Цитомегаловирус человека (ЦМВ), имеющий видовое название Human herpesvirus-5, относится к cемейству Herpesviridae, подсемейству β-herpesvirinae. ЦМВ распространен повсеместно, им инфицировано большинство взрослого населения. Длительный инкубационный период, характерный для цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ), связан с медленной репликацией вириона: формирование ЦМВ в клеточной культуре происходит за 72 ч, в то время как, например, для вируса простого герпеса достаточно 18 ч [1].
ЦМВИ является одной из инфекций человека с убиквитарным распространением, степень которого связана с географическими, этническими и социально-экономическими особенностями: она выше в развивающихся странах и среди низших социально-экономических слоев населения [2, 3]. Сероэпидемиологические исследования показали, что частота выявления антител к ЦМВ среди женщин детородного возраста в разных странах варьирует от 40 до 100% [4]. Так, количество серопозитивных беременных в Японии составило 92%, Израиле - 84%, Австралии - 71%, Франции - 50%, Таиланде - 100%. В России (Москве и Санкт-Петербурге) ЦМВ инфицировано около 90% женщин репродуктивного возраста [5, 6].
ЦМВ - один из наиболее значимых вирусных патогенов во время беременности. При оценке эпидемической ситуации необходимо учитывать частоту вертикальной трансмиссии ЦМВ, что играет решающую роль в прогнозировании инфекции в следующих поколениях [7]. Риск заболевания ребенка при рождении выше при первичной инфекции у беременной, но, в отличие от вируса краснухи и парвовируса В19, фетальная ЦМВИ бывает и при реактивации инфекции у матери [8, 9]. У женщины, перенесшей острую ЦМВИ до беременности и имеющей антитела к ЦМВ, плод также может быть инфицирован.
Частота врожденной инфекции связана с числом серо-позитивных среди взрослого населения: чем больше инфицированных матерей, тем шире распространена внутриутробная инфекция [10]. Активность ЦМВ направлена не на уничтожение хозяина, а на адаптацию к длительному существованию в его организме. Для пожизненной персистенции в организме человека характерна смена периодов латенции и реактивации, протекающей, как правило, на субклиническом уровне. Инфицированный ЦМВ человек остается инфицированным на всю жизнь.
Результатом эволюционной адаптации ЦМВ к организму человека является относительно низкая патогенность вируса. Степень контагиозности ЦМВ невысока. Пути инфицирования ЦМВ многообразны. Во время беременности может реализоваться трансплацентарный, перинатальный путь, а также возможно заражение и при грудном вскармливании [4, 7].
По тератогенной значимости герпесвирусы занимают второе место после краснухи, а ЦМВ отнесен к группе бесспорных вирусных тератогенов [11].
Патологическое течение беременности, выкидыши, преждевременные роды, врожденные аномалии развития или ранняя гибель детей из-за врожденных пороков вследствие ЦМВИ описаны многими авторами [7, 12]. В зависимости от сроков гестации, на которых произошло инфицирование, поражения плода варьируют от бласто- и эмбриопатий, как правило, сопровождающихся ранним прерыванием беременности, до поздних фетопатий с поражением различных органов и систем у новорожденного [13]. Внутриутробная ЦМВИ, по данным разных авторов, диагностируется в 0,2-2,5% случаев [2, 14, 15].
Роль полового пути передачи ЦМВИ невелика, но реинфекция при сексуальном контакте вполне возможна, поэтому частота инфицирования увеличивается при значительном числе половых партнеров у женщины. При сопутствующей ВИЧ-инфекции выделение ДНК ЦМВ с цервикальным секретом возрастает до 60% [16].
Первичное инфицирование в период беременности регистрируется в среднем у 2% (0,7-4,0%) женщин, и в 35-50% случаев инфекция передается плоду. Значительно чаще у се-ропозитивных беременных наблюдается реактивация ЦМВИ, однако данные о ее частоте противоречивы: от 3 до 28%. Некоторые авторы указывают, что выделение ЦМВ из вагинального секрета коррелировало со стадией беременности: от 1,5% в I триместре до 13,5% к концу беременности [15].
Интенсивные обменные процессы и быстрое деление клеток формирующегося эмбриона на ранних сроках беременности создают благоприятные условия для репликации вирусных частиц. Вирусемия у беременной приводит к вовлечению в патологический процесс плаценты, что, как правило, предшествует внутриутробному инфицированию плода. Наиболее часто путем передачи вируса от матери к плоду является трансплацентарный перенос. Другой возможный путь инфицирования плода - восходящий (трансцервикальный). Наличие вируса в цервикальном канале матки беременной может привести к его проникновению в околоплодные воды через плодные оболочки [15, 17].
Реактивация ЦМВ наблюдается в тканях молочной железы у 14-27% родильниц, и более чем у 30% серопозитивных женщин вирус экскретируется в грудное молоко в течение первого года после родов [18, 19].
Основными факторами риска заражения плода ЦМВ являются: наличие активной ЦМВИ у матери, высокий уровень виремии, иммунодефицитное состояние матери, повышенная проницаемость фетоплацентарного барьера. Форма материнской инфекции является определяющим патогенетическим фактором при врожденном инфицировании [20, 21].
Транзиторная иммуносупрессия периода беременности повышает восприимчивость женщин к ЦМВ и не может надежно предотвращать внутриутробную передачу инфекции [22, 23]. Кроме того, сам ЦМВ способен подавлять клеточный иммунитет вследствие его репликации в клетках иммунной системы. Реактивации ЦМВИ могут способствовать такие неблагоприятные факторы во время беременности, как стрессовые ситуации, длительная гормональная терапия, изменение характера питания, экологические воздействия. И при истощении компенсаторно-приспособительных реакций, прежде всего иммунных, в единой функциональной системе "мать-плацента-плод" происходит трансмиссия вируса плоду и развитие инфекционного процесса [22, 24].
Особенности диагностики цитомегаловирусной инфекции во время беременности ЦМВИ, как правило, не дает клинических проявлений либо имеет скудную неспецифическую симптоматику, что усложняет ее диагностику [11, 13, 14]. Материалом для вирусологического исследования у беременных обычно служат моча, слюна, кровь, а также соскоб из цервикального канала. У родильниц дополнительно обследуется грудное молоко [6]. Набор тестов для диагностики ЦМВИ должен быть оптимальным для той задачи, которую необходимо решить врачу.
Определение в слюне, моче, грудном молоке типичных цитомегалических клеток легло в основу морфологического метода диагностики [25]. Однако на основании только морфологического метода нельзя судить об активности инфекционного процесса, что является прогностически значимым во время беременности [26].
"Золотым стандартом" диагностики ЦМВИ остается классический культуральный метод выделения вирусных изолятов, что требует развития в культуре клеток цитопатического действия вируса после внесения клинических образцов. В настоящее время в зарубежных странах широкое распространение получила модификация культурального метода, так называемый shallvial, который состоит в сокультивировании клинических образцов и клеток культуры с последующим выявлением вирусных белков в зараженных клетках с помощью моноклональных антител (МКА). Этот метод обладает высокими специфичностью и прогностической значимостью (100 и 94% соответственно) [25]. Быстрый культуральный метод (БКМ) позволяет в короткие сроки определить в организме пациента инфекционную активность вируса, что может служить показанием к назначению специфической терапии [27]. Недостатком этого высокочувствительного метода является длительность исполнения (методика культивирования вируса требует 2-3 нед для получения окончательного результата), а также его дороговизна [25].
Ускоренная верификация ЦМВИ возможна благодаря определению вирус-специфических антигенов с помощью гипериммунной сыворотки крови или моноклональных антител в клеточной культуре, зараженной материалом, полученным от пациентки. В основе метода лежит индукция образования предраннего или раннего антигена ЦМВ в ядрах фибробластов. Чувствительность и специфичность данного метода составляет 80-100%, но ограничением для его применения является необходимость наличия специального оборудования и свежеприготовленного монослоя фибробластов, этот метод относительно дешев и результат может быть получен уже через 24 ч [28].
Для идентификации ЦМВ человека широко используют выявление антигенов ЦМВ "мажорного предраннего фосфопротеина" с массой 72 кД и вирионного структурного белка рр65 непосредственно в биологических жидкостях и тканях пациента. Для их выявления используются соответствующие моноклональные антитела. Эти протеины экспрессируются в течение всей репликационной фазы и обнаруживаются в ядрах клеток. О.В. Островской (2009) показано, что антигенемия регистрируется на 1-3 нед раньше специфического антительного ответа и за 1-2 нед до начала клинических проявлений инфекции. Кроме того, по мнению ряда исследователей, антигенемия, особенно высокий ее уровень, в наибольшей степени коррелирует с манифестной цитомегалией [25].
В последние два десятилетия широкое распространение получила диагностика ЦМВИ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [29]. Этот метод основан на выявлении генома ЦМВ в образцах материала, полученного от больных.
Применение количественной ПЦР увеличивает диагностическую значимость метода [30]. Благодаря высокой чувствительности с помощью ПЦР можно определить 10-100 копий ДНК вируса в 1 мл исследуемого образца. Проведенные сравнительные исследования показали, что ПЦР по чувствительности превышает все существующие методы детекции ЦМВ, однако при этом может выявиться ДНК не только инфекционного вируса, но и вируса, находящегося в латентном состоянии [29]. Адекватным методическим подходом к выявлению активной формы ЦМВИ считается обратная транскриптазная ПЦР, устанавливающая экспрессию вирусных генов, в частности основного сверхраннего гена ЦМВ в виде его специфической информационной РНК [31]. Этот метод уступает по чувствительности ПЦР, но его специфичность выше.
В клинической практике предпочтительнее исследовать несколько биологических субстратов (кровь, моча, соскоб из цервикального канала).
Определение различных классов специфических антител к ЦМВ методами иммунофлуоресценции (ИФ) и иммуноферментного анализа (ИФА) является самым быстрым, специфичным, доступным и легко выполнимым в лабораторных условиях. Эти тесты получили широкое применение в клинической практике для диагностики ЦМВИ и дифференцирования ее клинических форм [25]. Антитела класса IgM являются маркером активно текущего инфекционного процесса при первичном заражении или при реактивации хронической персистирующей ЦМВИ, т.е. маркером продуктивной ЦМВИ. Многие исследователи рассматривают IgM анти-ЦМВ как фактор риска по развитию фетальной инфекции, что подтверждается и нашими данными [5, 25]. Специфичность метода ИФА для детекции IgM анти-ЦМВ составляет 95%, а его чувствительность оценена примерно в 70%. Недостатком ИФ-определения IgM антител, в отличие от ИФА, является значительное количество ложноположительных реакций [6].
В последнее время для ускоренной диагностики первичной ЦМВИ у беременных используют тест по определению индекса авидности IgG-антител "ЦМВ-диагност". Показано, что низкий индекс авидности антител свидетельствует об острой стадии первичной ЦМВИ. Выявлена корреляция между содержанием в сыворотке крови низкоавидных и IgМ-антител к ЦМВИ в острой стадии заболевания [31, 32].
Существенным аспектом диагностики ЦМВИ у беременных является выявление первичной формы. Сероконверсия с появлением IgG-антител - лучший способ документации первичной инфекции de novo. Сочетание отсутствия специфических антител IgG с наличием антител класса IgМ к ЦМВ и вируса в крови пациентки свидетельствует о первичной ЦМВИ и возможной манифестации инфекции. Обнаружение антител класса IgG отражает стадию наметившейся реконвалесценции при остром процессе или свидетельствует о перенесенной инфекции в прошлом [14, 31].
Для постановки диагноза и принятия решения о проведении специфической противовирусной терапии целесообразно использовать по крайней мере 3 различных по своей природе метода лабораторной диагностики (ПЦР, БКМ и определение анти-ЦМВ антител) [14, 31]. Как показали наши исследования, наиболее клинически значимыми являются вирусологические методы, с помощью которых осуществляется детекция вируса или его белковых антигенов в культуре клеток, зараженных материалами от пациентов, и серологические методы раздельного определения специфических антител классов IgM и IgG к ЦМВ [5, 6].
Выявленные изменения плаценты и плода по данным ультразвукового исследования могут служить поводом для проведения пренатальной диагностики ЦМВИ. Чаще пренатальная диагностика проводится в случаях, когда имеется серьезный риск развития врожденной ЦМВИ, особенно при первичной инфекции у матери [5, 6, 33, 34].
Сочетание вирусологического, лабораторного и ультразвукового исследований в ходе беременности дает наиболее достоверный прогноз развития плода и возможности реализации ЦМВИ. Выявление инфекции плода ЦМВ возможно через 6 нед после первого диагноза ЦМВИ у матери. Обнаружение IgM анти-ЦМВ в крови плода, как правило, коррелирует с тяжелым поражением плода или новорожденного. При отсутствии вируса или антител после 22-23 нед беременности и нормальных результатах ультразвукового обследования возможность инфицирования плода или новорожденного маловероятна. Вместе с тем нормальные результаты ультразвукового исследования инфицированного плода при сроке 23 нед беременности не исключают возможности появления изменений на поздней стадии беременности [35].
В последнее десятилетие в практику внедрены инвазивные методы исследования (амниоцентез, кордоцентез, фетоскопия), позволяющие принять окончательное решение о продолжении или прерывании беременности [35]. Исследование амниотической жидкости включает выделение ЦМВ на клеточной культуре с детекцией вирусного антигена или цитопатического эффекта и выявление ДНК ЦМВ (ПЦР) [36]. Исследование крови плода направлено на выделение ЦМВ на клеточной культуре, определение ДНК ЦМВ (ПЦР) и анти-ЦМВ IgM-антител [37]. Однако, по мнению А.Н. Стрижакова (2003), все инвазивные процедуры могут быть причиной инфицирования плода [38].
Современные медицинские технологии в лечении цитомегаловирусной инфекции
Лечебно-профилактические мероприятия при активных формах ЦМВИ разрабатываются отдельно для женщин репродуктивного возраста вне беременности, для беременных и новорожденных [39, 40]. Задачи, которые ставятся при лечении беременных с ЦМВИ, состоят в том, чтобы добиться прекращения продуктивной вирусной репликации и вирусной экскреции, перевести инфекцию в латентную стадию и контролировать состояние иммунной системы организма по недопущению активизации инфекции. Терапия ЦМВИ у беременных является сложной проблемой, так как необходимо соблюдать повышенные требования безопасности при применении противовирусных химиопрепаратов, исключающие риск нежелательных явлений для плода [41-43].
В качестве противовирусных химиопрепаратов для лечения ЦМВИ используются аналоги нуклеотидов, принцип действия которых состоит в том, что они препятствуют включению нуклеотидов в ДНК ЦМВ и, следовательно, являются эффективными ингибиторами репликации вирусной ДНК. Основным химиопрепаратом этого класса является пуриновый ациклический нуклеозид - ганцикловир (цимевен) и фоскарнет (фоскавир), аналог пирофосфата, действующий непосредственно на вирусную ДНК-полимеразу. Клинические испытания нового противовирусного препарата валганцикловира (пероральная форма) также показали его высокую терапевтическую эффективность [42, 44]. Однако фактически эти препараты не могут применяться у беременных (и новорожденных) из-за их токсичности, поэтому вполне оправдан поиск средств иммунокорригирующей терапии, целью которой является оптимизация иммунного ответа и постепенное снижение вирусной репликации [29, 44].
Оценка результатов применения ацикловира при ЦМВИ противоречива. Ацикловир проявляет активность, оказывая вирусостатическое действие, только под влиянием фермента вируса, действует исключительно в пораженной вирусом клетке. Применение ацикловира у беременных оправдано и обязательно только при диссеминированных формах ЦМВИ с развитием гепатита или энцефалита [44].
В настоящее время для пассивной иммунопрофилактики и лечения ЦМВИ применяют гомологичный иммуноглобулин против ЦМВ, производство которого стало возможно благодаря широкому распространению ЦМВ среди населения - в сыворотках крови абсолютного большинства доноров содержатся специфические антитела к данному вирусу [40, 45, 46].
Титр антител в препарате иммуноглобулина против ЦМВИ в 4-8 раз выше титра в препарате иммуноглобулина человека нормального. Ранее механизм действия иммуноглобулинов объясняли их заместительным эффектом, затем было установлено, что препараты иммуноглобулинов обладают иммуномодулирующим и антитоксическим действием и активируют фагоцитарные реакции. Положительный эффект иммунотерапии у беременных с применением нормального иммуноглобулина человека выражается в исчезновении у них виремии и рождении детей без клинических признаков врожденной ЦМВИ.
В настоящее время для лечения ЦМВИ у беременных используют специфические медицинские иммунобиологические препараты, содержащие антитела к ЦМВ: нормальный иммуноглобулин человека, выявленный в ИФА в титре 1:64 000 (для внутривенного или внутримышечного введения) (Россия), и неоцитотект, иммуноглобулин против ЦМВИ (для внутривенного введения) ("Биотест Фарма ГМБХ", Германия). Также используют для лечения препараты нормального человеческого иммуноглобулина: пентаглобин ("Биотест Фарма ГМБХ", Германия) и сандоглобулин ("Sandoz", Швейцария).
Препараты иммуноглобулина противопоказаны при повышенной чувствительности к ним.
Слабая индукция интерферона при ЦМВИ и его способность подавлять репликацию вируса в организме человека объясняет необходимость назначения препаратов или индукторов интерферона [5]. Применение интерферонов как противовирусных препаратов и иммуномодуляторов при лечении ЦМВИ у беременных приводит к позитивным результатам (Виферон, Генферон). Сотрудниками ФГБУ "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России была изучена возможность включения в комплексную терапию беременных с ЦМВИ препарата Виферон в качестве иммуномодулирующего и интерферонкорригирующего компонента. Результаты проведенных исследований свидетельствовали об определенной эффективности комбинированной терапии из двух препаратов, обладающих разным механизмом действия по предотвращению внутриутробного инфицирования плода и улучшению прогноза для новорожденного [5, 6].
Данные о нарушениях иммунного статуса, прежде всего в Т-клеточном звене иммунитета (снижение количества CD4+-лимфоцитов), при ЦМВИ послужили основанием для применения других иммуномодуляторов (тактивин, тималин, имунофан и др.). Иммунокорректоры (тактивин) и индукторы интерферона (циклоферон) были использованы для лечения женщин репродуктивного возраста с реактивированной и персистирующей формой ЦМВИ вне беременности с положительными результатами у 67% лечившихся, у которых наблюдались прекращение виремии, вирурии и элиминация IgM-анти ЦМВ [6].
Профилактика
Важнейшим условием профилактики ЦМВИ у беременных является квалифицированная и систематизированная медицинская помощь. Все врачи независимо от специальности должны быть осведомлены о возможном влиянии ЦМВИ на человеческий организм, о воздействии на иммунитет, ее клиническом и социальном значении, основных направлениях профилактики и лечения ЦМВИ. Но первыми профилактику ЦМВИ должны начинать акушеры-гинекологи, в первую очередь в женских консультациях.
На первом месте системы профилактики инфекционных заболеваний, в том числе ЦМВИ, находится рациональное питание и здоровый образ жизни беременных. Для предотвращения внутриутробного инфицирования проводится обследование женщин с неблагоприятными исходами беременностей в анамнезе с целью возможного назначения иммунокорригирующих препаратов вне беременности. К профилактическим относятся меры, направленные на снижение риска парентерального заражения. Серонегативным женщинам, планирующим беременность, и беременным следует предоставить информацию о потенциальных путях инфицирования (половые контакты, контакты с детьми, выделяющими вирус), им необходимо воздержаться от поцелуев в губы детей младшего возраста [9, 47].
Активная вакцинация является оптимальным способом предотвращения первичной инфекции. В настоящее время разработаны и оценены в I и II фазах клинических испытаний 2 вакцины - аттенуированная живая HCMV-вакцина Towne 125 и вакцина субъединичного гликопротеина В [47, 48].
ЛИТЕРАТУРА
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Knowledge and practices of obstetricians and gynecologists regarding cytomegalovirus infection during pregnancy - United States, 2007 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2008. Vol. 57, N 3. P. 65-68.
2. Neu N., Duchon J., Zachariah P. TORCH infections // Clin. Perinatol. 2015. Vol. 42, N 1. P. 77-103.
3. Practice bulletin No. 151: Cytomegalovirus, parvovirus B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 125, N 6. P. 1510-1525.11. Pass R.F., Fowler K.B., Boppana S.B. et al. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome // J. Clin. Virol. 2006. Vol. 35, N 2. P. 216-20.
4. Kenneson A., Cannon M.J. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection // Rev. Med. Virol. 2007. Vol. 17, N 4. P. 253-276.
5. Кистенева Л.Б. Клинико-лабораторные особенности цитомегаловирусной и НС-вирусной инфекций у беременных и новорожденных. Разработка системы лечебно-профилактических мер : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2010.
6. Чешик С.Г., Кистенева Л.Б., Стаханова В.М. и др. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных женщин // Инфекц. бол. 2005. T. 3, № 2. С. 31-36.
7. Землянский О.А. Эпидемиология внутриутробных инфекций плодов и новорожденных и оптимизация системы слежения за ними : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2004. 24 с.
8. Перинатальные инфекции : практическое пособие / под ред. А.Я. Сенчука, З.М. Дубоссарской. М. : МИА, 2005. 318 с.
9. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных : пер. с нем. М. : Медицина, 2003. 424 с.
10. Gindes L., Teperberg-Oikawa M., Sherman D. et al. Congenital cytomegalovirus infection following primary maternal infection in the third trimester // BJOG. 2008. Vol. 115, N 7. P. 830-835.
11. Pass R.F., Fowler K.B., Boppana S.B. et al. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome // J. Clin. Virol. 2006. Vol. 35, N 2. P. 216-220.
12. Шабанова Е.Н. Прогнозирование течения и исходов беременности у женщин с цитомегаловирусной инфекцией : автореф. дис. . канд. мед. наук. M., 2003.
13. De Vries J. The ABCs of CMV // Adv. Neonatal Care. 2007. Vol. 7, N 5. P. 248-55; quiz 256-257.
14. Hughes B.L., Gyamfi-Bannerman C. Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus (CMV) infection // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016 Feb 19. pii: S0002-9378(16)00342-2. doi: 10.1016/j.ajog.2016.02.042.
15.Tagawa M., Moriuchi H. Epidemiology of congenitsl cytomegalovirus infection // Nippon Rinsho. 2006. Vol. 64, suppl. 3. P. 455-459.
16. Kovaleva N.E., Bakhlykova N.I., Bazarnyi V.V. Assessment of antiviral immunity in pregnant women with mixed infection (HIV + CMV), living in Surgut // Klin. Lab. Diagn. 2009. Vol. 7. P. 35-37.
17. Орехов К.В., Голубева М.В., Барычева Л.Ю. Врожденная цитомегаловирусная инфекция // Дет. инфекции. 2004. № 1. С. 49-55.
18. Lawrence R.M. Cytomegalovirus in human breast milk: risk to the premature infant // Breastfeed. Med. 2006. Vol. 1, N 2. P. 99-107.
19. Yoo H.S., Sung S.I., Jung Y.J. et al. Prevention of cytomegalovirus transmission via breast milk in extremely low birth weight infants // Yonsei Med. J. 2015. Vol. 56, N 4. P. 998-1006.
20. Бочарова И.И. Клинико-иммунологические варианты патологических состояний у новорожденных, родившихся у матерей с урогениталной инфекцией (диагностика, прогнозирование, технология ведения) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2009. 47 с.
21. Saldan A., Forner G., Mengoli C. et al. Strong cell-mediated immune response to human cytomegalovirus is associated with increased risk of fetal infection in primarily infected pregnant women // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 61, N 8. P. 1228-1234.
22. Полетаев А.Б., Алиева Ф., Мальцева Л.И. Иммунопатология беременности и здоровье ребенка // РМЖ. 2010. Т. 18, № 4. С. 162-167.
23. Stinski M.F., Isomura H. Role of the cytomegalovirus major immediate early enhancer in acute infection and reactivation from latency // Med. Microbiol. Immunol. 2008. Vol. 197, N 2. P. 223-231.
24. Владимирова Н.Ю., Чижова Г.В. Изучение показателей иммунного статуса у женщин с синдромом потери плода в зависимости от вида латентной вирусной моноинфекции // Мед. иммунология. 2004. № 6. С. 547-550.
25. Островская О.В. Внутриутробные инфекции, клинико-морфологическая оценка современной специфической диагностики : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2009. 45 с.
26. Ornoy A. Fetal effects of primary and non-primary cytomegalovirus infection in pregancy: are we close to prevention? // Isr. Med. Assoc. J. 2007. Vol. 9, N 5. P. 398.
27. Алямовская Г.А., Кешишян Е.С., Адуева С.М. и др. Выявление прямых маркеров цитомегаловируса и противовирусных антител у детей раннего возраста // Вопр. вирусол. 2005. № 1. С. 14-19.
28. Федорова Н.Е., Меджидова М.Г., Воронцова О.Н. и др. Количественные лабораторные методы для диагностики цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей // Вопр. вирусол. 2005. № 1. С. 9-14.
29. Soetes O., Vauloup-Fellous C., Foulon I. Evaluation of different cytomegalovirus (CMV) DNA PCR protocols for analysis of dried blood spots from consecutive cases оf neonates with congenital CMV infections // J. Clin. Microbiol. 2008. Vol. 46, N 3. P. 943-946.
30. Адиева А.А. Роль цитомегаловирусной инфекции в патологии плода и новорожденного. Поиск новых противовирусных средств : автореф. дис. ... д-ра биол. наук. М., 2009. 38 с.
31. Павлова М.В. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у недоношенных новорожденных детей и оценка анти-ЦМВ активности новых мембраноактивных полианионных соединений in vitro : дис. . канд. биол. наук. М., 2008. 155 с.
32. Mace M., Sissoeff L., Rudent A. et al. A serological testing algorithm for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women // Prenat. Diagn. 2004. Vol. 24, N 11. P. 861-863.
33. Kling C., Kabelitz D. Congenital HCMV and assisted reproduction: Why not use the chance for primary screening? // Arch. Gynecol. Obstet. 2015. Vol. 291, N 6. P. 1205-1211.
34. Li J.M., Zhang H.F., Zhang X.Q. et al. Genetic mechanism associated with congenital cytomegalovirus infection and analysis of effects of the infection on pregnancy outcome // Genet. Mol. Res. 2015. Vol. 14, N 4. P. 13 247-13 257.
35. Antsaklis A.J., Daskalakis G.J., Mesogitis S.A. et al. Prenatal diagnosis of fetal primary cytomegalovirus infection // BJOG. 2000. Vol. 107, N 1. P. 84-88.
36. Gouarin S., Palmer P., Cointe D., Congenital HCMV infection: a collaborative and comparative study of virus detection in amniotic fluid by culture and by PCR // J. Clin. Virol. 2001. Vol. 21, N 1. P. 47-55.
37. Picone O., Simon I., Benachi A. Comparison between ultrasound and magnetic resonance imaging in assessment of fetal cytomegalovirus infection // Prenat. Diagn. 2008. Vol. 28, N 8. P. 753-758.
38. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Игнатко И.В. Современные методы и перспективы развития пренатальной диагностики. // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2003. № 2. С. 53-63.
39. Mercorelli B., Sinigalia E., Loregian A. et al. Human cytomegalovirus DNA replication: antiviral targets and drugs // Rev. Med. Virol. 2008. Vol. 18, N 3. P. 177-210.
40. Steininger C. Novel therapies for cytomegalovirus disease // Recent Patents Anti-Infect Drug Disc. 2007. Vol. 2, N 1. P. 53-72.
41. Бочарова И.И., Малиновская В.В., Аксенов А.Н. и др. Влияние виферонотерапии у матерей в комплексе лечения урогенитальных инфекций во время беременности на показатели иммунитета и состояние здоровья их новорожденных // Рос. вестн. акуш.-гин. 2009. № 5. С. 14-19.
42. Галегов Г.А., Андронова В.Л. Химиотерапия вирусных инфекций // Медицинская вирусология : руководство. М., 2008. С. 87-92.
43. Andrei G., De Clercq E., SnoecM. Novel inhibitors of human CMV // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2008. Vol. 9, N 2. P. 132-145.
44. Abraham K.A., OKelly P., Spencer S. et al. Effect of cytomegalovirus prophylaxis with acyclovir on renal transplant survival // Ren. Fail. 2008. Vol. 30, N 2. P. 141-146.
45. Biron K.K. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases // Antiviral Res. 2006. Vol. 71, N 2-3. P. 154-163.
46. Juckstock J., Rothenburger M., Friese K., Traunmuller F. Passive immunization against congenital cytomegalovirus infection: current state of knowledge // Pharmacology. 2015. Vol. 95, N 5-6. P. 209-217.
47. Krause P.R., Bialek S.R., Boppana S. et al. Priorities for CMV vaccine development // Vaccine. 2013. Vol. 32, N 1. P. 4-10.
48. Rieder F., Steininger C. Cytomegalovirus vaccine: phase II clinical trial results // Clin. Microbiol. Infect. 2014. Vol. 20, suppl. 5. P. 95-102.