Проблема внутриутробного инфицирования и внутриутробной инфекции плода (ВУИ) является одной из ведущих в акушерской практике и перинатологии в связи с высоким уровнем инфицирования беременных, рожениц и родильниц, опасностью нарушения развития плода и рождения больного ребенка. Наличие инфекции у матери является фактором риска ВУИ плода, но не всегда означает его заболевание [1-10].
ВУИ - группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста, которые вызываются различными возбудителями, но характеризуются сходными эпидемиологическими параметрами и нередко имеют однотипные клинические проявления. Заболевания развиваются в результате внутриутробного (анте- и/или интранатального) инфицирования плода. При этом в подавляющем большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. Истинная частота врожденных инфекций до настоящего времени не установлена, но, по данным ряда авторов, распространенность данной патологии может достигать 10%. В структуре перинатальной смертности ВУИ составляет более 30% [1-4].
Кроме этого, ВУИ относят к тяжелым заболеваниям, которые во многом определяют уровень младенческой смертности.
Согласно данным многих авторов, причиной внезапной смерти грудных детей является инфекционное заболевание, протекающее без ясной симптоматики. В числе причин или фоновых состояний скоропостижной смерти могут быть ВУИ [11].
Под внутриутробным инфицированием понимают процесс внутриутробного проникновения микроорганизмов к плоду, при котором отсутствуют признаки инфекционной болезни плода. Как правило, инфекционный процесс затрагивает плаценту, в которой развиваются плацентит, хориоамнионит и т.д. Диагноз внутриутробного инфицирования новорожденного устанавливают на основании выделения возбудителя из крови, ликвора и других биологических сред, выявления IgM и низкоавидных IgG антител в пуповинной крови, а также при морфологическом исследовании плаценты [1-4].
Внутриутробное инфицирование не означает неизбежного развития инфекционного заболевания. Для выявления ВУИ необходимо наличие данных лабораторного исследования в сочетании с клинической картиной инфекционного заболевания. Под ВУИ подразумевают не только процесс распространения инфекционных агентов в организме плода, но и вызванные ими морфофункциональные нарушения различных органов и систем, характерные для инфекционной болезни (сепсис, пневмония, менингит, гепатит и т.д.), возникшей анте- или интранатально и выявляемой пренатально либо после рождения [7, 8].
Инфекционно-воспалительные заболевания во время беременности имеют особенности: инфицирование плода и новорожденного может быть вызвано как острой инфекцией матери, так и активацией во время беременности хронической, персистирующей инфекции. Большая часть заболеваний беременных, приводящих к внутриматочной инфекции, протекает в латентной или субклинической форме. Активация персистирующей инфекции возможна при любом нарушении гомеостаза в организме беременной (стресс, ОРВИ, переохлаждение и др.) [1, 11].
Возможный спектр возбудителей внутриутробной инфекции весьма разнообразен и широк. Это бактерии (грамположительные и грамотрицательные, аэробные и анаэробные, внутриклеточные микроорганизмы - микоплазмы, хламидии), грибы, простейшие, вирусы. Чаще всего наблюдается сочетание возбудителей - бактериально-вирусная смешанная инфекция [7, 8, 12, 13].
Зачастую ВУИ ассоциируются с наличием TORCH-инфекций. Данный термин - аббревиатура из первых букв латинских названий наиболее часто верифицируемых врожденных инфекций: T - токсоплазмоз (Тoxoplasmоsis), R - краснуха (Rubella), С - цитомегалия (Cytomegalia), Н - герпес (Herpes) и О - другие инфекции (Other). К последним относят сифилис, листериоз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекцию, микоплазмоз и др. [6, 8].
Принимая во внимание, что источником инфекции для плода является его мать, особое значение приобретают следующие факторы риска внутриутробных инфекций:
■ хронические очаги инфекции в организме матери (в том числе наличие воспалительных заболеваний органов малого таза, урогенитальные инфекции);
■ первичное инфицирование во время беременности, активация инфекционного процесса;
■ патологическое снижение общего и местного иммунитета;
■ наличие экстрагенитальной патологии (анемия, тромбофилии, аутоиммунные заболевания);
■ повышение проницаемости плацентарного барьера во II и III триместрах беременности при невынашивании беременности и плацентарной недостаточности;
■ отягощенный акушерско-гинекологический диагноз;
■ неблагоприятные социально-бытовые факторы [1, 6, 8].
Патогенетические механизмы возникновения, развития и воздействия ВУИ разнообразны и зависят от многих факторов:
■ срока беременности, при котором происходит инфицирование (чем раньше, тем прогноз будет более неблагоприятным);
■ вида возбудителя, его вирулентности, массивности обсеменения;
■ первичности или вторичности инфекционного процесса у беременной;
■ путей проникновения инфекции к плоду (восходящий, нисходящий, гематогенный);
■ степени распространенности и интенсивности воспалительного процесса;
■ состояния организма матери, его иммунологической толерантности.
Влияние инфекции на эмбрион и плод заключается в воздействии комплекса следующих факторов:
■ патологическое воздействие микроорганизмов и их токсинов (инфекционное заболевание, гипоксия плода, задержка развития плода);
■ нарушение процесса имплантации и плацентации (низкая плацентация, предлежание плаценты);
■ снижение метаболических процессов и иммунологической защиты плода [1, 6, 8].
Учитывая неспецифичность клинических проявлений ВУИ во время беременности, диагностика данной патологии в большинстве случаев затруднена и возможна лишь в результате сочетания клинических и лабораторно-диагностических методов обследования.
Клинический метод исследования позволяет выявить различные осложнения гестационного периода, такие как невынашивание беременности и синдром задержки роста плода (СЗРП). Кроме этого, немаловажное значение имеет наличие проявлений инфекции у матери (отит, гайморит, пиелонефрит, цистит и т.д.).
Для выявления факторов, определяющих возможность внутриутробного инфицирования плода с развитием ВУИ, используют инструментальные, микробиологические и серологические методы. Состояние фетоплацентарной системы позволяют оценить следующие методы:
■ эхография (плацентометрия, поведенческая активность плода, его тонус, количество околоплодных вод, степень зрелости плаценты);
■ допплерография (маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока);
■ кардиотокография (КТГ).
Среди микробиологических и серологических исследований используют:
■ микроскопию влагалищных мазков с количественным определением лейкоцитов, кокковой и грибковой микрофлоры и признаков дисбиоза;
■ бактериологическое исследование на наличие анаэробных и аэробных бактерий, грибковой флоры;
■ ПЦР-диагностику с определением специфических последовательностей нуклеотидов ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, микоплазм, уреаплазм и хламидий;
■ иммуноферментный анализ (ИФА) для обнаружения в сыворотке крови антител (IgM, IgG, IgA), специфичных к антигенам потенциальных возбудителей ВУИ в диагностически значимых титрах.
Важное диагностическое значение имеют исследование хориона (биопсия хориона), околоплодных вод (амниоцентез) и пуповинной крови плода (кордоцентез) с применением бактериологического метода, ПЦР-диагностики, а также серологическое определение (IgM) в сыворотке пуповинной крови для выявления иммунного ответа плода на ВУИ.
Учитывают результаты морфологического исследования плаценты, данные аутопсии.
Проводят клиническую оценку состояния новорожденного ("незрелость" при доношенном сроке беременности, манифестация инфекционного заболевания, врожденные пороки развития) [1, 6, 8, 14, 15].
Предположительный диагноз внутриутробного инфицирования и ВУИ может быть основан на следующих данных:
■ выявление у матери клинических проявлений инфекционного заболевания;
■ определение у матери антител класса IgM к предполагаемому возбудителю ВУИ;
■ результаты УЗИ, допплерометрии, КТГ, указывающие на возможность внутриутробного инфицирования и развития ВУИ.
К прямым методам диагностики внутриутробного инфицирования и ВУИ относят выявление возбудителя в материале, полученном при биопсии хориона, амниоцентезе (ПЦР, бактериологический метод), кордоцентезе (ПЦР, бактериологический метод и определение уровня специфических антител IgM).
Характер течения беременности при ВУИ зависит от срока инфицирования.
На ранних этапах развития зародыша (1-3 нед беременности) реализации воспалительной реакции чаще всего не происходит. Контакт с возбудителем инфекции может закончиться гибелью плодного яйца. Повреждение эмбриона инфекционным агентом на 4-12 нед беременности связано с проникновением микроорганизмов через хорион. Плод еще не имеет сформированных защитных механизмов, а контакт с инфекционным агентом может приводить к нарушению закладки органов и систем, тератогенному и эмбриотоксическому эффектам [10, 15].
В I триместре беременности специфических клинических признаков ВУИ нет, однако косвенно о ней могут свидетельствовать некоторые эхографические признаки:
■ повышенный локальный тонус матки;
■ отслойка хориона;
■ изменение формы плодного яйца (деформация);
■ прогрессирование истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН);
■ гипоплазия хориона;
■ увеличение или персистенция желточного мешка;
■ несоответствие размеров эмбриона размерам полости плодного яйца (увеличение, уменьшение);
■ отсутствие редукции хорионической полости.
Инфекционные фетопатии возникают с 16-й недели беременности, когда возможна генерализация инфекции у плода. Могут формироваться такие пороки развития, как фиброэластоз эндокарда, поликистоз легких, микро- и гидроцефалия (ранние фетопатии) [9, 10, 14, 15].
При внутриутробном инфицировании в III триместре плод реагирует на внедрение возбудителя локальной патологической реакцией. Могут развиться энцефалит, гепатит, пневмония, интерстициальный нефрит. Патогенное действие вирусов чаще всего проявляется признаками незрелости плода, дисэмбриогенетическими стигмами, затяжным адаптационным периодом, значительной потерей массы тела новорожденного в раннем постнатальном периоде.
На развитие инфекции у плода во II и III триместрах беременности указывают данные эхографии:
■ синдром задержки развития плода;
■ гипоксия плода;
■ фетоплацентарная недостаточность;
■ многоводие или маловодие;
■ неиммунная водянка плода;
■ увеличение или уменьшение толщины плаценты, наличие патологических включений;
■ контрастирование базальной мембраны;
■ наличие взвеси в околоплодных водах;
■ кальцификаты в печени, селезенке и головном мозге плода;
■ поликистоз легких, почек плода;
■ эхогенные фиброзные включения на папиллярных мышцах и створках клапанов сердца плода;
■ расширение петель кишечника плода (гипоксия, энтерит) [9, 10, 14, 15].
После верификации диагноза ВУИ лечебные мероприятии проводят с помощью этиотропной, антимикробной терапии: препараты пенициллинового ряда и макролиды. Целесообразность назначения антимикробных препаратов не вызывает сомнения, если ВУИ обусловлено наличием патогенных возбудителей (бледная спирохета, токсоплазма, хламидии, гонококк и т.д.) [5, 14, 16].
В настоящее время одним из наиболее дискутабельных вопросов в акушерстве является выяснение истинной этиологической роли генитальных микоплазм (M. hominis, M. genitalis, U. urealyticum) в развитии патологии матери и плода. Инфицирование плода генитальными микоплазмами происходит преимущественно интранатально: в 18-55% случаев - у доношенных новорожденных и в 29-55% - у недоношенных [3, 17, 18].
Актуальность проблемы урогенитального микоплазмоза обусловлена не только значительным распространением этой инфекции среди населения, но и неоднозначностью оценки как эпидемиологами, так и клиницистами этиологической роли микоплазм в развитии ВУИ [17].
По данным различных исследователей, микоплазмы являются возможной причиной развития конъюнктивитов, врожденных пневмоний, респираторного дистресс-синдрома, хронических заболеваний легких, менингита и неонатального сепсиса. Вопрос о терапии микоплазменной инфекции до настоящего времени остается открытым. Рекомендуемые схемы терапии предусматривают назначение макролидов 7-10-дневными курсами [1, 12, 19, 20].
При выявлении у беременной генитального герпеса, цитомегаловирусной инфекции, заболеваний, обусловленных вирусом V. zoster (ветряной оспы и опоясывающего лишая), начиная со II триместра гестационного периода возможно проведение противовирусной терапии с помощью этиотропных препаратов (например, ацикловира). Цель лечения -профилактика рецидивирования и антенатального инфицирования [14, 21, 22].
В качестве потенциальных этиологических агентов ВУИ рассматривают возбудитель трихомониаза. Урогенитальный трихомониаз относят к группе негонококковых воспалительных заболеваний мочеполовых органов. Его лечение у беременных осуществляют с помощью метронидазол-содержащих препаратов, начиная со II триместра гестационного периода [5].
Появление новых методов диагностики, разработка и внедрение новых лекарственных средств не изменяют ситуации с внутриутробными инфекциями, оставляя это по-прежнему актуальной проблемой в акушерстве. Все это обусловливает неуклонный рост инфекции среди населения, высокий удельный вес рецидивов даже у пациентов, получавших курс антибиотикотерапии в соответствии с действующими инструкциями и схемами лечения. Проблема осложняется тем, что в настоящее время отсутствует единая концепция механизма рецидивирования, недостаточно изучена роль микст-инфекции в возникновении, течении и персистировании инфекции, не учитываются особенности гормонального и иммунного статуса больного, не сформированы диагностические критерии контроля излеченности патологического процесса. Это все вместе взятое является стимулом для продолжения исследований, направленных на решение данных проблем. Несмотря на то что роль вирусных и бактериальных инфекций в этиологии и патогенезе многих патологических процессов не вызывает сомнений, вопрос о значении инфекций в качестве моновозбудителя на сегодняшний день окончательно не решен. Актуальным по-прежнему остается вопрос разработки алгоритма лабораторной диагностики ВУИ.
Только совершенствование диагностических подходов, разработка оптимальных алгоритмов и методов обследования и предупреждение распространения резистентных штаммов путем адекватного отношения к каждому пациенту индивидуально (обязательное проведение посевов на определение чувствительности к антибиотикам до назначения терапии) может изменить данную ситуацию.
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15-15-00109).
ЛИТЕРАТУРА
1. Амбулаторно-поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии : практ. рук. / под ред. И.С. Сидоровой, Т.В. Овсянниковой, И.О. Макарова. М. : МЕДпресс-информ, 2009. 720 с.
2. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции: пер. с англ. / под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд. М. : Медицина, 2000. 288 с.
3. Заплатников А.Л., Корнева М.Ю., Коровина Н.А. и др. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатального периода у детей с внутриутробной инфекцией // Рус. мед. журн. 2005. № 13 (1). С. 45-47.
4. Корнева М.Ю., Коровина Н.А., Заплатников А.Л. и др. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2005. № 2. С. 48-52.
5. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии. 3-е изд., испр. и доп. / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 320 с.
6. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., Каск Л.Н., Миронюк О.В. и др. Врожденные вирусные инфекции и маловесные дети // Вопр. соврем. педиатр. 2002. Т. 1, № 4. C. 9-13.
7. Петерсен Э.Э. Инфекции в акушерстве и гинекологии / пер. с англ. ; под общ. ред. В.Н. Прилепской. М. : МЕДпресс-информ, 2007. 352 с.
8. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей / под ред. Н.Н. Володина. М. : ГОУ ВУНМЦ Минздрава России, 2002. 100 с.
9. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. М. : StatusРraesens, 2011. 688 с.
10. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. М. : StatusPraesens, 2009. 480 с.
11. Внутриутробные инфекции и патология новорожденных / под ред. К.В. Орехова. М. : Медпрактика-М, 2002. 252 с.
12. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В., Пустовалов Д.А. Инфекции, передаваемые половым путем и охрана репродуктивного здоровья женщин. М., 2010. 123 с.
13. Кузьмин В.Н., Гусейнзаде М.И. Современные представления о роли микоплазменной инфекции в структуре воспалительных заболеваний органов малого таза // Consilium Medicum. 2011. Т. 13, № 6. С. 40-45.
14. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности : рук. для практикующих врачей. М. : Медицинское информационное агентство, 2010. 536 с.
15. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений : практ. рук. СПб. : Элби-СПб, 2002. 352 с.
16. Remington J.S., Thulliez P., Montoya J.G. Recent developments for diagnosis of toxoplasmosis // J. Clin. Microbiol. 2004. Vol. 42, N 3. P. 941-945.
17. Bebear C.M., De Barbeyrac B., Pereyre S., Renaudin H. Activity of moxifloxacin against the urogenital mycoplasma Ureaplasma urealiticum spp., Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis // Clin. Microbiol. Infect. 2008. Vol. 14, N 8. P. 801-805.
18. Ekiel A., Jozwiak J., Martirosian G. Mycoplasma genitalium: a significant urogenital pathogen? // Med. Sci. Monit. 2009. Vol. 15, N 4. P. RA102-RA106.
19. Jernberg E., Mogbaddam A., Moi H. Azithromycini and maxifloxacin for microbiological cure of Mycoplasma genitalium infection:an open stady // Int. J. STD AIDS. 2008. Vol. 19. P. 676-679.
20. Witt A., Berger A., Gruber C.J. et al. Increased intrauterine frequency of Ureaplasma urealiticum in women with prevent labor and preterm premature rupture of the membranes and subsequent cesarean delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 193, N 5. P. 1663-1669.
21. Lanari M., Papa I., Venturi V., Lazzarotto T. et al. Congenital infection with human herpesvirus 6 variant B associated with neonatal seizures and poor neurological outcome // J. Med. Virol. 2003. Vol. 70, N 4. P. 628-632.
22. Whitley R. Neonatal herpes simplex virus infection // Curr. Opin. Infect. Dis. 2004. Vol. 17, N 3. P. 243-246.