Противовирусная терапия гепатита С (2-й генотип) у пациента с гепатоцеллюлярной карциномой в раннем послеоперационном периоде. Оправдано ли ожидание безинтерфероновых схем?

• Полуэктова Виктория Борисовна
• Волчкова Елена Васильевна
• Свиридова Мария Борисовна

Резюме

Своевременно начатая противовирусная терапия позволяет исключить риск развития рецидива гепатоцеллюлярной карциномы. Показана необходимость комплексной оценки неинвазивных, инвазивных и лабораторных методов обследования больного с впервые выявленным гепатитом при наличии объемных образований печени (кист) для своевременного выявления онкопатологии.

В работе были использованы следующие инструментальные методы обследования больного: ультразву­ковое исследование, компьютерная и магнитно-резонасная томография органов брюшной полости и ма­лого таза, пункция кистозного образования. Проведено морфологическое и гистологическое исследование опухоли. Оценка лабораторных показателей включала базовые клинические и биохимические анализы, а также FibroMaх, онкомаркеры СЕА, СА19-9, АFР, качественное и количественное определение HCV RNA.

При принятии решения о тактике ведения пациента с впервые выявленным вирусом гепатита С необхо­димо учитывать совокупность всех необходимых инструментальных, неинструментальных и лабораторных методов обследования, а также анамнестические данные. Для предотвращения развития рецидива гепатоцеллюлярной карциномы на фоне хронического гепатита С противовирусная терапия должна стартовать в наиболее ранние сроки послеоперационного периода.

Ключевые слова:хронический вирусный гепатит С, гепатоцеллюлярная карцинома, онкомаркеры, лечение гепатоцеллюлярной карциномы и хронического вирусного гепатита С

В 2015 г. в России зарегистрирован 55 491 случай впер­вые диагностированного хронического вирусного гепатита С (ХВГС) [1]. Высокий риск развития хронического гепатита после острого гепатита С (до 60-80%) с исходом в цирроз и возможным развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) (риск развития которой у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в 25 раз выше, чем у здоровых людей, и составляет 2-7% общего количества больных в год) требует не только индивидуального подбо­ра терапии для каждого пациента, но и ее старта на ранних этапах заболевания. Однако в настоящее время не всем па­циентам доступна терапия дорогостоящими безинтерфероновыми схемами лечения. В статье представлена информа­ция о хорошо зарекомендовавших и не столь дорогих схемах терапии ХВГС [2-4].

В настоящее время увеличилось количество пациентов с ХВГС в старших возрастных группах. Это может быть обу­словлено отсутствием специфической вакцинации, увели­чением возможностей парентерального заражения вирусом гепатита С (ВГС) в связи с необходимостью проведения сто­матологических, экстренных терапевтических, кардиоло­гических, хирургических вмешательств, увеличивающихся в связи со старением данной группы людей. Известно, что прогрессированию заболевания и формированию ГЦК спо­собствуют следующие факторы риска: длительность течения ХВГС, пожилой возраст больного (старше 60 лет), мужской пол, употребление спиртного в пересчете на чистый алкоголь более 60 г ежедневно, коинфекция другими гепатотропными вирусами [3, 5-8]. Однако не всегда можно достоверно уста­новить давность заражения ВГС, в связи с чем каждый паци­ент с впервые выявленными анти-ВГС требует комплексного и полноценного обследования для выбора тактики ведения и лечения.

Под наблюдением находился пациент К., 1950 г. рож­дения. При плановом обследовании в неврологическом стационаре по месту жительства в марте 2011 г. впер­вые были выявлены анти-ВГС. В анамнезе: аппендэктомия в 1991 г., геморрагический инсульт в 2005 г., потребовав­ший множественных парентеральных инвазивных процедур; в 2006 г. повторно острое нарушение мозгового кровообра­щения (ОНМК), стволовой инсульт с тетраплегией, наруше­нием дыхательной функции и последующей трахеостомией, осложнившийся острой воспалительной полирадикулоневропатией, синдром Гийена-Барре, в связи с чем пациенту неоднократно проводили плазмаферез с последующей заместительной терапией свежезамороженной плазмой. До 2010 г. состояние было удовлетворительным, мужчина сохранял трудоспособность и ежегодно проходил сана­торно-курортное лечение.

В июне 2011 г. он обратился на консультацию на ка­федру инфекционных болезней МГМУ им. И.М. Сеченова. Состояние на момент обращения удовлетворительное, ак­тивных жалоб не предъявлял. При объективном осмотре: масса тела - 96 кг, рост - 176 см, индекс массы тела (ИМТ) -31 кг/м². Периферических отеков нет, кожные покровы нор­мальной окраски, печень +1 см выступает из-под края ре­берной дуги плотноэластичной консистенции, пальпируется купол селезенки, свободная жидкость в брюшной полости перкуторно не определялась. Артериальное давление (АД) -140/70 мм рт.ст., частота сердечных сокращений -86 в минуту. Сердечно-сосудистая, легочная и мочевыделительная системы без особенностей. Невропатолог отметил периферический парез мимической мускулатуры справа, сглаженность правой носогубной складки, снижение колен­ных и ахилловых рефлексов, расстройство поверхностной чувствительности в дистальных отделах стоп по полинев­ропатическому типу. Клинико-лабораторное обследование показало наличие относительного лимфоцитоза до 46% в периферической крови, на фоне значительного снижения Т-NК-киллеров (CD3⁺/CD16⁺56⁺) - 0,76% (норма - 1,0-6,0%), высокоцитотоксичных NK-клеток (CD3^-/CD8⁺) - 0,05х10⁹/л (норма 0,3-0,8х10⁹/л) и фагоцитарной активности лейкоци­тов (уровень фагоцитарной емкости крови) - 12,582х10⁶/мл (норма - 15-65х10⁶/мл). В биохимических анализах крови отмечено увеличение следующих показателей: АЛТ -308 МЕ/л (норма - до 40 МЕ/л), АСТ 135 МЕ/л (норма -до 39 МЕ/л), ГГТП 139 МЕ/л (норма - до 40 МЕ/л) и α₂-макроглобулин 4,2 г/л (норма - 1,5-3,5 г/л). В анализах мочи отклонений от нормы не выявлено. При обследовании на маркеры вирусных гепатитов установлено: НвsAg-, анти-ВГС+, РНК ВГС, количественный анализ - 3,8х10⁴ МЕ/мл, ге­нотип вируса - 2. Параметры гормонов щитовидной железы и антител к ним в сыворотке крови соответствовали нор­мальным значениям.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ) гепатобилиарной зоны регистрировались гепатоспленомегалия, диффузные изменения в печени (цирроз печени?) и поджелудочной железе, найдено образование в S_VI печени до 5 см в диаметре, что было расценено как киста. Патоло­гии со стороны других органов не выявлено. Было рекомен­довано динамическое наблюдение через 6 мес. Проведено исследование FibroMax, в результате которого выявлены фиброз F4 с высокой активностью процесса и выражен­ным стеатозом, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) ми­нимальной активности с отсутствием алкогольного стеа-тогепатита (АСГ). По результатам обследования пациенту был поставлен диагноз "вирусный гепатит С, низкая вирус­ная нагрузка, сопутствующий диагноз "киста печени (?), цирроз печени (?)"".

Учитывая вышеприведенные данные анамнеза и име­ющиеся результаты лабораторных и инструментальных ис­следований, была назначена компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости, при которой выявлено гиперваскулярное узловое образование в S_VI печени: по ха­рактеру контрастирования схожее с ГЦК (?). Для уточнения диагноза и определения тактики лечения 27 июня 2011 г. пациент госпитализирован в ФГБУ "Институт хирургии им. А.В. Вишневского" Минздрава России. По результатам проведенного обследования были диагностированы опу­холь с высокой степенью васкуляризации в правой доле печени (44x55 мм), спленомегалия (S=56 cм²), портальная гипертензия. За время обследования (в течение 4 нед) раз­мер образования в S_VI увеличился на 5 мм в диаметре. Маг­нитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной по­лости и малого таза подтвердила образование в S_VI печени, не содержащее печеночных клеток, которое расценили как метастаз неясного происхождения, установлена лимфаденопатия (рис. 1).

Дополнительные исследования: мультиспиральная ком­пьютерная томография (МСКТ) головного мозга и грудной клетки, бронхоскопия, эзофагогастродуоденоскопия и колоноскопия, а также ультразвуковое исследование (УЗИ) щито­видной железы - объемных процессов и острой патологии, а также расширения вен пищевода не выявили.

Результаты лабораторных методов исследования от 28.06.2011: в общем анализе крови гемоглобин - 165 г/л, тромбоциты - 219х10⁹/л, эритроциты - 5,32х10¹²/л, лейко­циты - 7,0х10⁹/л, п/я - 3,5%, с/я - 50,5%, лимфоциты - 35,5%, моноциты - 10,5%, скорость оседания эритоцитов (СОЭ) -3 мм/ч; в биохимическом анализе крови глюкоза, мочевина, креатинин, общий белок, билирубин, ЩФ, ГГТП - в преде­лах нормальных значений, АЛТ - 246 МЕ/л, АСТ - 131 МЕ/л; в коагулограмме протромбиновый индекс - 67%. Онко-маркеры: СЕА - 2,3 нг/мл (норма - 0-3 нг/мл), СА19-9 -7,9 ЕД/мл (норма - 0-37 ЕД/мл), альфа-фетопротеин (АФП) - 5,38 нг/мл (норма - 0-15 нг/мл). 6 июля 2011 г. для морфологической верификации и определения выра­женности цирроза печени выполнена пункция кистозного образования в S_VI печени под контролем УЗИ и получено следующее заключение: мелко- и крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, очаговая хроническая воспалитель­ная инфильтрация. В ткани печени обнаружены комплексы светлоклеточной опухоли предположительно нейроэндо-кринной природы (рис. 2). Заключение онколога: сТ₃N₀М₀ гепатоцеллюлярный рак печени в дебюте ХВГС без нарушения функции органа. Таким образом, в результате проведенного обследования был сформулирован клинический диагноз: "Гепатоцеллюлярный рак в S_VI печени. Хронический вирус­ный гепатит С с низкой вирусной нагрузкой. Портальная гипертензия. Последствия перенесенной острой воспалитель­ной демиелинизирующей полирадикулопатии (синдромы Гийена-Барре, Миллера-Фишера). Рубцовая деформация трахеи".

17 августа 2011 г. пациенту проведена операция по удалению гепатоцеллюлярного рака печени: атипичная ре­зекция S_VI и ревизия органов брюшной полости. Патологии со стороны желудка, тонкой и толстой кишки, а также до­полнительных очагов в печени не выявлено. Резецирован­ный участок печени с опухолью был отправлен на плановое гистологическое исследование. Макроскопически обра­зец представлял собой фрагмент печени 8х6х3,5 см с субкапсулярно расположенным опухолевым узлом диаметром 3 см. На разрезе узел желтовато-беловатого цвета, доль­чатый, четко ограничен от окружающей ткани, плотной консистенции. Гистологическое заключение: гистологи­чески структура опухоли соответствует гепатоцеллюлярному раку высокой степени дифференцировки (Grade 1), трабекулярному варианту на фоне хронического вирусного гепатита (индекс гистологической активности гепатита 3 по METAVIR). Фиброз 3 по METAVIR и по Knodell, 4 по Ishak (рис. 2, 3).

Послеоперационный период протекал без осложнений, пациент выписан из стационара в удовлетворительном со­стоянии на 13-е сутки после операции. Анализы на момент выписки: гемоглобин - 151 г/л, эритроциты - 4,94х10¹²/л, лейкоциты - 10,8х10⁹/л, палочкоядерные - 8,5%, сегментоядерные - 54%, лимфоциты - 21,5%, моноциты - 15,5%, СОЭ - 17 мм/ч,АЛТ - 111 МЕ/л, АСТ - 69 МЕ/л.

Спустя 1 мес после оперативного вмешательства по­вторно проведено количественное определение РНК ВГС -6,7х10⁵ МЕ/мл. Нарастание вирусной нагрузки и высо­кий риск рецидива ГЦК [5-8] заставило принять решение о проведении противовирусной терапии в щадящем режиме. Однако, учитывая отсутствие на тот момент препаратов для безинтерфероновых схем терапии ХВГС в России, имеющи­еся фоновые заболевания, а также материальное состо­яние пациента, выбор пал на следующую схему терапии: альфаферон (интерферон а человеческий лейкоцитарный) по 3 млн МЕ/мл ежедневно подкожно и рибавирин внутрь в дозе 1200 мг/сут 3 мес.

Терапия была начата 14 сентября 2011 г., отмечалась хо­рошая переносимость препаратов. Через 4 нед был достиг­нут быстрый вирусологический ответ (БВО) - отрицательный результат качественного исследования сыворотки крови на РНК ВГС, в биохимическом и общем анализах крови откло­нений от нормы не выявлено. С 4-го по 6-й месяц лечения включительно альфаферон вводили по схеме 3 раза в не­делю по 3 млн МЕ/мл, доза рибавирина оставалась прежней. За время лечения и последующего наблюдения по окончании терапии и до настоящего времени РНК ВГС не обнаружена, биохимические показатели крови и уровень АФП в пределах нормы. За время проведения курса противовирусной тера­пии пациенту дважды проводили КТ органов брюшной по­лости, данных о рецидиве ГЦК не получено. Динамическое наблюдение продолжается.

Заключение

Полноценное обследование пациентов с ГЦК и впервые выявленным ХВГС и вовремя начатая противовирусная тера­пия позволяют предотвратить развитие рецидива первичной ГЦК. Приведенное клиническое наблюдение показало, что не всегда отдельно взятые лабораторные показатели или единичное скрининговое инструментальное обследование дает полноценный ответ о характере и течении патологиче­ского процесса, в данном случае в патогномоничном органе (печени) у пациента с ХВГС.

Следует особо отметить, что неинвазивные инструмен­тальные методы оценки стадии фиброза не являются абсо­лютно достоверными в оценке выраженности как фиброза, так и цирроза. Результаты клинического наблюдения совпа­дают с данными отдельных публикаций [9-13], тем более что заражение ВГС в пожилом возрасте нередко сопровождается более агрессивным течением заболевания с быстрым фор­мированием ГЦК, зачастую минуя стадию выраженного цир­роза печени [14]. Следовательно, всем пациентам с впервые выявленным ХВГС при наличии у них объемных образова­ний (кист) печени целесообразно рекомендовать проведе­ние МСКТ для своевременного исключения онкопатологии. Не подлежит сомнению и необходимость проведения при­цельной пункционной биопсии печени как "золотого стан­дарта" в диагностике заболеваний печени [3, 11]. Для оценки и планирования тактики ведения и лечения подоб­ных больных необходима совокупность диагностически зна­чимых инструментальных и лабораторных методов.

С целью предупреждения рецидива репликации ВГС проти­вовирусную терапию целесообразно начинать в самые ранние сроки после удаления объемного образования. На современ­ном этапе противовирусная терапия определяется генотипом вируса и на первый план выступают безинтерфероновые схемы терапии ХВГС [15]. Однако накопленный опыт успешного лече­ния пациентов с ХВГС с использованием интерферонсодержащих схем лечения позволяет считать, что на данный момент не стоит полностью и безоговорочно отказываться от хорошо за­рекомендовавших себя стандартных методов лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потреби­телей и благополучия человека. Федеральный центр гигиены и эпиде­миологии. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январь-декабрь 2015. URL: http://rospotrebnadzor.ru/about/info/news/

2. Абдурахманов Д.Т. Перспективы в лечении хронического вирус­ного гепатита С // Клин. гепатология. 2010. № 3. С. 3-11.

3. Ивашин В.Т., Ющук Н.Д. Рекомендации по диагностике и ле­чению взрослых больных гепатитами В и С. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 144 с.

4. Eramova I., Capurro D., Donoghoe M.C. Prevalence and estimation of hepatitis B and C virus infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the Eu­ropean Free Trade Association // Epidemiol. Infect. 2014. Vol. 142, N 2. P. 270-286.

5. Жданов К., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., Козлов К.В. Вирусные гепа­титы. СПб. : Фолиант, 2012. 303 с.

6. Bacon B.R., O'Grady J.G., Di Bisceglie A.M., Lake J.R. Clinical Hepatology. Elsevier; Mosby, 2006. 723 p.

7. El-Serag H.B., Rudoiph R.L. Hepatocellular carcinoma: epidemi­ology and molecular cancirogenesis // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 2557-2576.

8. Marcellin P., Assellah T., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C // Hepatology. 2002. Vol. 36, suppl. 1. P. 47-56.

9. Alberti A. Impact of sustained virological response on the long-term outcome of hepatitis C // Liver Int. 2011. Vol. 31, suppl. 1. P. 18-22.

10. Kirk G.D., Lesi O.A., Mendy M. et al. The Gambia Liver Cancer Study: infection with hepatitis and C and the risk of hepatocellular carcinoma in West Africa // Hepatology. 2004. Vol. 39. P. 211-219.

11. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М. : Медицина, 2002. 384 с.

12. Adinolfi L.E., Utili R,Andreana A. et al. Serum HCV RNA levels corralate with histological liver damage and concur with steatosis in progres­sion of chronic hepatitis C // Dig. Dis. Sci. 2001. Vol. 46. P. 1677-1683.

13. Rubbia-Brandt L., Quardi R., Abid K. et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 // Hepatology. 2000. Vol. 33. P. 106-115.

14. Cardoso A.C., Moucari R., Figueredo-Mendes C. et al. Impact peginterferon and ribaverin therapy on hepatocellular carcinoma: incidence and survival in hepatitis C patients with advanced fibrosis // Hepatology. 2010. Vol. 52. P. 652-665.

15. Saag M.S., Chambers H., Eliopoulos G.M., Gilbert M.D. Лечение ви­русных гепатитов по Джею Сэнфорду / пер. с англ. Н.В. Первуховой. М. : Гранат, 2016. 96 с.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)