Перспективы местной терапии больных рецидивирующей герпетической инфекцией

• Валерий Александрович Исаков
• Дмитрий Валерьевич Исаков
• Оксана Владимировна Айзсилниекс

РезюмеГерпесвирусные инфекции вызывают дисбаланс системы интерферонов, угнетение клеточных и фагоцитарных реакций организма. Показана высокая эффективность мази Герпферон® в терапии и профилактике простого и опоясывающего герпеса. Герпферон® используется как монопрепарат либо в сочетании с противогерпетическими и иммуномодулирующими средствами, препарат хорошо переносится больными.

Ключевые слова:иммунопатогенез, эффективность, Герпферон®, мазь, терапия герпесвирусных инфекций

Герпесвирусы (ГВ) широко распространены среди людей, они пантропны, способны поражать различные органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции. В настоящее время известно 8 антигенных серотипов вирусов семей­ства Herpesviridae: вирусы простого герпеса 1-го (ВПГ-1) и 2-го типа (ВПГ-2), вирус varicella zoster, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, являющийся представителем онкогенных ДНК-содержащих вирусов, вирусы герпеса чело­века 6-го (ВГЧ-6), 7-го (ВГЧ-7) и 8-го типа (ВГЧ-8) [1, 2].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2012 г., 3 млрд 700 млн человек (67% населения Земли) имеют клинические проявления инфицирования ВПГ с поражением различных органов и систем [3], причем 6-10% взрослого населения страдает от герпетической инфекции генитального тракта (генитальный герпес - ГГ). Рецидивы ВПГ-инфекции (ВПГИ) встречаются у 2-15% больных, в 50% случаев у онкологических больных и па­циентов старше 50 лет, а также в 100% случаев при СПИДе [4, 5]. Высокая заболеваемость герпесвирусными инфекци­ями (ГВИ) во многом будет определять будущее инфекцион­ной патологии в XXI в. Эти факты позволяют рассматривать ГВИ как общее системное заболевание организма. В 1999 г. ВОЗ объявила о пандемии ГВИ в мире, что подчеркивает ме­дицинское и социальное значение этих инфекций для здра­воохранения [6].

Ухудшение экологии, миграция населения, снижение уровня социальной защиты и, как следствие, угнетение защитных сил организма способствовали существенному увеличению числа больных ГВИ в России. Активация ГВ у ВИЧ-инфицированных больных помимо общего усиления репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) сопро­вождается повышенным выделением вирионов ВИЧ в местах герпетических кожных высыпаний, которые не всегда имеют характерный для простого герпеса вид. При этом могут об­разовываться частицы смешанного фенотипа - вирионы ВИЧ, одетые в оболочку ГВ. Иными словами, становится воз­можным заражение ВИЧ через контакты с кожей и слизистой оболочкой [7, 8].

Механизмы развития инфекции

К основным этапам развития ВПГИ относятся первичная инфекция кожи и слизистых, колонизация и острая инфек­ция в спинальных и церебральных ганглиях, куда вирус по­падает из входных ворот инфекции эндо- и периневрально, а также интрааксонально или по шванновским клеткам (по­мимо нейрогенного пути распространения ГВ большое зна­чение имеет гематогенный путь) [4, 9]. По окончании острой фазы инфекции свободный ВПГ более не обнаруживается в чувствительном ганглии, что обусловливает наступление ла­тентной фазы инфекции. В этой связи интересно отметить, что с клинико-иммунологической точки зрения для паци­ента наиболее предпочтительно именно состояние латентности, поскольку оно обусловлено отсутствием клинической манифестации заболевания и связанным с ним ухудшением качества жизни.

Механизмы иммунопатологических реакций при ГВИ раз­нообразны и включают как ответ на персистирующий анти­ген, так и неадекватную регуляцию вирус-специфического иммунного ответа. ГВ не только персистируют, но и репроду­цируются в клетках иммунной системы, обусловливая гибель или снижение их функциональной активности, что способ­ствует развитию вторичной иммунологической недостаточ­ности (ВИН), поддерживающей длительную персистенцию вируса. Известно, что при нарушениях иммунного статуса ГВИ развиваются чаще и характеризуются более тяжелым течением, что связано с недостаточностью иммунитета или избыточной иммунной реакцией. Таким образом, возникает своеобразный порочный круг [2, 4]. ВПГ-1 вызывает герпетиформную экзему Капоши на фоне тяжелой ВИН. Тяжелые формы заболевания протекают с поражением нервной сис­темы, глаз и внутренних органов [10]. Рецидивы болезни встречаются редко.

Анализ полученных результатов иммунологического обследования показал, что у больных часто рецидивиру­ющей ВПГИ отмечается снижение продукции эндогенного интерферона (ИФН) - ИФН-α/β и ИФН-γ, активности НК-клеток и антителозависимой клеточной цитотоксичности, уменьшение абсолютного числа и снижение активности Т-лимфоцитов (СD3⁺, СD4⁺, СD8⁺ Т-клеток) и нейтрофилов [4, 11, 12]. Таким образом, при рецидивирующей ВПГИ угнетены и разбалансированы системы Т- и В-клеточного иммунитета. Вместе с тем наблюдается функциональная неполноценность системы неспецифической резистент­ности организма. Выявленные иммунологические нарушения регистрируются в фазе рецидива и ремиссии забо­левания, во многом предопределяя и объясняя развитие длительной персистенции ГВ в организме с установле­нием рецидивирующего течения болезни, что, несом­ненно, должно учитываться практическими врачами при лечении больных рецидивирующими ГВИ [4].

Терапия рецидивирующей герпетической инфекшии

Лечение больных рецидивирующей ВПГИ представляет определенные трудности как из-за отсутствия четкого по­нимания отдельных механизмов заболевания и часто реци­дивирующего течения, так и в связи с высокой стоимостью эффективных противогерпетических химиопрепаратов (ХП). Клинический опыт применения противогерпетических ХП (ацикловира, валацикловира, фамцикловира) показал, что, быстро купируя острые проявления заболевания, препараты не предотвращают повторного рецидивирования, не влияют на частоту и тяжесть рецидивов. Назначение противовирус­ных препаратов наиболее эффективно в первые 24-48 ч от начала рецидива. Топические противовирусные средства в качестве монотерапии применяют только при локализо­ванных кожно-слизистых формах, а также при редких ре­цидивах ВПГИ (1-2 раза в год) [6, 13]. В местах высыпаний при ВПГИ обнаруживается большое количество полноцен­ных вирионов, высыпания часто сопровождаются болью, поэтому системная терапия должна сочетаться с местными противовирусными ХП, которые назначают для скорейшего заживления кожи и слизистых [13, 14].

На фоне приема противогерпетических ХП возможны развитие резистентности штаммов ГВ к ХП, аллергические реакции, снижение иммунной защиты у пациентов, что суще­ственно уменьшает эффективность лечения [15, 16].

Нами предложен комплексный системный подход к ле­чению рецидивирующей ВПГИ в виде 4 взаимосвязанных этапов, которые предусматривают местное использование противовирусных лекарственных препаратов в форме мазей и гелей [4]. Длительность, интенсивность и объем терапев­тических вмешательств определяются клинической формой заболевания и тяжестью его течения, а также периодом бо­лезни, возрастом, наличием осложнений и сопутствующей патологией. При этом используются различные схемы лече­ния (эпизодическое либо длительное супрессивное исполь­зование противогерпетических ХП, местное или системное применение ХП, комплексная терапия препаратами с различ­ным механизмом действия и пр.) [4, 17, 18].

В настоящее время для лечения вирусных инфекций ис­пользуют местное и системное введение препаратов ИФН (рекомбинантный ИФН-α, альфа-2 и альфа-2b), способ­ных оказывать противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и противобактериальное действие [4, 10, 18, 19]. Одним из наиболее безопасных и проверенных топических препаратов рекомбинантного ИФН-α является отечественное лекарственное средство Гриппферон® (капли и спрей назальные), рекомендованное для широкого практиче­ского использования с целью профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у пациентов всех возрастных групп, в том числе у беремен­ных женщин и новорожденных детей. Применение местных противовирусных препаратов как в сочетании с системной терапией, так и изолированно при локализованных кожно-слизистых формах ВПГИ [14, 20], обусловлено скоплением большого количества ВПГ в местах высыпаний, болезненно­стью в очагах поражения, недостаточностью местного имму­нитета и эндогенного синтеза ИФН [7, 21].

Для стихания местных проявлений при ВПГИ рекомен­дуется дополнительное назначение топических противогерпетических средств (гели, мази, кремы) на основе рекомбинантных ИФН, ациклических нуклеозидов, фоскарнета и т.д. [13, 22]. Препаратом выбора при местном лечении ВПГИ кожи и слизистых оболочек, опоясывающего лишая может стать комбинированный препарат Герпферон® в виде мази [10, 14], зарекомендовавший себя как высокоэффек­тивное нетоксичное средство с отсутствием побочных ре­акций. Фармакологические свойства препарата определены его составом: ИФН альфа-2b человеческий рекомбинантный не менее 20 000 МЕ/г - противовирусное и иммуномодулирующее средство; ацикловир - противовирусное средство; лидокаина гидрохлорид - анестетик местного действия, противозудное средство.

Представленная оригинальная комбинация взаимно усиливает фармакотерапевтический эффект составляющих ее компонентов и расширяет спектр применения препарата по сравнению с монопрепаратами ИФН и ацикловира в виде мази. Кроме того, включение в качестве вспомогательных веществ полиэтиленоксидов стабилизирует активные ве­щества, обеспечивает длительность действия препарата и лучшее проникновение активных веществ в глубокие слои кожи [13]. На лабораторных животных и культу­рах клеток экспериментально доказано отсутствие при­знаков острой и хронической токсичности, местного раздражающего действия. При этом показана высокая эф­фективность препарата на модели экспериментальной ВПГИ [14, 22].

Многолетний опыт применения Герпферона подтвердил его эффективность и безопасность в терапии первичных и рецидивирующих поражений кожи и слизистых оболочек при ВПГИ половых органов и опоясывающем лишае [10, 14, 19, 22]. Так, в прямом открытом исследовании по оценке эффективности и безопасности препарата Герпферон® уча­ствовали 40 пациентов с рецидивирующей орофациальной ВПГИ (1-я группа) или ВПГИ половых органов (2-я группа) легкой и средней степени тяжести в фазе обострения [23]. Пациенты 1-й группы применяли только Герпферон®. Мазь наносили на пораженные участки кожи и слизистых оболо­чек тонким слоем 5 раз в сутки в течение 5-10 дней до ис­чезновения клинических признаков заболевания. Пациенты 2-й группы использовали валацикловир (перорально в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 3-5 дней) и Герпферон® на пораженные участки кожи и слизистых оболочек (тонким слоем 4-5 раз в сутки в течение 5-10 дней) до исчезнове­ния симптомов заболевания. При монотерапии рецидивов орофациальной ВПГИ Герпфероном клиническое выздоров­ление наступило в 100% случаев на 5-7-й день лечения, по­вторных высыпаний и вторичной инфекции не наблюдалось.

Сочетанное применение Герпферона с валацикловиром у пациентов 2-й группы также сопровождалось клиническим выздоровлением в 100% случаев, но на 7-10-й день лече­ния. Повторных высыпаний и вторичной инфекции у них зафиксировано не было. Уже на 2-й день терапии все паци­енты отметили выраженное уменьшение боли. Одной тубы (5 г) достаточно для лечения эпизода рецидивирующей ВПГИ, что экономически выгодно. При этом 34 (85%) паци­ента были готовы использовать Герпферон® при возможных последующих рецидивах инфекции.

Показана эффективность препарата Герпферон® (5 раз в день в течение 10 дней) в комплексной терапии при герпетиформной экземе Капоши как осложнения атопического дерматита [24].

Другие исследователи [22] применяли Герпферон® у 40 больных в возрасте от 17 до 50 лет с ВПГИ и опоясы­вающим лишаем. Уже на 3-й день терапии у 32 пациентов наступало достоверное улучшение состояния: уменьшалась интенсивность местных проявлений (изъязвление, покрас­нение, припухлость, боль и жжение), не было новых вы­сыпаний. Боль в очаге поражения уменьшалась уже через 1-2 дня после начала терапии. Клинические симптомы ис­чезали в среднем на 7,2+0,6 день. В течение года после лече­ния манифестации ВПГИ рецидива инфекции не зафиксиро­вали. Нежелательных явлений не было.

Эффективность и безопасность применения Герпферона были показаны в двойном слепом контролируемом ран­домизированном исследовании у 35 пациентов с ВПГИ в области лица (верхней и нижней губы, крыльев носа) [25]. Было сформировано 2 группы пациентов. Больные 1-й группы (n=20) получали препарат в виде мази, содержа­щей 5% ацикловира, 2-й группы (n=15) - мазь Герпферон®. По возрасту, числу рецидивов, фоновым заболеваниям и времени начала терапии пациенты в указанных группах были сопоставимы. Препараты назначали не позднее 2-х су­ток с момента начала заболевания. Оба лекарственных сред­ства наносили на пораженные участки кожи и слизистых оболочек 5 раз в сутки с интервалом в 3-4 ч на протяжении 5 дней.

Оценка общего состояния больных ВПГИ выявила тен­денцию к его улучшению в обеих группах. Однако удов­летворительное состояние у 100% пациентов 2-й груп­пы (применявших Герпферон®) было зарегистрировано уже на 3-й день наблюдения в отличие от пациентов 1-й группы, где этот процесс отмечался на день позже. При более детальном анализе симптомов болезни и жалоб пациентов были выявлены достоверные различия по 5 по­казателям: длительности сохранения боли, жжения и зуда, напряжения или зуда кожи, покраснения и припухлости (см. таблицу).

Более выраженная положительная динамика изме­нений герпетических высыпаний также была отмечена у пациентов 2-й группы: уже на 4-е сутки не регистриро­вались очаги поражения и наблюдалось их заживление. Аналогичные изменения в 1-й группе происходили только на 5-е сутки. В целом во 2-й группе выздоровление на 5-е сутки регистрировалось у 15 (100%) пациентов, а в 1-й группе - у 19 (95%), что подчеркивает более высокую терапевтическую эффективность препарата Герпферон®. Не­желательных явлений при применении обоих препаратов не было.

В другом исследовании приняли участие 120 человек в возрасте от 18 до 60 лет с ВПГИ и опоясывающим лишаем, в том числе 20 пациентов с ГГ (ВПГИ-1 и ВПГИ-2) [26]. Методом рандомизации больные ГГ были разделены на ос­новную (ОГ) и контрольную (КГ) группы. В группах приме­няли Герпферон® (ОГ) и ацикловир (КГ) в форме мазей для наружного применения. Препараты назначали не позднее 2-х суток от начала заболевания и наносили на пораженные участки кожи и слизистых оболочек 5 раз в сутки с интерва­лом 3-4 ч на протяжении 5 дней.

По степени тяжести рецидивирующей ВПГИ пациенты распределились следующим образом: ОГ - легкая степень -46,15%, средняя - 53,85%; КГ - 28,57 и 71,43% соответ­ственно. Среднее число рецидивов составило 7,75±1,22 вОГи 3,5±0,81 в КГ. Герпетическая сыпь имела локали­зацию на половом члене в ОГ у 53,85% пациентов, в КГ -у 57,14%.

Обращает на себя внимание достоверное различие ди­намики течения болезни в процессе лечения в группах сравнения. В ОГ число больных со средней степенью тяже­сти на 2-е сутки терапии было достоверно меньше, чем до начала терапии, в КГ - не изменилось. Статистически зна­чимое снижение частоты симптомов тяжести по сравнению с началом терапии в КГ отмечено на 3-и сутки. Однако симп­томы, характеризующие тяжесть течения рецидива гер­песа, наблюдали у больных КГ в 1,75 раза чаще, чем в ОГ (4,39 против 7,69%).

Начиная с 4-го дня в обеих группах состояние было удовлетворительным у всех пациентов. В группах срав­нения имелись статистически значимые различия за счет меньших средних сроков купирования клинических симп­томов и симптомов интоксикации в ОГ по сравнению с КГ. Так, боль в месте высыпаний в ОГ исчезала на 2,31±0,17 день, в КГ - на 3,14±0,3 день, жжение и зуд - на 2,31±0,26 и на 3,57±0,15 день соответственно.

Элементы герпетической сыпи исчезали на 5-е сутки пос­ле лечения в обеих группах сравнения. Однако если в КГ на 5-е сутки еще регистрировали очаги локального по­ражения у 2 больных, а процесс заживления был отмечен у 71,43% больных, то в ОГ заживление произошло у 100% пациентов и очагов поражения не было. В целом в ОГ вы­здоровление на 5-е сутки наблюдалось у 85% пациентов, в КГ - у 29% (р<0,05). Нежелательных явлений не выявлено ни у одного больного, что свидетельствовало о безопасности исследуемого препарата.

У больных опоясывающим лишаем, получавших Герпферон®, выздоровление на 5-е сутки отмечено в 92% наблюдений, в КГ - в 77% случаев. Кроме того, на фоне ле­чения Герпфероном быстрее проходили боль, жжение и зуд, что существенно повысило качество жизни данной катего­рии пациентов [26].

Таким образом, больным рецидивирующей ВПГИ с пора­жением кожи, слизистых лицевой области и половых органов, а также опоясывающим лишаем можно рекомендовать пре­парат Герпферон®, мазь для местного наружного примене­ния, как в виде монотерапии (при нетяжелом течении), так и в составе комбинированной терапии с другими противогерпетическими и иммунными средствами [4, 7, 18, 24]. Препарат эффективно оказывает противовирусное и местное обезболивающее действие, быстро уменьшает кожный зуд. Комплексное воздействие Герпферона достоверно по­вышает эффективность лечения и улучшает качество жизни пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р. Герпес : монография. Баку, 2013.

2. Jiang X., Chentoufi A.A., Hsiang C. et al. The herpes simplex virus type 1 latency-associated transcript can protect neuron-derived C1300 and Neuro2A cells from granzyme B-induced apoptosis and CD8 T-cell killing // J. Virol. 2011. Vol. 85, N 5. P. 2325-2332.

3. Looker K.J., Magaret A.S., May M.T. et al. Global and regional estimates of prevalent and incident herpes simplex virus type 1 infections in 2012 // PLoS One. 2015 Oct 28. Vol. 10, N 10. Article ID e0140765. doi: 10.1371/journal.pone.0140765. eCollection 2015.

4. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпеcвирусные ин­фекции человека. 2-е изд. перераб., доп. : руководство для врачей / под ред. В.А. Исакова. СПб. : СпецЛит, 2013.

5. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Исаков Д.В. Эффективность вакцины "Витагерпавак" для профилактики простого герпеса с монотонным типом рецидивирования // Эффективная фармакоте­рапия. Дерматовенерология и дерматокосметология. 2013. № 3 (40). С. 6-12.

6. World Health Organization (WHO) Adolescent friendly health services: An agenda for change. Protecting young people from HIV and AIDS: The role of health services. [Electronic Resource]. Geneva : WHO, 2004. URL: http://www.who.int/whosis/whostat/2004/en/

7. Калугина М.Ю., Каражас Н.В., Козина В.И. и др. Герпетические инфекции у больных с иммунодефицитным состоянием // ЖМЭИ. 2009. № 1. С. 79-80.

8. Степанова Е.В. Герпеcвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия. 2009. Т. 2, № 1. С. 16-30.

9. Каспина А.И., Силин А.В., Сурдина Э.Д. и др. Герпесвирусная инфекция. Особенности ее проявлений в челюстно-лицевой области : учеб. пособие. СПб. : СпецЛит, 2015. 63 с.

10. Ермоленко Д.К., Исаков В.А. Иммунопатогенетические особен­ности тяжелых форм генитального герпеса с монотонным типом рецидивирования // Вестн. Санкт.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2013. Вып. 4. С. 69-75.

11. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Исаков Д.В. Перспективы терапии и профилактики простого герпеса с монотонным типом рецидивирования // Тер. арх. 2011. № 11. С. 44-47.

12. Исаков В.А., Исаков Д.В. Иммуномодуляторы в терапии респи­раторных инфекций // Антибиотики и химиотер. 2014. № 11-12 (59). С. 27-34.

13. Халдин А.А., Молочков А.В. Герпесвирусные поражения кожи и слизистых (простой опоясывающий герпес) : учебно-методическое пособие для врачей. М., 2013.

14. Посисеева Л.В., Тулупова М.С, Хамошина М.Б. Мужской фактор невынашивания беременности: взгляд на проблему // Доктор Ру. Эндо­кринология. Ч. 2. 2013. № 7 (85). С. 56-60.

15. Исаков Д.В., Исаков В.А. Современная терапия социально значимых вирусных инфекций : методические рекомендации. СПб., 2014.

16. Посисеева Л.В., Ратманов М.А. К вопросу об охране женского и мужского репродуктивного здоровья: инфекционные причины репро­дуктивных потерь (клинические и организационные аспекты) // Мед. альманах. 2014. № 5 (35). С. 100-101.

17. Молочков В.А., Семенова Т.Б., Киселев В.И., Молочков А.В. Генитальные вирусные инфекции. М., 2009.

18. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Использование индукторов ин­терферона при вирусных инфекциях // Вопр. вирусол. 2015. № 2 (60). С. 5-10.

19. Осидак Л.В., Дриневский В.П., Гапонюк П.Я. Гриппферон. Мето­дическое пособие для врачей. СПб., 2008.

20. Посисеева Л В., Васильева Т.П., Перетятко Л.П. и др. Мертворождаемость; возможности профилактики // Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья : сб. тезисов. М., 2014. С. 85-87.

21. Противогерпетические препараты : справочник / под ред. О.А. Мирошника. Омск : Полиснаб, 2010.

22. Корягина М.С., Посисеева Л.В. Герпферон: опыт применения при герпесвирусной инфекции // Эффективная фармакотерапия. Дер­матовенерология и дерматокосметология. 2015. № 2 (33). С. 14-16.

23. Охлопков В.А., Зубарева Е.Ю., Новиков Ю.А. и др. Оценка кли­нической эффективности комбинированной терапии герпетической инфекции ациклическими синтетическими нуклеозидами, рекомбинантным интерфероном альфа-2b и лидокаина гидрохлоридом // Клин. дерматол. и венерол. 2014. Т. 12, № 3. С. 28-32.

24. Охлопков В.А., Зубарева Е.Ю., Новиков Ю.А. и др. Герпетиформная экзема Капоши как осложнение атопического дерматита // Клин. дерматол. и венерол. 2014. № 4. С. 27-29.

25. Кузин В.Б., Карсакова Н.В., Ловцова Л.В. и др. Изучение кли­нической эффективности мази для местного применения Герпферон // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы. Вып. 2. / под общ. ред. Ю.В. Редькина, О.А. Мирошника. Омск : Полиграфический центр, 2005. С. 142-147.

26. Кузин В.Б., Ребров А.П., Гапонюк П.Я., Катикова О.Ю. Резуль­таты использования мази Герпферон при лечении простого герпеса // Клин. дерматол. и венерол. 2009. № 6. С. 96-101.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)