Иммунологический эффект иммуноадъювантной вакцины против гриппа у женщин детородного возраста, беременных и новорожденных

• Костинов Михаил Петрович
• Черданцев Александр Петрович
• Шмитько Анна Дмитриевна
• Дагиль Юлия Алексеевна
• Полищук Валентина Борисовна

Резюме

Цель - оценить иммунологический эффект введения моновалентной иммуноадъювантной вакцины против гриппа A/H1N1/v у беременных, новорожденных и женщин детородного возраста.

Материал и методы. Проведена оценка иммуногенности пандемической моновалентной иммуноадъю­вантной вакцины против гриппа A/H1N1/v с использованием реакции торможения гемагглютинации у 43 беременных во II и III триместрах гестации в сравнении с 30 небеременными женщинами, а также у 43 новорожденных.

Результаты. Введение моновалентной иммуноадъювантной вакцины против гриппа A/H1N1/v у бере­менных во II и III триместрах сопровождается выработкой протективных антител в 87,7-95,0% случаев с их сохранением спустя 12 мес после вакцинации в 48,1-60,8% случаев, что не отличается от показате­лей у небеременных женщин. У новорожденных протективные антитела к вирусу гриппа регистрируются в уровнях, аналогичных материнским. Выявлены преимущества вакцинации беременных моновалентной иммуноадъювантной вакциной против гриппа A/H1N1/v во II триместре.

Заключение. Введение иммуноадъювантной вакцины "МоноГрипполплюс" беременным сопрово­ждается синтезом антител в значениях, соответствующих критериям иммуногенности, установленным Committee for Proprietary Medicinal Products.

Ключевые слова:беременные, иммуноадъювантная вакцина против гриппа, новорожденные, поствакцинальные антитела

Cреди острых респираторных инфекций грипп отлича­ется наиболее тяжелым течением и продолжает оста­ваться основным инициатором развития осложнений и летальных исходов как среди здоровых, так и среди паци­ентов с различными отклонениями в состоянии здоровья. Беременность в силу сложных функциональных и органи­ческих изменений в организме женщины характеризуется быстрой дестабилизацией состояния в условиях инфекционно-токсического стресса, в связи с чем оказывает зна­чимое влияние на клиническое течение гриппа и других острых респираторных инфекций [1, 2]. Во всех пандемиях гриппа, в том числе вызванной вирусом гриппа A/H1N1/v в 2009 г., у беременных регистрировались тяжелые формы течения данной инфекции, большое количество акушерских и перинатальных осложнений, включая гестоз, плацентар­ную недостаточность и антенатальную гибель плода, а так­же материнскую смертность [1, 3, 4]. В России материнская летальность от пандемического гриппа составила 15,8% об­щей материнской смертности [5]. Только в акушерском ста­ционаре ГБУЗ "Инфекционная клиническая больница" № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы с октября 2009 г. по март 2011 г. вследствие осложнений гриппа скончались 2 беременные [6].

Бесспорно, что вакцинация против гриппа, проведенная до или во время беременности, остается основным способом защиты от инфекции как матери, так и ребенка в антенаталь­ном и раннем постнатальном периоде. С момента появления инактивированных вакцин против гриппа прошло около 30 лет, за этот период ни в одном доступном источнике ли­тературы не показано отрицательного влияния вакцинации на течение беременности или развитие плода и новорож­денного [7-9]. В Российской Федерации в силу отсутствия официальных рекомендаций по вакцинации беременных на практике их иммунизация против гриппа применялась крайне редко, в связи с этим возникла необходимость про­ведения исследования, показывающего, что применение у данной категории пациентов отечественных, так же как и зарубежных, препаратов безопасно и эффективно [10]. Первой вакциной против гриппа, которая была рекомендо­вана для применения у беременных в пандемический период 2009-2011 гг., стала моновакцина "МоноГриппол плюс".

Цель исследования - оценка иммуногенности моно­валентной иммуноадъювантной вакцины против гриппа у бе­ременных, новорожденных и женщин детородного возраста.

Материал и методы

Работа проведена в период с 2010 по 2011 г. на базах ФГБОУ ВО "Ульяновский государственный университет" и ФГБНУ "Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова" Минздрава России. Иссле­дование выполнено в соответствии с разработанным про­токолом, соответствующим национальному стандарту РФ, ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика" и международной практике клинических исследований GCP (Good Clinical Practice). Вакцинацию беременных проводили при соблюдении этических норм и рекомендаций ВОЗ и Ми­нистерства здравоохранения РФ. Простым слепым методом проведено рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование на параллельных группах бере­менных и детей.

Группы беременных, участвовавших в клиническом иссле­довании, формировали во время диспансерного осмотра жен­щин при первичном и повторном (плановом) консультирова­нии врачами акушерами-гинекологами. Женщин, подлежащих вакцинации и последующему наблюдению, отбирали строго в соответствии с индивидуальной регистрационной картой после подписания информированного согласия. Перед вакци- нацией проводилось общелабораторное обследование, вклю­чающее общий анализ крови и мочи, биохимические анализы крови. Помимо общих и специальных методов лабораторной диагностики, всем беременным триместров проводили ультразвуковую фетометрию плода. При отсутствии откло­нений от нормативных значений исследуемых показателей, активных инфекций в течение ближайших 2 нед, удовлетво­рительном соматическом и акушерском статусе женщину при­глашали на проведение иммунизации против гриппа. Вакци­нацию осуществляли по месту акушерско-гинекологического наблюдения за беременной. Вакцину вводили по стандартной методике - внутримышечно, в дозе 0,5 мл, в верхнюю треть плеча (дельтовидную мышцу). В течение 40 мин наблюдали за женщиной на предмет появления или отсутствия у нее ка­ких-либо нежелательных реакций.

В исследование вошли:

1-я группа (n=43) - здоровые беременные в возрасте 20-40 лет (средний возраст составил 25,1±0,7 года) во II (n=28) и III (n=15) триместрах гестации, а также в даль­нейшем их новорожденные (n=43);

2-я группа (группа контроля, n=30) - здоровые небере­менные женщины в возрасте 20-40 лет (средний возраст со­ставил 23,1±0,4 года).

По сравнению со сплит- и субъединичными вакцинами зарубежного производства использованная для вакцина­ции против гриппа беременных (и небеременных женщин) моновалентная иммуноадъювантная вакцина "МоноГрипполплюс" (ООО ФК "Петровакс", Россия) имеет особую технологию комплексирования высокоочищенных протективных антигенов вируса гриппа с полимерным водо­растворимым высокомолекулярным иммуноадъювантом Полиоксидонием, что позволило снизить содержание анти­генов вируса гриппа A/H1N1/v в 3 раза (до 5 мкг антигенов на штамм).

Уровень антител к штаммам вируса гриппа А и В оцени­вали в реакции торможения гемагглютинации с использо­ванием 0,75% взвеси эритроцитов петуха с предваритель­ным нагреванием исследуемых сывороток крови до 56 °С в течение 1 ч (для удаления неспецифических ингибиторов и повышения чувствительности реакции). В качестве анти­генов использовали А/California/7/2009/H1N1/v-, А/H3N2/ (Victoria)-, В (Brisbane)-πодобные штаммы.

При оценке иммуногенности вакцины у беременных были использованы критерии, разработанные для стандартного взрослого человека, установленные Комитетом по патентам медицинских продуктов - Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) - протокол CPMP/BWP/214/96:

1) уровень серопротекции - процент привитых, у кото­рых титр гемагглютинин-ингибирующих антител превышает 1:40 к 21-му дню после проведения вакцинации (должен быть >70%);

2) уровень сероконверсии или иммунологическая актив­ность вакцины - относительное число привитых, у которых титр гемагглютинин-ингибирующих антител повысился бо­лее чем в 4 раза по сравнению с исходным уровнем среди всех иммунопротективных людей (должен быть >40%);

3) фактор сероконверсии или средний геометрический прирост - повышение средних геометрических титров гемагглютинин-ингибирующих антител на 21-й день по сравне­нию с исходным уровнем, выражающийся в кратности уве­личения (должен быть >2,5).

Вакцина считается достаточно иммуногенной и эффек­тивной, если она удовлетворяет, по крайней мере, одному из трех критериев.

Женщин, у которых титр антител был >1:20, но <1:40, от­носили к категории серопозитивных (отвечающих на вак­цину с низким уровнем формирования специфического им­мунитета).

Относительные значения титров антител для харак­теристики динамики прироста или убывания показателя (в поствакцинальном периоде - у женщин и в постнатальном периоде - у детей) вычисляли через логарифм средней гео­метрической величины титров антител (СГТ АТ) внутри групп наблюдения.

Статистический анализ для выборок, не подчиняющихся закону нормального распределения, проводили с приме­нением непараметрических критериев, при нормальном распределении использовали параметрические критерии. В процессе статистического анализа пользовались пакетом прикладных программ Microsoft Excel, приложением AtteStat (версия 10.10.2). Различия считали статистически значи­мыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Оценка клинической безопасности вакцинации против гриппа с использованием иммуноадъювантных моно- и трех­валентной вакцин в отношении течения и исходов беремен­ности, развития плода и новорожденного была проведена в других исследованиях и отражена в ряде ранее опублико­ванных работ [11-16].

Оценка иммуногенности моновалентной иммуноадъювантной вакцины у беременных

Моновалентная иммуноадъювантная вакцина содержала антигены только вируса гриппа А/H1N1/v. Тем не менее про­водили комплексную лабораторную оценку уровня титров антител и к другим штаммам - А/H3N2/ и В.

Анализ уровня серопозитивности показал, что у неболь­шой части беременных исходно были определены антитела к вирусам гриппа A/H1N1/v (5,2% - II триместр, 2,0% -III триместр) (табл. 1). Примерно в таком же числе случаев исходно выявлены антитела к вирусам гриппа и у женщин из 2-й группы (4,4%). В обеих группах сравнения с одина­ковой частотой в невысоких титрах определены антитела к вирусам гриппа штаммов А/H3N2/ и В, что, по всей ви­димости, характеризует иммунологическую память о пере­несенной ранее инфекции или проводимой вакцинации против гриппа. Через 1 мес после вакцинации у женщин отмечался значительный прирост серопозитивных проб сывороток крови до 87,7-95,0% (1-я группа) и 96,1% (2-я группа). Одновременно несколько увеличичились титры антител к вирусам гриппа А/H3N2/ и В, что было расценено как возможная неспецифическая активация иммунологи­ческой памяти родственными инфекционными антигенами. В последующем уровень серопозитивности к штаммам вируса гриппа, не входящим в вакцинный препарат, сни­жался до исходно низкого уровня. Через 6 мес после родов (12 мес после вакцинации) у женщин обеих групп наблюда­лось достоверное уменьшение числа серопозитивных проб показателя (p <0,05-<0,01).

Уровень серопротекции, отражающий иммунологическую эффективность вакцины, в рассматриваемых группах через 1 мес после вакцинации характеризовался достаточно высо­кими и сопоставимыми значениями у женщин всех наблюда­емых групп (см. табл. 1). Данный показатель удовлетворял требованиям, предъявляемым CPMP, что расценивается как критерий высокой иммуногенности препарата. В динамике наблюдения регистрировали постепенное снижение зна­чений, наиболее выраженное в подгруппе вакцинации бе­ременных на III триместре гестации (58,6% - через 3 мес, 48,1% - через 6 мес после родов), p<0,05 по сравнению с беременными, привитыми во II триместре, и женщинами 2-й контрольной группы. Можно предположить, что более низкие уровни протективных антител у беременных, вакци­нированных в III триместре, связаны с особенностями ре­агирования иммунной системы при введении иммуноадъювантной вакцины. Предполагается, что в механизм синтеза специфических антител при введении иммуноадъювантных вакцин в большей степени вовлекается клеточное звено им­мунитета, которое имеет свои особенности в последнем три­местре беременности [2].

Интенсивность и скорость формирования поствакци­нального иммунного ответа, основанная на результатах определения уровня и фактора сероконверсии, свидетель­ствует о достаточно высокой активности моновалентной иммуноадъювантной вакцины (табл. 2). Показатели сероконверсии в обеих сравниваемых группах наблюдения имели значения, превышающие минимально рекомендо­ванные критериями CPMP. Тем не менее величина фак­тора сероконверсии у беременных, привитых во II триме­стре гестации, была выше, чем у женщин с более поздней вакцинацией (p<0,05).

Среднегеометрическая величина титра антител (СГТ АТ) в 1-й группе наблюдения имела сопоставимые значения с показателями, полученными у небеременных женщин во все сроки поствакцинального периода (табл. 3). Динамика данного показателя через 9-12 мес после прививки отра­жала тенденцию снижения напряженности специфического иммунитета против гриппа A/H1N1/v в обеих контролируе­мых группах, причем наиболее выраженные изменения ре­гистрировались среди беременных (p<0,01).

Таким образом, использование моновалентной субъ­единичной иммуноадъювантной вакцины для профилактики гриппа А/H1N1/v у беременных показало высокую иммуногенность, интенсивность и скорость формирования специ­фической иммунологической защиты, сопоставимую по силе с такими же процессами у небеременных женщин. Вакцина­ция в III триместре беременности сопровождается активным нарастанием уровня серопротективности, но при этом спустя 6-9 мес выявляется заметное сокращение числа женщин, имеющих защитный титр антител ≥1:40 (p<0,05).

Оценка состояния трансплацентарного иммунитета у детей, рожденных матерями, вакцинированными во время беременности

Эффект вакцинации беременных предусматривает не только специфическую защиту женщины от возможного инфицирования вирусом гриппа, но и формирование у плода и детей первых месяцев жизни напряженного пас­сивного трансплацентарного иммунитета, способного сни­зить риски тяжелой инфекции в раннем постнатальном пе­риоде.

Среди детей, рожденных женщинами, которые во время беременности были привиты против гриппа моновалентной иммуноадъювантной вакциной, в периоде новорожденности был выявлен высокий уровень серопозитивных (70,6­79,2%) и серопротективных (68,9-59,1%) сывороток крови (табл. 4). Через 3 мес регистрируется уменьшение количе­ства детей, имеющих защитные титры антител против пан­демического штамма гриппа А: 36,1% детей, рожденных женщинами с вакцинацией во II триместре беременности, и 22,2% детей - от матерей, привитых на поздних сроках гестации. В возрасте 6 мес еще сохраняется условно-защит­ный титр специфических антител у 38,2 и 22,9% детей, хотя протективных значений материнского поствакцинального иммунитета ни у кого выявить уже не удалось. Регрессию количества трансплацентарных антител у младенцев от­ражает средняя геометрическая величина титра антител, которая характеризуется поэтапным снижением показа­теля с 38,75±0,27 и 25,94±0,22 в периоде новорожденности до 8,52±0,21 и 7,90±0,18 к возрасту 6 мес (p<0,01).

При проведении анализа распределения количества сывороток крови, содержащих антитела к вирусу A/H1N1/v в парах мать-ребенок, отмечено, что в первые дни после рождения достоверных различий в числе серопозитивных и серопротективных проб не было (см. табл.4). Однако уже через 3 мес в обеих подгруппах наблюдения отмечается значимая разница сравниваемых параметров, причем более выраженная среди детей, рожденных от матерей поздней вакцинации (p<0,01). Также установлено, что у этих же детей в раннем неонатальном периоде показатель СГТ АТ имел бо­лее низкие значения, по сравнению с данными, полученными у их матерей (29,94±0,22 против 40,05±0,22 соответственно; p<0,05) (табл. 5). В последующие периоды наблюдения (3 и 6 мес жизни) различия в парах мать-ребенок по всем показателям имели уже достаточно выраженный характер (p<0,01).

Таким образом, дети, рожденные от матерей, вакциниро­ванных во время беременности моновалентной иммуноадъювантной вакциной, в первые 3 мес жизни имели достаточно высокий уровень специфической иммунной защиты про­тив гриппа, обеспеченной трансплацентарным уровнем по­ствакцинальных антител (68,9% после рождения, до 22,2% -в 3 мес жизни). Выявлена связь высоких значений уровня серопозитивности и серопротекции в парах мать-ребе­нок с более ранним сроком предшествующей вакцина­ции женщин. Темпы снижения защитных уровней антител имели различия исходя из сроков вакцинации: в 1,9 раза -у детей, рожденных матерями, привитыми во II триместре, и в 2,7 раза - в III триместре беременности.

Следовательно, использование у беременных во II и III триместрах гестации иммуноадъювантной вакцины на основе пандемического штамма A/H1N1/ сопровождалось формированием иммунного ответа, уровень которого соот­ветствовал критериям CPMP. Ранее проведенные исследова­ния показали, что вакцинации против гриппа не оказывает негативного влияния на течение беременности и развитие плода и новорожденного. Все это послужило основанием для дальнейшего применения сезонной трехвалентной им-муноадъювантной вакцины против гриппа у беременных, а также включения обязательной вакцинации беременных против гриппа в Национальный календарь профилактиче­ских прививок РФ [5, 17-19].

Выводы

1. Введение моновалентной иммуноадъювантной вак­цины против гриппа беременным во II или III триместре гестации приводит к выработке протективных антител в 87,7-95,0% случаев, с сохранением их спустя 12 мес по­сле вакцинации в 48,1-60,8% случаев.

2. Вакцинация во II триместре гестации обеспечивает появление уровня антител у беременных и родильниц, не отличающегося в различные сроки наблюдения от такового у вакцинированных небеременных.

3. У новорожденных протективные антитела к вирусу гриппа регистрируются в уровнях, аналогичных материн­ским, вне зависимости от триместра, на котором проведена вакцинация.

4. Сравнительный анализ уровней антител среди детей выявил, что дети, рожденные женщинами, вакцинирован­ными во II триместре гестации, имеют большее количество протективных антител, чем младенцы, матери которых были вакцинированы в III триместре.

5. Наилучший иммунологический эффект вакцинации против гриппа с использованием моновалентной иммуно-адъювантной вакцины получен при ее введении беремен­ным во II триместре гестации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Федотова И.С., Павлович С.В., Малышев Н.А., Кистенева Л.Б. Грипп во время беременности: вакцинопрофилактика осложнений // Гинекология. 2015. Т. 17, № 4. С. 32-37.

2. Костинов М.П., Хромова Е.А., Сависько А.А., Костинова А.М. Функциональные особенности иммунной системы при физиологиче­ском течении беременности и их взаимосвязь с вакцинацией против гриппа // Consilium Medicum. 2016. Т. 18, № 6. С. 59-62.

3. Тарбаева Д.А., Костинов М.П., Иозефсон С.А., Загородняя Э.Д. Клиническое течение и исходы гриппа А (HINI) 2009 у беременных // Журн. микробиол. 2011. № 4. С. 71-76.

4. Тарбаева Д.А., Костинов М.П., Загородняя Э.Д., Иозефсон С.А. и др. Акушерские и перинатальные исходы беременности, осложненной острой респираторной инфекцией во втором триместре гестации // Акуш. и гин. 2012. № 2. С. 67-71.

5. Зверев В.В., Костинов М.П., Черданцев А.П., Кусельман А.И. и др. Вакцинация беременных против гриппа. Федеральные клиниче­ские рекомендации. М., 2015.

6. Курцер М.А., Калиновская И.И., Малышев Н.А., Серобян А.Г. и др. Опыт ведения беременности и родов у пациенток с гриппомА (H1N1) // Акуш. и гин. 2012. № 2-4. С. 1-5.

7. Bednarczyk R.A., Adjaye-Gbewonyo D., Omer S.B. Safety of influenza immunization during pregnancy for the fetus and neonate // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207. P. 38-46.

8. Influenza vaccination during pregnancy. Committee Opinion No. 608 // Am. Coll. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 124. P. 648-651.

9. Tamma P.D., Ault K.A., Del Rio C. Safety of influenza vaccination during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 201, N 6. P. 547-552.

10. Костинов М.П., Кытько О.В., Афиногенова В.П. Возможности специфической иммунопрофилактики гриппа во время беременности с использованием вакцины Агриппал S1 // Эффективная фармакотер. в акуш. и гин. 2010. № 4. С. 50-52.

11. Черданцев А.П., Кусельман А.И., Синицина М.Н., Шалягина М.Е. и др. Изучение клинической безопасности вакцинации против гриппа у беременных // Мед. альманах. 2011. № 4. С. 120-122.

12. Черданцев А.П., Кусельман А.И., Костинов М.П., Лютая З.А. и др. Развитие в постнатальном периоде детей, рожденных от вакци­нированных против гриппа беременных // Ульянов. мед.-биол. журн. 2012. № 3. С. 80-84.

13. Черданцев А.П., Костинов М.П., Кусельман А.И., Лютая З.А. и др. Анализ анте- и постнатального развития детей на фоне вакци­нации беременных против гриппа // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2013. Т. 58, № 2. С. 30-34.

14. Костинов М.П., Черданцев А.П., Семенова С.С., Тарбаева Д.А. и др. Акушерские и перинатальные исходы после вакцинации против гриппа или перенесенной респираторной инфекции // Гинекология. 2015. Т. 14, № 3. С. 43-46.

15. Костинов М.П., Черданцев А.П., Праулова Д.А., Костинова А.М. Вакцинация против гриппа - безопасный способ защиты беременных и новорожденных от последствий инфекции // Рос. вестн. акуш.-гин. 2015. № 5. С. 69-74.

16. Костинов М.П., Черданцев А.П. Клиническая и иммунологиче­ская безопасность инактивированной иммуноадъювантной субъеди­ничной вакцины против гриппа для беременных // Акуш. и гин. 2016. № 2. С. 64-69.

17. Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям : приказ М-ва здравоохранения Рос. Федерации N 125 н от 21.03.2014. М.; 2014.

18. Черданцев А.П., Костинов М.П., Кусельман А.И. Вакцинопрофилактика гриппа у беременных : руководство для врачей. М., 2013.

19. Черданцев А.П., Костинов М.П., Кусельман А.И. Вакцинопрофилактика гриппа у беременных : руководство для врачей. 2-е изд., доп. М., 2014.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)