок - 2,0 г/л, лейкоциты - до 40 в поле зрения, эритроциты - густо покрывают все поля зрения. Суточная протеинурия - 4,9 г.
В биохимическом анализе крови: общий белок сыворотки крови - 71 г/л, альбумины - 33 г/л, глобулины: α2 - 9%, γ -30%, холестерин - 4,2 ммоль/л, креатинин - 0,35 ммоль/л, мочевина - 13,6 ммоль/л, общий билирубин - 7,3 мкмоль/л, АЛТ - 14,6 МЕ/л, АСТ - 30,6 МЕ/л. Скорость клубочковой фильтрации (по Кокрофту-Голту, MDRD) - 40 мл/мин. В иммунном статусе отмечалось снижение CD4+-лимфоцитов до 120 клеток/мкл (10%). Концентрация РНК ВИЧ в крови -238 000 копий/мл.
УЗИ: ткань печени однородная, поверхность ровная. Желчный пузырь узкий, стенки тонкие, протоки не расширены. Поджелудочная железа не изменена. Селезенка не изменена. Левая почка - 126x68 мм, правая почка - 119x47 мм. Контуры четкие, ровные. ЧЛС не расширена. Паренхима почек повышенной эхогенности. Дифференциация на слои сохранена, но несколько сглажена. Заключение: увеличение размеров печени, левой почки.
ЭКГ: ритм синусовый, ЭОС полувертикальная.
ЭхоКГ: умеренная симметричная гипертрофия левого желудочка (ЛЖ): межжелудочковая перегородка - 1,5 см, ЛЖ -1,4 см, ФВ - 59%. Митральная регургитация - I степень, трикуспидальная - I степень.
Рентгенограмма легких: легочная ткань прозрачная, корни структурны, синусы свободны.
ЭГДС: хронический гастрит, недостаточность кардии, рефлюкс-эзофагит.
Пункционная биопсия почки (17.02.2009). Гистологическое исследование биоптата почки, световая микроскопия (проводили окраску гематоксилином и эозином, ШИК-реакция, трихром по Массону): в препарате 8 клубочков, в 2 из них имеются участки солидификации капиллярных петель. В большинстве клубочков, в том числе во всех клубочках с сегментарным склерозом, отмечаются гипертрофия и вакуолизация подоцитов. В нескольких клубочках имеется также небольшая пролиферация мезангиоцитов. Интерстиций: выраженный диффузно-очаговый склероз интерстиция, атрофия канальцев. Диффузная инфильтрация интерстиция мононуклеарами с примесью значительного числа плазматических клеток без явной тенденции к инвазии в канальцах. Выраженная дистрофия канальцевого эпителия, имеются единичные отложения микролитов солей кальция. Отдельные канальцы расширены, содержат белковые цилиндры. Артерии - артериосклероз, артериолы - артериологиалиноз.
Иммунофлюоресценция: IgG - резорбционные капли в эпителии канальцев ++, IgA - цилиндры ++, IgM - следы, C3 - нет.
Заключение: фокальный и сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), неспецифический (неклассифицированный) вариант.
У пациента с неспецифическим вариантом ФСГС были выявлены также некоторые характерные морфологические элементы тромботической микроангиопатии (ТМА): набухание клеток эндотелия, ведущее к значительному сужению просвета сосудов, тромбоз капиллярных петель и расширение субэндотелиального пространства (рис. 2).
&hide_Cookie=yes)
В результате проведенного исследования был поставлен диагноз "хронический гломерулонефрит (ФСГС). Артериальная гипертензия. Хроническая болезнь почек, III стадия. Анемия. ВИЧ-инфекция, стадия 4А. Хронический вирусный гепатит С".
Проведено лечение кордафлексом, атенололом, эритропоэтином, венофером, фолиевой кислотой, витамином В12, эритромицином и доксициклином.
В марте 2009 г. пациент, находясь в нефрологическом отделении ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52" Департамента здравоохранения г. Москвы,, был осмотрен врачом МГЦ СПИД, который назначил АРВТ по схеме: калетра - 250 мг (2 таблетки 2 раза в сутки), стокрин - 600 мг (1 таблетка 1 раз в сутки), зиаген - 300 мг (1 таблетка 2 раза в сутки). На фоне АРВТ отмечались снижение уровней сывороточного креатинина и мочевины, уменьшение протеинурии и гематурии, стабилизация АД без гипотензивной терапии, в связи с этим терапию кортикостероидами не проводили. На фоне АРВТ наблюдалось увеличение числа CD4+-лимфо-цитов (261 клеток/мкл) и снижение уровня вирусемии (РНК ВИЧ - 509 копий/мл). В апреле пациент был выписан под наблюдение нефролога МГНЦ и инфекциониста МГЦ СПИД.
В последующие несколько месяцев состояние пациента оставалось удовлетворительным, жалоб не было. При осмотре без патологических изменений. АД 130/80-160/110 мм рт.ст. Получал АРВТ по той же схеме. С августа 2009 г. пациент не посещал поликлинику МГЦ СПИД и самостоятельно прекратил прием АРВТ.
ХГН обострился в феврале 2010 г., когда пациент стал замечать коричневый цвет мочи, отеки лица и нижних конечностей. В марте 2010 г. появились боль в поясничной области, одышка, повышение температуры тела до 40 °С, тошнота, рвота, жидкий стул, снижение диуреза. С вышеуказанными симптомами был госпитализирован в ИКБ № 2. При осмотре состояние тяжелое. Сознание ясное. Кожный покров бледный, пастозность лица и голеней. В легких дыхание ослабленное с обеих сторон, ЧДД - 20-24 в минуту. АД -160/100 мм рт.ст., ЧСС - 90 в минуту. Печень при пальпации на 2-2,5 см ниже реберной дуги. Симптом поколачивания положительный с обеих сторон.
При обследовании в клиническом анализе крови: гемоглобин - 118 г/л, эритроциты - 3,41х1012/л, лейкоциты -7,0х109/л, палочкоядерные - 7%, сегментоядерные - 63%, лимфоциты - 24%, моноциты - 6%, тромбоциты - 109х109/л. В общем анализе мочи: белок - 9,8 г/л, лейкоциты -2-4 в поле зрения, эритроциты рыхло покрывают все поля зрения. В биохимическом анализе крови: общий белок сыворотки крови - 64 г/л, холестерин - 5,1 ммоль/л, креатинин -414 мкмоль/л, мочевина - 18,1 ммоль/л, общий билирубин -9,0 мкмоль/л, АЛТ - 63,0 МЕ/л, АСТ - 50,0 МЕ/л, глюкоза -4,8 ммоль/л, натрий - 123 ммоль/л, калий - 3,79 ммоль/л, кальций - 0,77 ммоль/л. При посеве мочи роста микрофлоры нет. Снижение уровня СD4+-лимфоцитов до 107 (10%) клеток/мкл, концентрация РНК ВИЧ - 710 копий/мл.
УЗИ (заключение): увеличение печени, селезенки, умеренно диффузные изменения в паренхиме почек с утолщением паренхимы.
Была возобновлена АРВТ по схеме: калетра - 250 мг (2 таблетки 2 раза в сутки), стокрин 600 мг (1 таблетка 1 раз в сутки), зиаген 300 мг (1 таблетка 2 раза в сутки). На фоне антиретровирусной, патогенетической и симптоматической терапии состояние пациента улучшилось, отеки исчезли, АД - 130/80 мм рт.ст. Снизились уровни креатинина (114 мкмоль/л) и мочевины (10,4 ммоль/л), в общем анализе мочи уровень протеинурии снизился до 1,0 г/л.
В приведенном клиническом случае развитие гломерулярного заболевания почек у пациента определено через 6 лет после впервые выявленных антител к ВИЧ и диагностированной ВИЧ-инфекции, стадия 3. Клинические проявления поражения почек: острый НС, который характеризовался мочевым синдромом (тяжелая протеинурия, гематурия с эпизодами макрогематурии), артериальной гипертензией, отеками с нарушением азотовыделительной функции почек, анемией. В иммунном статусе отмечено снижение CD4+-лимфоцитов до 120 клеток/мкл (10%). Концентрация РНК ВИЧ в крови составляла 238 000 копий/мл. На основании морфологического исследования почечного биоптата был диагностирован неспецифический вариант ФСГС. Следует отметить, что это выявленное не описанное ранее в литературе редкое сочетание неспецифического варианта ФСГС и морфологических элементов ТМА, несмотря на то что клинические признаки сосудистой нефропатии не были столь очевидны (отсутствие острого начала, лихорадки, кожной пурпуры, геморрагического синдрома на фоне умеренно выраженной анемии, тромбоцитопении), отражением которого являлось тяжелое течение заболевания с прогрессирующим нарушением функции почек.
Поражение почек у данного пациента было ассоциировано с ВИЧ. Взаимосвязь гломерулярного заболевания почек с ВИЧ подтверждала не только характерная морфологическая картина биоптата почки, но и получение положительного эффекта от проведения АРВТ. На фоне АРВТ без применения иммуносупрессивной терапии отмечена ремиссия заболевания -снижение уровней АД, креатинина и мочевины, вирусемии и увеличение числа CD4+-лимфоцитов. После самостоятельного прекращения терапии пациентом возникло обострение хронического гломерулонефрита, потребовавшее повторной госпитализации и возобновления АРВТ.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ando M., Yanagisawa N. EpidemioLogy, cLinicaL characteristics, and management of chronic kidney disease in human immunodeficiency virus-infected patients. WorLd J NephroL. 2015; 4 (3): 388-95.
2. HiLton R. Human immunodeficiency virus infection and kidney disease. J R CoLL Physicians Edinb. 2013; 43 (3): 236-9.
3. Lescure F.X., FLateau C., Pacanowski J., et aL. HIV-associated kidney gLomeruLar diseases: changes with time and HAART. NephroL DiaL TranspLant. 2012; 27 (6): 2349-55.
4. Nadkarni G.N., Konstantinidis I., Wyatt C.M. HIV and the aging kidney. Curr Opin HIV AIDS. 2014; 9 (4): 340-5.
5. Scarpino M., Pinzone M.R., Di Rosa M., et aL. Kidney disease in HIV-infected patients. Eur Rev Med PharmacoL Sci. 2013; 17 (19): 2660-7.
6. Rao T.K., FiLippone E.J., Nicastri A.D., et aL. Associated focaL and segmentaL gLomeruLoscLerosis in the acquired immunodeficiency syndrome. N EngL J Med. 1984; 310 (11): 669-73.
7. Banu S.G., Banu S.S., SaLeh F.M. HIV-associated nephropathy (HIVAN): a short review of different authors. Mymensingh Med J. 2013; 22 (3): 613-7.
8. Naicker S., Rahmanian S., Kopp J.B. HIV and chronic kidney disease. CLin NephroL. 2015; 83 (7): 32-8.
9. Ray P.E. HIV-associated nephropathy: a diagnosis in evoLution. NephroL DiaL TranspLant. 2012; 27 (11): 3969-72.
10. Ross M.J. Advances in the pathogenesis of HIV-associated kidney diseases. Kidney Int. 2014; 86 (2): 266-74.
11. Rosenberg A.Z., Naicker S., WinkLer C.A., Kopp J.B. HIV-associated nephropathies: epidemioLogy, pathoLogy, mechanisms and treatment. Nat Rev NephroL. 2015; 11 (3): 150-60.
12. Waheed S., Atta M.G. Predictors of HIV-associated nephropathy. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014; 12 (5): 555-63.