Летальные исходы у ВИЧ-инфицированных больных, имеющих неопределяемую вирусную нагрузку на фоне антиретровирусной терапии

• Мусатов Владимир Борисович
• Яковлев Алексей Авенирович
• Савченко Михаил Андреевич
• Соколова Ольга Игоревна

Резюме

Ключевые слова:ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, подавленная вирусная нагрузка, летальность

Комбинированная антиретровирусная терапия (АРВТ), внедренная в клиническую практику в конце 1990-х гг., определила реальный прорыв в ВИЧ-медицине. АРВТ останавливает прогрессирование и обеспечивает регресс клинических проявлений заболевания, повышает качество жизни пациента, уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции. Достижением современной инфектологии и обществен­ного здравоохранения является значительное увеличение доступности АРВТ для людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ). На­чиная с 2000 г., число ЛЖВ, получающих АРВТ, увеличи­лось в 15 раз и составляет на конец 2015 г. 15,0 млн [1]. В 2015 г. в Российской Федерации каждый 3-й пациент, со­стоящий на диспансерном наблюдении (37%), получал АРВТ, при этом определена задача по увеличению охвата лечени­ем АРВ-препаратами до уровня не ниже 60% [2]. В Северо­Западном федеральном округе в 2013 г. АРВТ получали бо­лее 18 500 ЛЖВ, что составляет 88,1% пациентов, нуждаю­щихся в лечении. Прирост числа пациентов за 2013 г., нуж­дающихся в АРВТ, составил 24,1% [3].

Несмотря на доступность АРВТ в Российской Федерации, за 2015 г. умерли более 27 500 ВИЧ-инфицированных паци­ентов, что на 12,9% больше, чем в 2014 г. [2]. Абсолютное большинство случаев летальных исходов происходит у па­циентов, не получающих специфического противовирусного лечения. Анализу причин позднего старта АРВТ и летальных исходов у ЛЖВ посвящено значительное число публикаций, однако в большинстве из них исследуются причины, привед­шие к наступлению летального исхода у больных, не полу­чавших АРВТ или самостоятельно прекративших ее прием [4, 5]. Имеются лишь единичные работы, анализирующие причины наступления неблагоприятного исхода у пациен­тов, получавших АРВТ [6, 7]. Летальный исход на фоне АРВТ часто наступает на начальном этапе или при прерывании лечения на фоне репликации ВИЧ и имеющегося иммуноде­фицита, как раз и определяющего тяжелое течение патоло­гического процесса. При этом особый интерес представляет изучение летальных исходов у ЛЖВ, имеющих контролируе­мую супрессию ВИЧ.

Цель работы - оценить причины наступления неблаго­приятного исхода у ВИЧ-инфицированных пациентов, на­ходящихся на АРВТ и достигших неопределяемой вирусной нагрузки.

Материал и методы

Исследование выполнено на базе СПбГБУЗ "Клиниче­ская инфекционная больница им. С.П. Боткина" в период с 01.01.2013 по 31.01.2015. Методом сплошной выборки про­ведены анализ и обработка данных историй болезней умер­ших ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших АРВТ. По результатам лабораторного обследования была сформиро­вана группа, в которую вошли пациенты, имевшие к моменту наступления летального исхода неопределяемую вирусную нагрузку [(ВН) ВИЧ менее 40 копий/мл]. В процессе работы были проанализированы истории болезни пациентов, для ча­сти больных (10 человек) - данные предшествующего амбу­латорного наблюдения. Изучены социально-эпидемиологиче­ские характеристики, клинико-лабораторные данные, схемы и сроки лечения больных, заключительный клинический диа­гноз и результаты патологоанатомического исследования.

Статистическая обработка выполнена с использованием программы Statistica 8.0 и программы SPSS 21.0. Для данных с распределением, отличным от нормального, рассчитывалась медиана показателя с нижним и верхним квартилями - межквартильный размах между 25-м и 75-м процентилем (Q₂₅; Q₇₅).

Результаты и обсуждение

За период исследования (25 мес) на стационарном ле­чении с основным диагнозом "ВИЧ-инфекция" находились 9078 пациентов. Показатель летальности для этой группы больных составил 6,5% (593 человека). Среди общего числа умерших было установлено, что в 16 (2,7%) случаях леталь­ный исход наступил у пациентов, получавших АРВТ и имев­ших к моменту смерти неопределяемую ВН.

Среди умерших пациентов соотношение мужчин и жен­щин было примерно равным с небольшим преобладанием мужчин (9 и 7 больных соответственно). Средний возраст пациентов составил 32 года с максимальными значениями от 25 до 43 лет. Срок с момента постановки диагноза ВИЧ-инфекции к моменту начала АРВТ составил 9,5 года (межквартильный размах Q₂₅ 6,5; Q₇₅ 11).

Большинство пациентов (11 человек) были инфицированы ВИЧ парентеральным путем, при сексуальных контактах за­разились только 5 пациентов. Среди больных, инфицировавшихся при внутривенном введении психоактивных веществ (ПАВ), было равное соотношение активных наркопотребите­лей и пациентов в ремиссии (5 и 6 человек соответственно). У 3 больных половой путь заражения (гетеросексуальные контакты) сочетался с алкогольной зависимостью. В местах лишения свободы ранее находился каждый 4-й больной. Не­смотря на трудоспособный возраст, абсолютное большинство пациентов (12 человек) не работали.

При госпитализации больным были установлены следую­щие клинические диагнозы: 15 пациентам - ВИЧ-инфекция, 4В стадия, 1 больному - ВИЧ-инфекция, 4А стадия. По клас­сификации CDC 13 пациентов имели стадию С3, 2 больных -С2 и 1 больной - В3 стадию.

Среди сопутствующих патологий доминировали хро­нические вирусные гепатиты (у 11 пациентов), в том числе в 7 случаях - хронический вирусный гепатит В+С, в 3 слу­чаях - хронический вирусный гепатит С и в 1 случае - хро­нический вирусный гепатит В. Соматические заболевания органов пищеварения отмечены у 4 больных (хронический панкреатит - у 3 пациентов, язвенная болезнь двенадцати­перстной кишки - 1 пациент).

На момент госпитализации 9 из 16 больных получали АРВТ, назначенную на догоспитальном этапе. Среди них у 6 пациентов это была впервые назначенная схема, 3 больным терапия была возобновлена в прежнем режиме после само­стоятельного прекращения лечения. В стационаре АРВТ была назначена 7 больным, в том числе 3 "наивным" пациентам и 4 - ранее получавшим терапию. Следует отметить, что прак­тически каждый второй умерший пациент (7 из 16 больных) ранее прерывал жизнесохраняющую АРВТ, как правило, в связи с низкой приверженностью, связанной с наркотической зави­симостью. При возобновлении АРВТ первого ряда все они до­стигли вирусологической супрессии, что отражало сохранение чувствительности штаммов ВИЧ к базовым АРВ-препаратам. Все пациенты получали схемы на основе двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), которые приме­нялись совместно с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) - 10 больных или ингибиторами протеазы (ИП) - 5 больных. Один пациент получал схему второго ряда: 2НИОТ+ИП+блокатор корецепторов. В качестве нуклеозидной основы у 6 пациентов использовался азидотимидин (AZT) + ламивудин (3TC), у 4 - абакавир (ABC) и 3TC, 6 пациентов получали ставудин (d4T) или диданозин (ddI) в комбинации с 3TC. В качестве ННИОТ чаще всего использовали эфавиренз (EFV), а ИП - лопинавир/ритонавир (LPV/r).

На момент начала АРВТ медиана (Ме) абсолютного и относительного количества CD4⁺ -лимфоцитов составила 14 кл/мкл (Q₂₅ 7,25; Q₇₅ 44,25) и 3,5% (Q₂₅ 1,50; Q₇₅5,75), что отражает глубокий иммунодефицит, соответствующий ста­дии СПИДа. На фоне АРВТ наблюдали определенный при­рост числа CD4⁺-клеток. К моменту наступления леталь­ного исхода средний уровень CD4⁺-лимфоцитов составлял 94,5 кл/мкл (Q₂₅ 28,50; Q₇₅ 1 71,00) и 9,0% (Q₂₅ 4,00; Q₇₅ 2 0,75). Уровень ВН ВИЧ на момент старта АРВТ колебался от 75 000 до 500 000 копий/мл: у 5 пациентов составил более 500 000 копий/мл, а у двух - 75 000 и 125 000 копий/мл, у остальных данные о ВН ВИЧ на момент старта терапии от­сутствовали. На моменты смерти у всех пациентов была за­регистрирована неопределяемая ВН <40 копий/мл.

В 7 (43,7%) случаев причиной смерти был туберкулез, в том числе генерализованный - у 5 больных. Смерть в результате прогрессирования лимфопролиферативных заболеваний (неходжкинских лимфом) была установлена у 4 пациентов. Еще в 3 случаях непосредственной причиной смерти были ВИЧ-ассоциированные вторичные заболевания - токсоплазмоз го­ловного мозга и тяжелая сочетанная бактериальная инфекция (у 2 пациентов). В 2 случаях летальный исход не был напрямую связан с ВИЧ-инфекцией - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и передозировка ПАВ. Большинство летальных исходов (14 случаев) произошли в первые 12 мес после начала терапии (в среднем через 4,5 мес). 2 пациента умерли на 25-м и 48-м месяцах терапии (синдром Лайелла, возникший после замены на амбулаторном этапе эффективной АРВТ, и послеоперационный сепсис).

Только у 2 пациентов, у которых смерть не была напря­мую связана с ВИЧ-инфекцией, к моменту смерти не было оппортунистических заболеваний, у 62,5% пациентов отме­чали одновременное наличие нескольких из них. Туберкулез и лимфомы сочетались с инвазивным кандидозом пищевода, генерализованной цитомегаловирусной инфекцией, криптококкозом, персистирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (см. таблицу).

Важнейшими предикторами прогрессирования ВИЧ-инфекции, развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний и наступления смерти у пациентов на фоне АРВТ являются низкий уровень CD4-лимфоцитов на момент начала АРВТ и их медленный прирост в процессе лечения [8]. При этом большинство авторов рассматривают наличие именно ста­дии СПИДа (уровень CD4 <200 клеток/мкл) как наиболее значимый фактор неэффективной АРВТ. С этой позиции описанная группа пациентов начала АРВТ с прогностиче­ски неблагоприятного низкого уровня CD4-лимфоцитов.

Вероятно, именно медленное восстановление показа­теля CD4-клеток является важным негативным предиктором неблагоприятного исхода заболевания. Несмотря на отно­сительно быстрое достижение вирусной супрессии, одно­временное адекватное восстановление нормального функ­ционирования иммунной системы не обеспечивается, что и приводит к летальному исходу заболевания.

Важный компонент индивидуализированной терапии больных ВИЧ-инфекцией - выявление группы пациентов, имеющих риск медленного восстановления относительного и абсолютного значений CD4-лимфоцитов. В представлен­ных данных умершие пациенты были менее социально адап­тированы, у них отмечено более частое употребление ПАВ, пребывание в местах лишения свободы, отсутствие посто­янного места работы. Эти социально-эпидемиологические характеристики в целом согласуются с данными других авто­ров, определивших факторы медленного иммунологического ответа: прием внутривенных ПАВ, зрелый возраст пациентов, наличие сопутствующих вирусных гепатитов, негомосексу­альный путь передачи, уровень ВН на старте более 100 000 копий/мл при низком уровне CD4-лимфоцитов [9, 10].

Можно считать, что воздействие этих факторов более сложное, так как в стандартном понимании патологического процесса при ВИЧ-инфекции именно социальные, эпидеми­ологические и клинические характеристики обусловливают низкий уровень приверженности и, как следствие, вирусоло­гическую неэффективность АРВТ. В условиях супрессии ВИЧ эти факторы, вероятно, воздействуют опосредованно, пре­допределяя позднее обращение за медицинской помощью, высокий уровень заболеваемости туберкулезом и выражен­ный иммунодефицит у больных, что, в свою очередь, объяс­няет неблагоприятный исход заболевания при достижении признаков вирусологического, но не иммунологического эф­фекта лечения. Кроме того, среди умерших каждый второй пациент ранее прерывал АРВТ, что является крайне неблаго­приятным фактором негативного воздействия на функцио­нальный потенциал иммунной системы. В такой клинической ситуации темп прироста ВН ВИЧ и, как следствие, величина снижения CD4 клеток являются более значительными по сравнению с "естественным" развитием патологического процесса в отсутствие АРВТ.

По данным литературы, наличие сопутствующих хрониче­ских вирусных гепатитов негативно влияет на скорость восста­новления CD4-лимфоцитов, однако в большинстве источников отражается неблагоприятное значение только хронического вирусного гепатита С, а не микст-вирусного поражения печени [11, 12]. В описанной группе пациентов с ВИЧ-инфекцией больных вирусными гепатитами было 11 (68,7%) человек.

В различных исследованиях было показано, что вероят­ность смерти от ВИЧ-инфекции увеличивается при наличии у больного нескольких оппортунистических заболеваний. Даже в регионах с широким охватом ЛЖВ АРВТ к неблагоприятным, потенциально некурабельным ВИЧ-ассоциированным состо­яниям относят лимфому мозга, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, сочетание лимфопролиферативных заболеваний и оппортунистических инфекций [10, 13]. При этом туберкулез не входит в список оппортунистиче­ских заболеваний, убедительно увеличивающих риск леталь­ного исхода у ВИЧ-инфицированных больных [14]. Напротив, в проведенном исследовании наличие генерализованных форм туберкулеза оказывало достоверно негативное влияние на прогноз болезни. Возможно, это связано с поздней диагно­стикой туберкулеза, высоким уровнем резистентности микобактерии к противотуберкулезным препаратам первого ряда и более тяжелым течением синдрома иммунной реконструкции у больных с уровнем CD4-лимфоцитов <50 кл/мкл.

Таким образом, АРВТ, применяемая в реальной клини­ческой практике, обеспечивает быструю и стабильную су­прессию ВИЧ у разных категорий больных, включая ранее прервавших лечение. Однако несмотря на вирусологиче­скую эффективность, восстановление иммунной системы происходит медленней, при этом функциональная недоста­точность клеточного и гуморального иммунитета у больных с супрессией ВИЧ определяет тяжелое, потенциально некурабельное течение оппортунистических инфекций, осо­бенно при их сочетании. Своевременное выявление новых случаев, ранний старт и непрерывное продолжение АРВТ обеспечивают благоприятное течение ВИЧ-инфекции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Is the End of AIDS in Sight? 10 Facts about HIV/AIDS Ahead of World AIDS Day / Medscape Infectious Diseases, 2015. URL: http://www.medscape.com/viewarticle.

2. Ладная Н.Н., Покровский В.В., Дементьева Л.А., Симашев Т.И., Липина Е.С., Юрин О.Г. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в Российской Федерации в 2015 г. : материалы Междунар. науч.-практ. конф. "Акту­альные вопросы ВИЧ-инфекции". ОТб., 2016. C. 4-9.

3. Лиознов Д.А., Коновалова Н.В., Огурцова С.В. ВИЧ-инфекция в Северо-Западном Федеральном округе Российской Федерации : ана­литический обзор. Вып. 7 / под ред. А.Б. Жебруна. СПб. : ФБУН НИИЭМ им. Пастера, 2014. 36 с.

4. Шахгильдян В.И., Пархоменко Ю.Г., Тишкевич О.А. Структура ле­тальных исходов и патологическая анатомия у больных ВИЧ-инфекцией г. Москвы // Эпидемиология и инфекц. бол. 2004. № 4. С. 42-46.

5. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Дмитриева М.И., Виноградова Т.Н., Козлов А.А. Анализ причин смерти ВИЧ-инфицированных в 2008-2010 гг. по материалам клинической инфекционной больницы им. С.П. Бот­кина, г. Санкт-Петербург // Казан. мед. журн. 2012. № 3. С. 522-526.

6. Захарова Н.Г., Дворак С.И., Плавинский С.Л., Торопов С.Э. и др. Причины неблагоприятных исходов у больных с ВИЧ-инфекцией, при­нимавших ВААРТ. Ч. 1 // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2015. Т. 7, № 3. C. 48-55.

7. Яковлев А.А., Мусатов В.Б., Савченко М.А. Причины летальных ис­ходов у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2015. Т. 7, № 1. С. 84-89.

8. Moore R.D., Keruly J.C. CD4+ cell count 6 years after commencement of highly active antiretroviral therapy in persons with sustained virologic suppression // Clin. Infect. Dis. 2007. Vol. 44. P. 441-446.

9. Engsig F.N. Long-term mortality in HIV-positive individuals virally suppressed for >3 years with incomplete CD4 recovery // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 58, N 9. P. 1312-1321.

10. Bonnet F., Lewden C., May T. et al. Opportunistic infections as causes of death in HIV-infected patients in the HAART era in France // Scand. J. Infect. Dis. 2005. Vol. 37. P. 482-487.

11. Potter M., Odueyungbo A., Yang H., Saeed S. et al. Impact of hepatitis C viral replication on CD4+ T-lymphocyte progression in HIV-HCV coinfection before and after antiretroviral therapy // AIDS. 2010. Vol. 24. P. 1857-1865.

12. Cescon A., Patterson S., Davey C., Ding E. Late initiation of combination antiretroviral therapy in Canada: a call for a national public health strategy to improve engagement in HIV care // J. Int. AIDS Soc. 2015. Vol. 18. Article ID 20024.

13. Conti S., Masocco M., Pezzotti P. et al. Differential impact of combined antiretroviral therapy on the survival of Italian patients with specific AIDS-defining illnesses // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2000. Vol. 25. P. 451-458.

14. Djawe K., Buchacz K., Ling Hsu, Miao-Jung Chen et al. Mortality risk after AIDS-defining opportunistic illness among HIV-infected persons - San Francisco, 1981-2012 // JID. 2015. Vol. 212, N 9. P. 1366-1375.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)