Лечение хронического гепатита С в России: современные возможности и ближайшие перспективы

• Ющук Николай Дмитриевич
• Климова Елена Анатольевна

РезюмеЛечение хронического гепатита С (ХГС) - одна из важнейших задач отечественного здравоохранения, решение которой позволяет предотвратить или замедлить формирование неблагоприятных исходов этого заболевания (цирроза печени, первичной гепатоцеллюлярной карциномы), способных наносить значительный социально-экономический ущерб. Длительное время в качестве стандарта лечения ХГС использовалась комбинация пегилированного интерферона альфа (пег-ИФНα) и рибавирина. Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) коррелировало с благоприятными клиническими исходами и повышением качества жизни, связанного со здоровьем, а у пациентов, которым не удалось достичь УВО, заболевание прогрессировало. Однако стандартная двойная терапия была эффективна только у 40-50% больных, к тому же нередко она сопровождалась выраженными нежелательными явлениями, затрудняющими лечение. Успехи молекулярной биологии в изучении вируса гепатита С (ВГС) облегчили создание противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения ХГС Появление этих препаратов открыло новые возможности в лечении ХГС значительно повысив его эффективность. Внедрение безинтерфероновых схем терапии изменило взгляды на излечимость ХГС. В настоящее время во многих странах мира, в том числе в России, к применению одобрены ПППД различных классов, мишенями которых являются белки ВГС.

Ключевые слова:хронический гепатит С, противовирусная терапия, интерфероновые и безинтерфероновые схемы терапии

Более полная расшифровка этиологии хронических ге­патитов стала возможна после открытия вируса гепа­тита С (ВГС) в 1979 г. Стало очевидно, что этот вирус не только является одним из наиболее частых этиологических факторов, вызывающих хроническое поражение печени, он обусловливает целый ряд серьезных проблем, одна из ко­торых - длительное бессимптомное течение, приводящее к поздней диагностике и отсутствию надлежащей противови­русной терапии (ПВТ). Манифестация заболевания на позд­них стадиях болезни существенно снижает эффективность проводимой терапии и создает дополнительные предпосыл­ки для развития гепатоцеллюлярной карциномы, ассоцииро­ванной с ВГС. Глобальная стратегия Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по борьбе с вирусными гепатитами предполагает сокращение числа новых случаев заражения вирусными гепатитами на 90%, числа случаев смерти от него на 65% (по сравнению с 2016 г.) и элиминацию этих инфек­ций к 2030 г. [1].

Достичь поставленных задач можно, только соблюдая несколько условий. Во-первых, необходимо расширить скрининг, направленный на максимально широкое выявле­ние маркеров ВГС-инфекции (по расчетам экспертов, только половина всех инфицированных ВГС знают об этом, что обус­ловлено бессимптомным течением болезни). Во-вторых, должны стать рутинными современные диагностические методы, позволяющие определить не только репликативную активность вируса и его свойства (генотип, уровень виремии, возможные мутации генома и др.), но и стадию пораже­ния печени - эти факторы определяют дальнейшую страте­гию ведения пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) [2]. В-третьих, ПВТ должна назначаться как можно раньше и быть доступной для каждого пациента. По мнению экспертов ВОЗ, 80% больных в мире к 2030 г. должны быть обеспечены ПВТ.

Внедрение в клиническую практику современных лекар­ственных препаратов перевело ХГС в разряд излечиваемых заболеваний у значительной части пациентов - при исполь­зовании различных схем лечения частота устойчивого виру­сологического ответа (УВО) превышает 90% [3-5].

Использование интерферона альфа (ИФНα) в составе ПВТ ХГС стало важнейшей вехой в развитии лечебных схем этого заболевания. В течение почти 15 лет в стандарт тера­пии ХГС входило использование пегилированного интерфе­рона альфа (пег-ИФНα) и рибавирина, однако их эффектив­ность в среднем составила 50% (при генотипе 1 ВГС - 40%, при остальных генотипах - до 80%). При циррозе печени (ЦП) эффективность ПВТ была еще ниже, курс лечения составлял 48 нед для пациентов, инфицированных генотипом 1, а нежелательные явления часто затрудняли лечение. В России в соответствии с действующими рекомендациями по лечению ХГС у взрослых интерферонсодержащие схемы терапии включают, помимо других, и цепэг-ИФН альфа-2b-альгерон [6-9].

Дальнейшая оптимизация терапии привела к созданию новых подходов к лечению ХГС. В 2011 г. эффективность ПВТ, наиболее сложной для лечения больных с генотипом 1, удалось существенно повысить за счет включения в стан­дартную схему (пег-ИФНа и рибавирин) боцепревира и телапревира - противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), относящихся к ингибиторам протеазы NS3/4A I по­коления. В 2014 г. в России зарегистрирован препарат симепревир (Совриад) [10] - активный в отношении генотипов 1 и 4 ВГС ингибитор протеазы NS3/4A второй волны, кото­рый, входя в состав тройной терапии и сохраняя высокую по сравнению с двойной терапией эффективность, имеет фармакокинетические преимущества и обладает лучшим профилем безопасности, чем телапревир и боцепревир. В 2015-2016 гг. в России зарегистрировано еще несколько ПППД [11-15]: комбинированный препарат дасабувир, омбитасвир, паритапревир/ритонавир (Викейра Пак), даклатасвир (Даклинза), асунапревир (Сунвепра), софосбувир (Совалди) и нарлапревир (Арланса). ПППД, входя­щие в состав препарата Викейра Пак (3D), эффективного в отношении генотипа 1 ВГС, имеют различные механизмы действия, позволяющие подавлять репликацию вируса на разных этапах жизненного цикла: омбитасвир явля­ется ингибитором комплекса NS5A, дасабувир - ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, паритапревир - ингиби­тором протеазы NS3/4А (бустирован ритонавиром). Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, ко­торый увеличивает пиковую концентрацию паритапревира в плазме крови, измеряемую непосредственно перед при­емом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата.

Даклатасвир - пангенотипический ингибитор NS5A, софосбувир - пангенотипический нуклеотидный аналог, ин­гибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы (NS5B) ВГС. Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Комбинацию даклатасвира и асунапревира применяют для лечения ХГС 1b генотипа.

Нарлапревир - первый отечественный ингибитор NS3-сериновой протеазы ВГС I поколения (второй волны) для лечения ХГС, вызванного вирусом генотипа 1. Нарлапревир бустирован ритонавиром, это позволяет уменьшить крат­ность приема нарлапревира и обеспечить его более ста­бильную концентрацию в крови. Симепревир, софосбувир и нарлапревир могут использоваться в комбинации с пег-ИФН и рибавирином (тройная терапия), даклатасвир и асунапревир - в составе двойной и квадротерапии. При этом частота УВО варьирует от 60 до 99% в зависимости от ис­пользуемой схемы лечения, генотипа и субтипа ВГС, опыта предыдущего лечения, наличия или отсутствия исходных мутаций в геноме вируса, определяющих резистентность к используемому ПППД и тяжести поражения печени.

Интерферонсодержащие варианты терапии представ­лены двойной (ИФНа /пег-ИФНа и рибавирин), тройной и квадросхемами (пег-ИФНа, рибавирин и 1-2 ПППД). Данные режимы такой ПВТ хорошо изучены, эффективны и, несмотря на нежелательные явления, в некоторых случаях затрудняющие лечение, по-прежнему сохраняют свою акту­альность благодаря их экономичности и большей доступно­сти для пациентов.

Препараты, одобренные для лечения ХГС в России, пред­ставлены в табл. 1.

Терапевтические схемы для лечения ХГС, в настоящее время применяемые в России, приведены в табл. 2.

Выбор схемы ПВТ должен быть основан на взвешенном анализе предполагаемой эффективности, безопасности ре­жима терапии и экономической целесообразности примене­ния той или иной схемы лечения.

В табл. 3, 4 приведены рекомендации по лечению паци­ентов с ХГС без ЦП и с компенсированным ЦП.

Для лечения больных с декомпенсированным ЦП в ис­ходе ХГС в России в настоящее время доступна только комбинация даклатасвира и софосбувира в течение 24 нед, ко­торая используется с рибавирином в случае возможности его приема.

Использование стандартной схемы терапии пег-ИФНα и рибавирином в течение 24 нед при лечении ХГС, вызван­ного генотипом 2 ВГС, показало высокую частоту УВО. Од­нако позднее было показано, что у значительной категории пациентов, заболевание которых вызвано ВГС генотипа 2, стандартный курс ПВТ неэффективен. Оказалось, что ВГС, циркулирующий на территории нашей страны, может быть представлен рекомбинантным вариантом, у которого об­ласть генома core относится к генотипу 2k, а область не­структурных белков - к генотипу 1b. Поскольку стандартное генотипирование основано на исследовании core-региона, рекомбинантный вариант вируса типируется как генотип 2, в то время как другая часть его генома относится к генотипу 1b. Лишь дополнительные исследования и полное секвенирование генома позволяют обнаружить участок, свидетель­ствующий о рекомбинации. Рекомбинантный вариант вируса в России распространен очень широко [16], поэтому эффек­тивность стандартной схемы противовирусной терапии (пег-ИФН а и рибавирин в течение 24 нед) при рекомбинантном варианте вируса оказывается низкой и не превышает 25% (против 80-90% при генотипе 2) [17].

В связи с вышеизложенным при выявлении генотипа 2 у пациента, инфицированного ВГС, необходимо провеcти расширенное генотипирование для исключения возмож­ности рекомбинантного варианта вируса. При выборе оп­тимального режима ПВТ, если проведение расширенного генотипирования невозможно, следует предпочесть пангенотипные схемы лечения.

В ближайшее время в России предполагается реги­страция новых ПППД, уже прошедших регистрацию регуляторными органами США и Европы. Один из них - комби­нированный препарат с фиксированной дозой элбасвира (50 мг) и гразопревира (100 мг) - ZEPATIER®. Он использу­ется для лечения пациентов с ХГС без ЦП или с компенси­рованным ЦП (класс А) c генотипом 1, 3 и 4, как ранее не получавших ПВТ, так и имеющих опыт неудачи предыдущей терапии пег-ИФНα и рибавирином или ПППД. Препарат на­значают по 1 таблетке 1 раз в день независимо от приема пищи в течение 12 нед без рибавирина (у некоторых кате­горий пациентов курс лечения может составлять 8 нед без рибавирина или 16 нед с рибавирином) при генотипе 1, а для лечения ХГС генотипа 3 - в сочетании с софосбувиром. В обширной популяции пациентов с генотипом 1b те­рапия комбинацией элбасвира и гразопревира (ЭБР/ГЗР) по схеме 12 нед без рибавирина показала частоту УВО12 99% (1040/1055). При наличии компенсированного ЦП частота УВО12 составила 99,5% (188/189), включая 100% эффектив­ность у пациентов c коинфекцией ВИЧ. Эффективность была сопоставимо высокой как у ранее не леченых пациентов, так и у пациентов с неудачей предыдущей терапии пег-ИФНα с рибавирином [18]. При лечении больных, у которых ис­пользование тройной схемы с применением пег-ИФН и рибавирина в комбинации с ингибитором протеазы I поколения было неудачным, эффективность ЭБР/ГЗР с рибавирином в течение 12 нед составила 98% (48/49) [19]. У пациентов с ХГС генотипа 1b без опыта предыдущей терапии с фи­брозом печени F0-F2, получавших ЭБР/ГЗР в течение 8 нед без рибавирина УВО12 достигнут в 100% (29/29) случаев [20]. При лечении пациентов с ХГС генотипа 3 пре­паратом ЭБР/ГЗР в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед УВО12 был достигнут у 100% больных - как у паци­ентов без опыта терапии и без ЦП (14/14), так и у пациен­тов с компенсированным ЦП (34/34) независимо от опыта предыдущей терапии пег-ИНФα и рибавирином [21, 22]. В исследовании C-SURFER изучали эффективность 12 нед терапии ХГС генотипа 1 препаратом ЭБР/ГЗР без рибавирина у особых пациентов - с хронической болезнью почек в стадии 4/5, включая получающих гемодиализ. Частота до­стижения УВО12 у данной категории пациентов составила 99% (115/116), а при ЦП - 100%. Частота нежелательных явлений в группе терапии ЭБР/ГЗР была ниже, чем в группе плацебо [23].

Также в ближайшее время в России предполагается за­регистрировать следующие ПППД: комбинированный пре­парат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и ледипасвира (90 мг) - HARVONI® ± рибавирин, используемый для лечения пациентов с ХГС генотипов 1, 4-6, без ЦП или с ЦП (в том числе декомпенсированным, вызванным генотипом 1), после трансплантации печени при генотипе 1 и 4, как ранее не получавших ПВТ, так и имеющих опыт неудачной предыду­щей терапии пег-ИФНα и рибавирином. Препарат назначают по 1 таблетке 1 раз в день независимо от приема пищи в течение 12 нед без рибавирина (у некоторых категорий пациентов курс лечения может составлять 8 или 24 нед); комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и велпатасвира (400 мг) - EPCLUSA®, при­меняемый для лечения ХГС, вызванного любым генотипом ВГС. Препарат назначается по 1 таблетке в день, при ХГС без ЦП и при компенсированном ЦП (класс А по классифика­ции Чайлда-Пью) продолжительность терапии составляет 12 нед, без использования рибавирина. При декомпенсированном ЦП (классы B и С) рекомендовано увеличить продолжительность курса лечения до 24 нед в комбинации с рибавирином.

В 2013 г. экспертным советом, созданным по распоря­жению министра здравоохранения, были разработаны Ре­комендации по диагностике и лечению взрослых, больных гепатитом С, переизданные в 2015 г. В настоящее время в связи с получением новых данных, касающихся диагно­стики и лечения ХГС, в существующий документ внесены соответствующие изменения и дополнения. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых, больных гепатитом, с 2017 г. размещены на сайтах Российского общества по из­учению печени и Международной ассоциации специалистов в области инфекций, обсуждены специалистами и рекомен­дованы для практического применения на совместном за­седании этих организаций в рамках XXII международного конгресса "Гепатология сегодня", прошедшем 19 марта 2017 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. World Health Assembly (Sixty-ninth, May 2016) http://www.who.int/mediacentre/events/2016/wha69/en/

2. Чуланов В.П., Пименов Н.Н. и др. Хронический гепатит С как про­блема здравоохранения России сегодня и завтра // Тер. архив. 2015. № 11. С. 5-10.

3. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 143 с.

4. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. Euro­pean Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. 2016. pii: S0168-8278(16)30489-5. doi:10.1016/j.jhep.2016.09.001.

5. Waldenstrom J., Farkkila M., Rembeck K., Norkrans G. et al. Short interferon and ribavirin treatment for HCV genotype 2 or 3 infection: NOR-DynamIC trial and real-life experience // Scand. J. Gastroenterol. 2016. Vol. 51, N 3. P. 337-343. doi: 10.3109/00365521.2015.1087588.

6. Маевская М.В., Знойко О.О. и др. Лечение больных хрони­ческим гепатитом С препаратом цепэгинтерферон альфа-2b в со­четании с рибавирином (итоговые результаты рандомизированного сравнительного клинического исследования) // РЖГГК. 2014. № 2. С. 53-64.

7. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных ге­патитами В и С / под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 302 с. (Сер. "Клинические рекомендации") 8. Znoyko O., Mayevskaya M., Klimova E. et al. Early virologic response (EVR) in treatment-naive mono-infected chronic hepatitis C (CHC) patients treated with cepeginterferon-alfa-2b (cePEG-IFNa-2b) plus ribavirin // J. Hepatol. 2013. Vol. 58, Suppl. 1. P. S348-S349.

9. Znoyko O.O., Mayevskaya M.V., Klimova E., et al. Rapid and early vi­rologic response to сepeginterferon-alfa-2b in combination with ribavirine in treatment-naive patients with chronic HCV. Hepatology. 2012. Vol. 56, N 4 (Suppl). P. 586A.

10. Инструкция по применению лекарственного препарата симепревир: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=17e9ef63-ea93-4c5a-8cc3-0e83bead0b61&t=

11. Инструкция по применению лекарственного препарата дасабувир; омбитасвир+паритапревир+ритонавир: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid = 6c1d682d-e3be-426a-906d-685921f037af&t=

12. Инструкция по применению лекарственного препарата софосбувир: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=354729ed-4d65-4c32-9af1-4799a7104d2c&t=

13. Инструкция по применению лекарственного препарата нарлапревир: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f60ec227-9db2-4c73-9b6a-fd1694cf11d6&t=

14. Инструкция по применению лекарственного препарата даклатасвир: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=de1dd06c-e526-4e30-b8d8-794c2ade02f9&t=

15. Инструкция по применению лекарственного препарата асунапревир: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a907895c-278f-4851-ba75-e5259ba75359&t

16. Дементьева Н.Е., Калинина О.В. и др. Циркулирующая рекомбинантная форма вируса гепатита С rf2k/1b: проблемы диагно­стики и терапии. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2016. Т. 8. № 1. C. 42-52.

17. Ющук Н.Д., Знойко О.О. и др. Эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, инфицированных виру­сами гепатита С рекомбинантных вариантов. Терапевтический архив. 2016. № 6. С. 101-105.

18. Zeuzem S. et al. AASLD 2016, Abstract 874.

19. Buti M., et al. Grazoprevir, elbasvir, and ribavirin for chronic hepatitis C virus genotype 1 infection after failure of pegylated interferon and ribavirin with an earlier-generation protease inhibitor: final 24-week results from C-SALVAGE // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 62, N 1. P. 32-36.

20. Serfaty L., Zeuzem S., Vierling J., Howe A. et al. High efficacy of the combination HCV regimen elbasvir and grazoprevir for 8 or 12 weeks with or without ribavirin in treatment-naive, non-cirrhotic HCV GT1b-infected patients: an integrated analysis // AASLD - 2015, Nov 13-17, San Francisco.

21. Foster G., et al. Elbasvir/grazoprevir and sofosbuvir (SOF) with and without ribavirin (RBV) in cirrhotic subjects with chronic HCV GT3 infection. AASLD - 2016, Nov. 11-15, Boston, MA. Abs­tract #74.

22. Lawitz E., Poordad F. et al. Short-duration treatment with elbasvir/ grazoprevir and sofosbuvir for hepatitis C: a randomized trial. Manuscript number: HEP-16-1368.

23. Roth D. et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study // Lancet. 2015. Vol. 386, N 10003. P. 1537-1545.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)