Профилактика гриппа и острых вирусных инфекций у беременных и новорожденные

РезюмеВ статье представлены собственные данные авторов и данные отечественных и зарубежных источников литературы о течении гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций у беременных и новорожденных, влиянии респираторной вирусной инфекции на течение беременности и состояние плода, роли и месте профилактики острых респираторных вирусных инфекций у беременных и новорожденных.

Ключевые слова:грипп, острые респираторные вирусные инфекции, беременность, новорожденный, профилактика, интерфероны, Гриппферон®

Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 32-41.
DOI: 10.24411/2305-3496-2017-00020


Проблема острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у беременных и новорожденных является одной из наиболее важных в акушерстве и перинатологии. Ее актуальность определяется стабильно высоким уровнем заболеваемости этими инфекциями во всех воз­растных группах населения, особенно среди детей [1-7].

ОРВИ, в том числе грипп, принадлежат к факторам вы­сокого риска неблагоприятного течения беременности, раз­вития акушерской и перинатальной патологии, материнской, перинатальной и младенческой смертности. Отмечается взаимозависимость влияния вирусной инфекции на течение беременности и, в свою очередь, беременности на тяжесть течения вирусной инфекции.

Значимость проблемы также определяется высокой распространенностью ОРВИ и гриппа среди беременных. По данным автоматизированного мониторинга беремен­ных, действующего в Ивановской области с 1994 г., уста­новлено, что частота возникновения гриппа и других ОРВИ в течение последних лет колеблется на уровне 16,8-20,0 слу­чая на 100 беременных. По данным Забайкальского края, в период эпидемии 2009 г. переболели гриппом 2394 (28%) из 8570 беременных из числа состоящих на диспансерном учете в женских консультациях Забайкалья [8]. Указыва­ется, что острые респираторные инфекции занимают до 80% инфекционной патологии в структуре всей экстрагенитальной патологии у беременных [9]. В период эпидемического сезона гриппа заболеваемость другими ОРВИ повышается за счет активации респираторных вирусов (аденовирусов, риновирусов и др.).

По данным Минздрава России, частота заболеваний гриппом и острыми респираторными инфекциями в послед­ние годы остается достаточно высокой. Так, показатель за­болеваемости на 100 человек в 2009 г. составил 8,5, в 2010­2011 гг. - 7,0, а в период эпидемиологического подъема за­болеваемости 2012-2013 гг. - 8,1 [4]. В 2016 г. эпидеми­ческая ситуация в России была вызвана преимущественно вирусом гриппа А(Н1N1)09, который уже показал свою зна­чимость в 2009 г., когда обусловил возникновение пандемии с неблагоприятными медико-социальными последствиями. Параллельно выросла заболеваемость другими ОРВИ в связи с активизацией в период эпидемического сезона других ре­спираторных вирусов.

ОРВИ - это группа разнородных по этиологии и лока­лизации поражения инфекционно-воспалительных заболе­ваний с преимущественным поражением органов дыхания, имеющих похожие механизмы развития и общие клиниче­ские проявления [10].

Основными возбудителями ОРВИ являются так называе­мые респираторные вирусы: на их долю приходится до 90% всех заболеваний. Приблизительно в 10% случаев острые респираторные инфекции имеют вирусно-бактериальную природу. Один из самых частых возбудителей ОРВИ - рино-вирус - вызывает около 25-40% всех ОРВИ. Наряду с рино-вирусами к возбудителям ОРВИ относятся аденовирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус) и вирусы гриппа в период эпидемических вспы­шек. Могут встречаться и другие возбудители; так, в по­следние годы большое внимание уделяют коронавирусам. В настоящее время выявлено более 2000 вариантов вируса гриппа, различающихся между собой антигенным спектром. Для развития эпидемического процесса наиболее опасны серологические варианты типа A.

Специфические факторы риска, определяющие по­вышенную угрозу возникновения тяжелого заболевания у беременных, пока еще полностью не изучены [11]. Ви­русы (особенно вирус гриппа) вызывают дегенерацию, не­кроз, метаплазию эпителия, влияют на проницаемость кро­веносных и лимфатических сосудов, нарушают фагоцитоз и хемотаксис, уменьшают мукоцилиарный клиренс, увеличи­вают бактериальную адгезию и колонизацию патогенными микроорганизмами [12]. Давно доказан перенос вирусов через плаценту, выполняющую функцию барьера, защищаю­щего внутриутробный плод от инфицирования [13-15]. Раз­вивающаяся при гриппе вирусемия способствует проникно­вению вирусов с плазмой крови матери в межворсинчатое пространство, а из него - в ворсины хориона и плаценту, которые становятся входными воротами для патогена и не­посредственно вовлекаются в инфекционный процесс. На­личие возбудителей гриппа в фетоплацентарном комплексе нарушает нормальное течение беременности [15]. Разви­ваются плацентарная недостаточность, угроза прерывания беременности, преэклампсия и другие осложнения, резко возрастает анте- и постнатальная гибель плода, увеличи­вается частота аномалий развития, особенно при заболевании гриппом в I триместре [15-17]. При заболевании грип­пом во II и в III триместрах возрастает частота задержки роста плода [16, 18]. Для развивающегося зародыша и плода последствия перенесенного гриппа и вирусемия могут быть весьма неблагоприятны, особенно если болезнь происхо­дит в ранние сроки беременности, в критические периоды развития плода, когда темп метаболических процессов в за­родыше чрезвычайно велик, а иммунная защита еще не раз­вита. Нередко это приводит к аномалиям развития, множе­ственным стигмам дизэмбриогенеза и даже к смертельному исходу для плода [16, 19].

На основании эпидемиологических данных за последние несколько десятилетий специалисты Всемирной организа­ции здравоохранения (ВОЗ) включили беременных в группы риска развития тяжелого/осложненного течения гриппа [4]. По данным метаанализов [20, 21], учитывающих только лабораторно подтвержденные случаи заболевания гриппом в период последней пандемии, установлено, что беременные женщины, заболевшие гриппом, нуждаются в госпитали­зации в 4 раза чаще, чем небеременные. Наиболее тяжело протекает грипп у пациенток в III триместре беременности; более 8% госпитализированных беременных требуют про­ведения интенсивной терапии. Показатель летальности от гриппа среди пациенток в III триместре гестации максимален и достигает 16,9%, а уровень смертности среди всех госпи­тализированных взрослых составляет 6%. При этом пре­ждевременные роды у беременных с гриппом наблюдаются в 3 раза чаще, а перинатальная смертность плода - в 5 раз выше. Отечественные исследователи также отмечают, что у беременных грипп и ОРВИ чаще протекают в более тяже­лых формах. В частности, это указывают в своем сообщении А.Е. Романовская и соавт. [22], где представлен анализ дан­ных по 152 беременным, заболевшим гриппом (в том числе 27 в I триместре, 66 - во II триместре, 59 - в III) и находив­шимся на стационарном лечении в инфекционной больнице г. Саратова. Отмечено, что в III триместре гестации в 35,6% случаев тяжелые формы заболевания характеризовались развитием синдрома интоксикации, поражением нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония). В 4 (2,7%) наблю­дениях у беременных женщин с гриппом А(Н1N1) отмечен летальный исход, связанный с наличием сопутствующей па­тологии и развитием на этом фоне тяжелой формы гриппа, осложнившейся острой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, отеком легких, респираторным дистресс-синдромом (РДС), отеком головного мозга.

Как отметила А.Е. Романовская и соавт. [22], гриппоз­ная инфекция нарушала нормальное течение беременности. Задержка созревания плаценты при перенесенном гриппе в I триместре имелась у 22,2% переболевших женщин, во II триместре - у 12,1%, в III триместре - у 1,7%. Также было выявлено маловодие - в 11,1; 4,6 и 7,9% наблюде­ний соответственно, задержка роста плода - в 37,03; 33,3 и 20,9% случаев соответственно. Нарушения гемодина­мики в фетоплацентарном комплексе отмечали в 81,5; 46,3 и 35,6% наблюдений. Беременность закончилась пре­ждевременными родами у 22,2; 12,1 и 15,2% женщин со­ответственно. У 18,5% беременных, перенесших грипп в I триместре, произошел самопроизвольный выкидыш, что согласуется с данными о гибели плода при гриппе в I три­местре, указанными в Национальном руководстве по аку­шерству [13]. Согласно результатам исследования, наиболее низкий гестационный возраст, масса тела и оценка по шкале Апгар на 1-й и на 5-й минутах установлены у детей, рожден­ных от матерей, перенесших грипп в I триместре беременности (по детям, рожденным от матерей, перенесших грипп во II и в III триместрах, достоверных различий не отмечено).

Имеются данные Т.Е. Белокриницкой и соавт. о течении беременности у женщин, перенесших грипп и другие ОРВИ во время пандемии 2009 г. вирусом гриппа А(H1N1)09 в Забай­кальском крае, а также у женщин, болевших и не болевших гриппом и другими ОРВИ [23, 24]. В основную группу вошли 682 беременные, заболевшие гриппом, состоявшие под на­блюдением в женских консультациях г. Читы; в контрольную -400 беременных, не заболевших гриппом. Группы были со­поставимы по паритету и возрасту. Показано, что у женщин основной группы достоверно чаще, чем в контрольной, бере­менность была прервана артифициальным абортом в срок до 12 нед в связи с выявленными аномалиями развития плода (гастрошизис, аномалии конечностей) после гриппа, перене­сенного на 5-6-й неделях гестации. В острый период заболева­ния у женщин основной группы произошли самопроизвольные выкидыши в сроки до 12 нед; беременность была прервана в сроке 21 нед в связи с диагностированными аномалиями раз­вития плода (аномалии лицевого черепа, деформации конеч­ностей, умеренная гидроцефалия, spina bifida); беременность завершилась преждевременными родами в разгар эпидемии гриппа и в раннем постэпидемическом периоде.

По данным, полученным с использованием автомати­зированной программы "Мониторинг здоровья и качества медицинского обеспечения беременных и женщин, завер­шивших беременность", разработанной ФГБУ "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России, выявлено, что у бе­ременных, перенесших ОРВИ и грипп, достоверно чаще, чем у не имевших этих заболеваний, регистрировались плацентарная недостаточность (в 1,8 раза), угроза прерывания бе­ременности (в 1,3 раза), маловодие (в 1,8 раза), внутриутроб­ная гипоксия плода (в 1,6 раза), внутриутробная инфекция (в 2,3 раза), задержка роста плода (в 2,2 раза), преждевре­менные роды (в 1,45 раза). Данные получены в автоматиче­ском режиме из общего числа беременных (29 994), состояв­ших на диспансерном учете в 2013-2015 гг.

Течение гриппа и других ОРВИ у новорожденных опреде­лено анатомо-физиологическими особенностями этого пери­ода жизни ребенка. В практическом руководстве для врачей, подготовленном специалистами ФГБУ "Научно-исследова­тельский институт гриппа" Минздрава России [7], указано, что у новорожденных придаточные полости недоразвиты, слизистая оболочка очень нежная и обильнее, чем у взрослых, снабжена кровеносными сосудами, в связи с чем достаточно незначительного воспаления, чтобы вызвать затруднение но­сового дыхания. Дыхание через рот у детей раннего возраста, особенно первого месяца жизни, почти невозможно, так как относительно большой язык ребенка оттесняет надгортанник кзади, закрывая вход в гортань. Если крупные бронхи у детей раннего возраста развиты достаточно, то мелкие воздушные пути (бронхиолы) очень узки (их диаметр составляет 0,1 мм, тогда как у взрослых - 0,4-0,5 мм), поэтому отек слизистой оболочки вызывает выраженное сужение просвета, вплоть до полной обтурации. Разрушение механизма очищения бронхов (мукоцилиарного транспорта), наблюдаемое при инфекции клеток реснитчатого эпителия, развивается быстрее, поэтому у них частота поражения бронхов мелкого калибра и бронхиол очень велика. Легочная ткань менее воздушна, отличается обилием кровеносных сосудов и наличием рыхлой соедини­тельной ткани. Собственно, дыхательная часть легких (аль­веолы), интенсивно формирующаяся с 4-6-й недели жизни, развита еще недостаточно. Фосфорно-липидная пленка, вы­стилающая легкие (сурфактант), необходимая для поддержки легочных альвеол в неспавшемся состоянии, синтезирую­щаяся в конце внутриутробного развития, также сформиро­вана недостаточно, а у детей, родившихся недоношенными, практически отсутствует. Поры Кона между альвеолами и бронхиолами, обеспечивающие коллатеральную вентиляцию, из-за большой рыхлости межальвеолярной соединительной ткани функционируют довольно слабо. При заражении у па­циента этого возраста в процесс очень быстро вовлекается легочная ткань.

Следует отметить, что дети, находящиеся на грудном вскармливании, болеют реже, чему способствует более вы­сокий уровень содержания специфических и неспецифиче­ских факторов защиты в материнском молоке.

По данным кафедры детских инфекций Нижегородской медицинской академии [25], у новорожденных и детей первого года жизни ОРВИ начинается постепенно, с неболь­шого повышения температуры тела, но может наблюдаться и выраженная лихорадка. Болезнь проявляется бледностью и мраморностью кожи, развитием периорального и общего цианоза, затруднением носового дыхания, отказом от груди, срыгиванием, падением массы тела. Возможны слабовыра-женные катаральные явления, часто наблюдается повторная рвота. Велика вероятность возникновения пневмонии с раз­витием дыхательной недостаточности.

Высокая заболеваемость ОРВИ у детей также обусловлена состоянием их иммунной системы, наличием возрастных осо­бенностей иммунитета. Период новорожденности относится к первому критическому периоду развития иммунной си­стемы. Всего таких периодов 5: период новорожденности (до 28 дней жизни), 4-6 мес жизни, 2-й год жизни, 6-7-й год жизни, 12-13 лет у девочек и 14-15 лет у мальчиков [26]. В частности, в первом критическом периоде иммунитет ре­бенка имеет пассивный характер за счет материнских анти­тел, а собственная иммунная система находится в состоянии супрессии, фагоцитоз не развит. Новорожденный высокочув­ствителен к вирусным инфекциям, а также к условно-патоген­ной, гноеродной, грамотрицательной микробиоте.

Кроме того, период новорожденности относится к од­ному из периодов высокой вероятности возникновения ОРВИ в связи с адаптацией ребенка к новым социально-био­логическим условиям жизни [27].

Профилактика ОРВИ и гриппа в период эпидемии в пер­вую очередь включает организационные технологии. В ка­честве коллективных мер профилактики прежде всего стоит сформировать группы риска беременных по поводу повышенной заболеваемости гриппом и другими ОРВИ, а также развития тяжелой формы их течения. Специфические фак­торы риска, которые определяют повышенную угрозу воз­никновения тяжелого респираторного вирусного заболева­ния у беременных, пока еще не изучены [11]. Тем не менее практически все исследователи отмечают, что сама бере­менность у женщины становится фактором высокого риска по тяжести течения гриппа и развитию его осложнений [13, 28-35]. Так, в разгар эпидемии 2009 г. в Забайкальском крае максимальный показатель ежедневного темпа прироста за­болеваемости среди взрослых составил 67,0%, при этом среди беременных он достиг 111,4% [28]. В целом в период эпидемии величина переболевших гриппом среди бере­менных, состоявших на диспансерном учете в женских кон­сультациях Забайкалья, составила 28%, в общей популяции жителей Забайкальского края - 11,5% <0,05). ВОЗ и CDC (Centers for Disease ControL and Prevention) информируют, что наибольший риск заболеть гриппом и другими ОРВИ от­мечается во II и в III триместрах гестации [30, 31]. В Нацио­нальном руководстве по акушерству указано, что повышен­ная заболеваемость острыми респираторными инфекциями характерна для II триместра гестации [28]. Кроме того, к факторам риска заболеваемости беременных гриппом от­носятся заболевания органов дыхания (19,9% по сравне­нию с 3%; р<0,05), болезни сердечно-сосудистой системы (19,9 и 3% соответственно; р<0,05), инфекции, передавае­мые половым путем (12,6 и 4% соответственно; р<0,05), низ­кий и повышенный индекс массы тела (32,9 и 14%; р<0,05, и 24,2 и 8%; р<0,05 соответственно), курение (32,9 и 6% со­ответственно; р<0,010) [19].

Основным видом индивидуальной профилактики у бе­ременных остается ношение масок. Так, использование медицинских масок обеспечило снижение заболеваемо­сти гриппом и ОРВИ: среди незаболевших беременных ре­гулярно носили маски 20,5% по сравнению с 1,7% в группе заболевших [28, 30, 31]. Кроме того, беременным в период эпидемии рекомендуется воздержаться от посещения жен­ских консультаций. Вместо этого может быть организован мониторинг состояния здоровья беременных. Он проводится участковыми акушерами-гинекологами и акушерками по мо­бильной или стационарной телефонной связи с использова­нием специальных опросников.

Необходимо информировать беременную о возможно­стях профилактики гриппа и ОРВИ, симптомах пандемиче­ского гриппа, значении своевременного обращения за меди­цинской помощью и необходимости начинать лечение уже при первых признаках заболевания. Важно также сообщать о влиянии инфекционного фактора и лекарственных препа­ратов на плод [28]. Введение специального информирования беременных, как отмечают авторы, достаточно эффективно. Об этом свидетельствует выявленный ими высокий процент раннего обращения за медицинской помощью: 76,1% забо­левших беременных, прошедших обучение, обратились за медицинской помощью в первые сутки от появления началь­ных симптомов заболевания [28].

Для обучения беременных может быть использована спе­циальная памятка, которую необходимо выдавать каждой женщине на руки с момента взятия ее на диспансерный учет в женской консультации [13]. Целесообразно размещать в медицинском блоке памятку нового информационного но­сителя (Диспансерной книжки беременной), который нахо­дится на руках женщины в течение всей беременности и после родов до 1 года жизни ребенка. Опыт применения информа­ционного носителя в условиях организационного экспери­мента, проводимого в Ивановской области с 2007 по 2014 г., показал, что размещенный в этом носителе комплект медико-социально-правовой информации способствует улучшению информационных характеристик беременных (знания и уме­ния по профилактике ОРВИ). Необходимо также включить в Школу беременных I триместра специальное занятие по теме "ОРВИ и беременность". На этом занятии должны быть рассмотрены вопросы организации санитарно-гигиениче­ского режима гигиены жилья, выбора средств фармаколо­гической профилактики и лечения, этикета кашля, необхо­димости наличия в домашней аптечке средств экстренной профилактики острых вирусных инфекций.

Фармакологическая профилактика ОРВИ и гриппа у всего населения довольно затруднительна в связи с цир­куляцией многочисленных представителей респираторных вирусов, наличием большого числа источников инфекции, легкостью реализации механизма ее передачи [36, 37]. У беременных ситуация осложняется еще и необходи­мостью предупредить неблагоприятные последствия для плода. Беременным женщинам, входящим в ближайшее окружение лиц, заболевших ОРВИ или гриппом, необхо­димо проведение противовирусной химиопрофилактики в течение 10 дней. Для этих целей применяют занамивир, осельтамивир, умифеновир [4].

Несмотря на успехи, достигнутые в области химиоте­рапии, вакцинопрофилактики гриппа и других ОРВИ, они остаются трудно контролируемыми инфекциями вследствие своей высокой генетической изменчивости [13].

В соответствии с рекомендациями ВОЗ вакцинацию против гриппа рекомендуется проводить во II и в III триместрах бере­менности в осенне-зимний период [3]. Решение о вакцинации инактивированными гриппозными вакцинами беременных и кормящих грудью врач должен принимать индивидуально с учетом риска заражения гриппом и возможных осложнений гриппозной инфекции [3]. По данным ряда авторов, вакцина­ция как специфическая профилактика не может в полной мере защитить все население от гриппа по ряду серьезных обсто­ятельств [2]: специфическая профилактика рекомендуется только против гриппа (который в этиологической структуре ОРВИ занимает <30%) и респираторно-синцитиальной вирус­ной инфекции. Именно поэтому в приказах Минздрава России предусматривается комплексная специфическая и неспецифи­ческая профилактика гриппа и ОРВИ. Кроме того, невозможно использование вакцин против гриппа уже в разгар эпидемии, так как требуется время для выработки антител; по этой же причине невозможно использовать вакцины для экстренной индивидуальной профилактики (предупреждения заболева­ния при общении с больным).

Поэтому сегодня актуально создание новых препара­тов для неспецифической профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ [16]. Современные представления о развитии воспалительного процесса в области верхних дыхательных путей основаны на оценке различных механизмов защиты макро­организма, препятствующих проникновению возбудителя в слизистую оболочку [16]. Эффективная защита верхних дыхательных путей обеспечивается благодаря взаимодейст­вию механизмов врожденного, приобретенного иммунитета и неспецифических защитных функций слизистых оболочек [19, 22, 38]. Врожденный иммунитет слизистых оболочек обе­спечивается лизоцимом, лактоферрином, лактопероксидазой, с которыми взаимодействуют секреторные антитела [18]. Приобретенный иммунитет слизистых оболочек опосредуется антителами, относящимися главным образом к секреторному иммуноглобулину А (sIgA), в меньшей мере - к IgM и IgG.

Мукозальная иммунная система первой реагирует на антигенное раздражение, включая механизмы иммунной защиты. Эпителиальные клетки служат не только структур­ным барьером, они являются антигенпрезентирующими и активно участвуют в транспорте цитокинов путем изме­нения экспрессии молекул адгезии и интегринов на своей поверхности при воспалении. Современные представления о развитии воспалительного процесса в области верхних ды­хательных путей основаны на оценке различных механизмов защиты макроорганизма, препятствующих проникновению возбудителя в слизистую оболочку [18, 39-43].

На первых этапах заболевания ведущая роль в проти­вовирусной защите принадлежит системе интерферонов (ИФН) - естественных цитокинов, обладающих универ­сальными антивирусными свойствами: способностью по­давления репликации множества РНК- и ДНК-содержащих вирусов благодаря ингибированию процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц. Понятие о системе ИФН было сформулировано в середине 1990-х гг. В течение многих де­сятилетий ИФН как неспецифический естественный фактор защиты от вирусных инфекций находится под пристальным вниманием исследователей [29-31].

Согласно определению Ф.И. Ершова, "интерфероны от­носятся к цитокинам, представлены семейством белков, об­ладающих антивирусной, иммуномодулирующей, противо­опухолевой и другими видами активности, что позволяет отнести их к важнейшим факторам естественного иммуни­тета, полифункциональным биорегуляторам широкого спек­тра действия и гомеостатическим препаратам" [44].

Обнаружены прямые и обратные связи системы ИФН с иммунной и нейроэндокринными системами, доказана множественность генов ИФН, разработаны методы опре­деления интерферонового статуса организма, высказаны предположения о возрастных особенностях системы ИФН, являющейся составной частью иммунной системы. Если для иммунной системы благодаря специализированным органам и клеткам характерна специфичность реагирования на чуже­родную антигенную информацию, то система ИФН, напротив, обладает лишь относительной видовой специфичностью.

Несмотря на разнообразие генетического материала вирусов, ИФН подавляют их репродукцию на стадии, обя­зательной для всех вирусов: они блокируют начало транс­ляции, в связи с чем обладают универсальным широким антивирусным действием. Поэтому для лечения и профи­лактики ОРВИ и гриппа обосновано применение препара­тов ИФН [33].

Препараты ИФН занимают особое место в ряду активно разрабатываемых и применяемых лекарственных средств неспецифической терапии и профилактики вирусных ин­фекций. ИФН формируют группу лекарственных соединений, в основе которых лежат структурные аналоги последова­тельностей биологически активных гликопротеидов, секретируемых самой клеткой организма в процессе защитной ре­акции на чужеродную информацию - вирусную инфекцию. Никакие иные противовирусные препараты в полном объеме не обладают функциональными свойствами, присущими или даже подобными ИФН.

Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный -высокоочищенный рекомбинантный цитокин, полученный генно-инженерным способом. Он обладает широким спек­тром противовирусной активности, иммуномодулирующим, антипролиферативным действием [33]. Индукция внутрикле­точных ферментов 2'-5'-олигоаденилатсинтетазы и протеинкиназы путем активации эндорибонуклеаз, расщепляющих вирусную однонитиевую РНК, подавляет репликацию вируса. Активность ИФН-индуцируемых ферментов зависит от при­сутствия двунитиевых РНК, формирующихся в процессе ре­пликации вируса. ИФН-индуцируемые ферменты могут ингибировать проникновение вирусов в клетку, их декапсуляцию и/или сборку и высвобождение из клетки. ИФН стимулирует процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам, модулирует активность естественных киллеров, участвующих в противовирусном иммунитете. Усиление экспрессии под вли­янием ИФН основных антигенов гистосовместимости также содействует проявлению антивирусной активности путем усиления литических эффектов цитотоксичных Т-лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Кроме того, ИФН регулируют процессы перекисного окисления липидов на клеточных мембранах, способствуют восстановлению нарушенного гомеостаза и оказывают иммуномодулирующее действие: уси­ливают цитотоксичность сенсибилизированных лимфоцитов, а также ускоряют продукцию антител и опосредованный ими лизис инфицированных клеток макро- и микрофагами.

Важно знать, что при интраназальном применении кон­центрация действующих веществ, достигаемая в крови, зна­чительно ниже предела обнаружения (предел обнаружения ИФН альфа-2b составляет 1-2 МЕ/мл) и не имеет клиниче­ской значимости, главное - усиление защитных функций ор­ганизма в месте применения препарата и возможного кон­такта организма с вирусом [35, 45].

Как показали результаты исследования интраназального применения лекарственного препарата, включающего чело­веческий рекомбинантный ИФН-α, мукозальный иммунитет у беременных женщин с острой респираторной инфекцией, параллельно с положительным клиническим эффектом препа­рата характеризуется снижением провоспалительного ИЛ-8, который относится к семейству хемокинов, активирующих нейтрофилы и моноциты и вызывающих их хемотаксис в очаг воспаления [46]. Эти данные являются обоснованием мест­ного использования лекарственных препаратов, созданных на основе человеческого рекомбинантного ИФН-α, как для профилактики, так и для лечения.

Отечественный лекарственный препарат Гриппферон®, капли назальные (ФИРН М, Москва), содержит в составе ИФН альфа-2Ь человеческий рекомбинантный ≥10 000 МЕ/мл и полимерную основу. Препарат хорошо распределяется по поверхности слизистой и длительно (более 3 ч) на ней сохраняется. Полимерная основа стабилизирует молекулу ИФН, повышает его активность, обеспечивает более прочный контакт с клетками слизистой носа и способствует проник­новению ИФН в межклеточное пространство. Приоритет­ность отечественного препарата Гриппферон® подтверждена патентом на международном уровне (патент № 2140285 во Всемирной организации интеллектуальной собственности РСТ в Женеве). Препарат Гриппферон®, капли назальные, зарегистрирован в Российской Федерации и разрешен к ме­дицинскому применению Минздравом России. Препарат не имеет аналогов в мире.

Доказательная база безопасности применения Гриппферона у беременных основана на проведении доклинических и клинических исследований, а также на многолетнем опыте его использования. На основании изучения острой и хрони­ческой токсичности на лабораторных животных Гриппферон® был отнесен к классу нетоксичных безвредных веществ (по классификации токсичности, принятой ВОЗ в 1978 г.) [47]. В исследованиях, выполненных на культурах клеток, куриных эмбрионах и лабораторных мышах, было показано выраженное противовирусное действие препарата в отношении вирусов гриппа всех типов, в том числе "птичьего" гриппа Н5N1, "сви­ного" гриппа А(Н1N1)09, аденовируса, коронавируса, вирусов парагриппа, вируса краснухи. Гриппферон® задерживал репро­дукцию этих вирусов при введении его как по профилактиче­ской, так и по лечебной схемам (исследование выполнялось в ГУ "Научно-исследовательский институт гриппа", ФГУН "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Л. Пастера" Роспотреб-надзора и Вирусологическом центре НИИ микробиологии Минобороны России). Доклинические испытания эмбрио-токсического и терапевтического влияния назальных капель Гриппферон® проведены в ФГБОУ ВО "Саратовский государ­ственный медицинский университет" Минздрава России (руко­водитель исследований - доктор медицинских наук, профессор Ю.Ю. Елисеев). Установлено, что статистически достоверных изменений показателей функционального состояния и пове­дения самок, пред- и постимплантационной эмбриональной смертности, пороков развития, а также задержки развития пло­дов, состояния потомства по сравнению с контрольной группой не выявлено. Материалы по доклиническому изучению свиде­тельствуют о том, что Гриппферон® следует рассматривать как лекарственное средство, не оказывающее эмбриотоксическое и тератогенное действие [47].

Клиническое испытание проведено как многоцентро­вое проспективное плацебо-контролируемое рандомизи­рованное исследование "Оценка лечебной эффективности и безвредности препарата Гриппферон®, капли назаль­ные, в терапии острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у беременных женщин". По итогам клинического ис­следования сделаны выводы, что изучаемый препарат имел достоверную эффективность, выраженную в существенном сокращении сроков гиперемии слизистой ротоглотки, чиха­ния, достоверно быстрой нормализации температуры тела. Отмечалось сокращение продолжительности течения заболевания по сравнению с плацебо и, соответственно, более быстрое восстановление нарушенных функций организма; выздоровление и отсутствие осложнений. Методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) установлено, что препарат спо­собствовал сокращению выделения вирусных антигенов, обнаруженных в носовых ходах больных уже через 2 дня после начала лечения. Побочных эффектов не выявлено ни у одной беременной женщины [47, 48].

Многолетний опыт применения препарата Гриппферон® для профилактики гриппа и других ОРВИ у беременных в разных регионах страны (Нижний Новгород, Чита, Сара­тов, Омск, Москва и др.) показал, что препарат относится к высокоэффективным средствам фармакологической экс­тренной неспецифической профилактики, обеспечиваю­щим противовирусное действие и повышение неспецифи­ческой резистентности организма [11, 22-25]. В частности, согласно данным Т.Е. Белокриницкой и соавт. [23, 24], во время пандемии 2009 г. вирусом гриппа А(Н1N1)09 препарат Гриппферон®, капли назальные, применялся в соответствии со специальным Клиническим протоколом по лечению гриппа и его осложнений у беременных, утвержденным Минздравом Забайкальского края и ФГБОУ ВО "Читинская государственная медицинская академия", по следующей профилактической схеме: по 3 капли в каждый носовой ход 5-6 раз в день (разовая доза 3000 МЕ, суточная - 15 000­18 000 МЕ) в течение 2 нед на любом сроке беременности. Показано, что из числа беременных, применявших с целью профилактики гриппа препарат Гриппферон®, заболели 40%, причем легкой формой гриппа - 73,4%. При этом одновременно установлено, что среди беременных, получавших про­филактически данный лекарственный препарат, независимо от того, заболели они или избежали инфекции, аномалий развития эмбрионов и плода не выявлено. Эти данные со­гласуются с данными других авторов, которые также уста­новили достоверно более низкую частоту возникновения гриппа и ОРВИ у беременных, получавших профилактику Гриппфероном, а также снижение тяжести возникших заболеваний [2, 6, 27, 48].

В 2006-2010 гг. на базе ФГБУ "Ивановский научно-иссле­довательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России была проведена оценка эффектив­ности лекарственного препарата Гриппферон®, капли назаль­ные, в профилактике ОРВИ у недоношенных новорожденных. Под наблюдением находились 220 новорожденных, в том числе 104 с низкой массой тела при рождении: из них 52 па­циента (1-я группа) получали профилактику Гриппфероном, 52 пациента (2-я группа) не получали профилактику ука­занным препаратом. Остальные 116 детей имели очень низкую (<1500 г) и экстремально низкую (<1000 г) массу тела при рождении; из них 57 пациентов профилактиче­ски принимали Гриппферон® (3-я группа) и 59 пациентов (4-я группа) не получали данный препарат. Все новорож­денные из родильного зала поступили в отделение реа­нимации и интенсивной терапии, а после стабилизации состояния были переведены в отделение патологии ново­рожденных и недоношенных детей, где получали лечение по поводу различной соматоневрологической патологии. На момент назначения препарата Гриппферон®, капли назальные, возраст пациентов колебался от 1 до 6 нед. В ис­следование были включены пациенты, имевшие контакт с больной матерью или ребенком не менее 2 ч. О профи­лактической эффективности препарата судили по показа­телям заболеваемости детей (частоте возникновения ОРВИ, длительности и тяжести течения заболеваний в случаях их развития, частоте осложнений).

Анализ заболеваемости детей показал, что препарат об­ладает выраженной профилактической эффективностью, проявляющейся значимым снижением частоты заболеваний ОРВИ у детей, родившихся недоношенными. В группе па­циентов, получавших Гриппферон®, не заболели 20 (38,5%) детей, а в группе сравнения - только 2 (3,8%) (р<0,001). Средняя продолжительность заболеваний ОРВИ в 1-й группе была значимо меньше, чем во 2-й группе (6,4±1,6 и 11,54±4,3 соответственно).

Анализ заболеваемости детей с очень низкой и экстре­мально низкой массой тела при рождении показал, что раз­личия в частоте регистраций ОРВИ среди детей, получавших препарат, и в группе сравнения были достоверны <0,001). Значимо чаще отмечено отсутствие заболеваний ОРВИ у паци­ентов 3-й группы, из них ни разу не заболели 27 (47,4%) детей, а в 4-й группе заболели только 8 (13,6%) <0,001). Средняя продолжительность заболеваний ОРВИ в 3-й группе была зна­чимо меньше, чем в 4-й (10,0±1,3 и 13,2±5,6 соответственно).

На фоне приема Гриппферона заболевания имели лег­кую форму течения, а клиническая симптоматика преиму­щественно проявлялась в виде катарального ринита и ринофарингита.

Данные о частоте осложнений возникших заболеваний ОРВИ у недоношенных детей в группах сравнения представ­лены в табл. 1 и 2.

Оценка безопасности применения исследуемого препа­рата показала отсутствие нежелательных явлений и побоч­ных влияний на организм детей, родившихся недоношен­ными, в том числе с очень низкой и экстремально низкой массой тела, а также симптомов непереносимости. Полу­ченные результаты свидетельствуют о возможности приме­нения Гриппферона для профилактики ОРВИ у таких детей. Рекомендованная для профилактики ОРВИ схема назначения препарата у детей от 0 до 1 года эффективна для детей, родившихся недоношенными, в том числе с очень низкой и экстремально низкой массой тела.

Учитывая серьезные последствия ОРВИ у беременных и новорожденных, для ее профилактики необходимо исполь­зовать весь возможный арсенал отечественного рынка лекар­ственных средств с противовирусной активностью с первых недель эпидемии. При этом важно учитывать, что специфи­ческие и неспецифические факторы защиты организма тесно связаны между собой и дополняют друг друга [49]. Лекар­ственный препарат Гриппферон®, обладающий высоким уров­нем эффективности и безопасности за счет наличия доказа­тельной базы по проведенным клиническим исследованиям на всех категориях населения (взрослые, дети, беременные), может быть рекомендован в качестве препарата выбора для эффективной экстренной фармакологической профилактики гриппа и ОРВИ у беременных и новорожденных.

Медико-социальная значимость применения данного препарата определена возможностью предупреждения возникновения и снижения тяжести вирусной инфекции, являющейся фактором риска развития акушерской и пери­натальной патологии, что способствует снижению материн­ской, перинатальной и младенческой смертности - основных целевых показателей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Блинова О.В. и др. Острые респираторные заболевания у детей : методические рекомендации. М., 2008. 36 с.

2. Гапонюк П.Я., Дорошенко Е.М. Роль российского препарата Гриппферон в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ // Поли­клиника. 2008. № 5. С. 22-26.

3. Грипп и вызванная им пневмония у беременных. Эти-отропная респираторная терапия. Рекомендации по организации и проведению иммунизации беременных и родильниц против гриппа А(H1N1) вакцинами, разрешенными к применению на территории Российской Федерации : информационное письмо Минздрава России, 2016.

4. Методические рекомендации по диагностике, лечению и профи­лактике гриппа у беременных / под ред. О.И. Киселева. СПб. : НП-Принт, 2014. 80 с.

5. Неонатология: национальное руководство / под ред. Н.Н. Воло­дина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. 848 с.

6. Осидак Л.В., Дриневский В.П., Гапонюк П.Я. Гриппферон : мето­дическое пособие для врачей. СПб., 2009. 57 с.

7. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профи­лактика : научно-практическая программа Союза педиатров России. М. : Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 69 с.

8. Беляков И.М. Иммунная система слизистых // Иммунология. 1997. № 4. С. 7-13.

9. Соколова М.Ю. Профилактика острой аденовирусной инфекции у беременных // ConsiLium Medium. Гинекология. 2005. № 11 (5). С. 333-335.

10. Зайцев А.А., Горелов А.В., Клочков О.И. Острые респираторные вирусные инфекции: перспективы противовирусной терапии // Вестн. семейной медицины. 2009. № 5. С. 18-23.

11. Кузьмин В.Н. Проблема вируса гриппа Н1N1 и особенности за­болевания у женщин во время беременности // Леч. врач. 2012. № 1. С. 66-68.

12. Афанасьева Н.В., Стрижаков А.Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2004. Т. 3, № 2. С. 7-13.

13. Акушерство : национальное руководство / под ред. Савельевой Г.М., Сухих Г.Т., Серова В.Н., Радзинского В.Е. 2-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 1080 с.

14. Кошелева Н.Г., Зубжицкая Л.Б. Исходы беременности, иммуно­логическое состояние плаценты после ОРВИ, перенесенной беременной, профилактика, лечение // Журн. акушерства и женских болезней. 2005. № 3. С. 12-18.

15. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. М., 2004. 494 с.

16. Михайлова Е.В., Романовская А.В., Салов И.А., Чудакова Т.К. Проблема ОРВИ и гриппа А(Н^1) в современном акушерстве // Сарат. науч.-мед. журн. 2012. № 8 (2). С. 218-223.

17. Тарбаева Д.А., Крстинов М.П., Загородняя Э.Д., Иозефсон С.А. и др. Акушерские и перинатальные исходы беременности, осложненной острой респираторной инфекцией во втором триметре гестации // Акуш. и гин. 2012. № 2. С. 67-71.

18. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М., 2000. 430 с.

19. Малеев В.В., Михайлова Е.В., Чудакова Т.К., Романовская А.В. и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика гриппа в постэпи­демический период // Сарат. науч.-мед. журн. 2013. № 9 (2). С. 186-192.

20. Lim Boon H., Mahmood Tahir A. Influenza AH1N1 2009 (Swine FLu) and Pregnancy // J. Obstet. GynaecoL. (India). 2011. VoL. 61, N 4. P. 386-393 (По данным United Kingdom Obstetric SurveiLLance System (UKOSS).

21. Van Kerkhove M.D., VandemaeLe K.A., Shinde V., JaramiLLo-Gutierrez G. et aL. Risk factors for severe outcomes foLLowing 2009 influenza A (H1N1) infection: a gLobaL pooLed anaLysis // PLoS Med. 2011. VoL. 8, N 7. ArticLe ID e100105.

22. Романовская А.Е., Малеев В.В., Хворостухина Н.Ф. Влияние гриппа на течение беременности, развитие плода и состояние здоровья новорож­денного // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2014. Т. 13, № 2. С. 49-53.

23. Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Трубицына А.Ю., Тарбаева Д.А. Медикаментозная профилактика гриппа у беременных // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2012. Т. 11, № 4. С. 31-36.

24. Белокриницкая Т.Е. Грипп у беременных: уроки жизни и смерти // Status Praesens. 2014. № 3. С. 58-63.

25. Краснов В.В. Рациональная терапия гриппа и ОРВИ у детей ран­него возраста // Ремедиум Приволжья. 2015. № 10 (140). С. 35.

26. Муратова Н.Г., Попова И.В., Беляков В.А. Иммунный статус и его коррекция у часто болеющих детей с ОРЗ // Ремедиум Приволжья. 2014. № 10. С. 16-19.

27. Феклисова Л.В. Клинико-лабораторная оценка использования препарата интерферона у детей с острой респираторной патологией в лечебных и оздоровительных учреждениях // Эпидемиология и ин­фекционные болезни. 2012. № 1. С. 71-75.

28. Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Кошмелева Е.А., Трубицына А.Ю. Оценка факторов риска и эффективности профилактических меропри­ятий у беременных в период пандемии гриппа A(H1N1)09 // Доктор Ру. 2011. № 9 (69). С. 7-10.

29. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В. Вирусные инфекции и беремен­ность. М. : Дипак, 2005. 173 с.

30. CDC. Pregnant Women and NoveL Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for CLinicians. June 30, 2009. URL: http:/www.cdc.gov/ h1n1flu/cLinician_pregnant_guidance.htm.

31. CDC. Updated interim Recommendations for Obstetric HeaLth Care Providers ReLated to Use of AntiviraL Medications in the Treatment and Prevention of InfLuenza for the 2009-2010 Season. October 23. 2009. URL: http://www.fLu.gov/professionaL/hospitaL/pregnant_antiviraL_ message.htm.

32. Jamieson D.J., Honein M.A. Rasmussen S.A. H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the USA // Lancet. 2009. Vol. 374. Р. 451-458.

33. Miller A.C., Safi F., Hussa S. Novel Influenza A(H1N1) Virus Among Gravid Admissons // Arch. Intern. Med. 2010. Vol. 170, N 10. P. 868-873.

34. Rasmussen S.A., Jamieson J.J., Bresee J.S. Pandemic influenza and pregnant women // Emerg. Infect. Dis. 2008. Vol. 14, N 1. P. 95-100.

35. Satpathy H.K., Lindsay M., Kawwass J.F. Novel H1N1 virus infection and pregnancy // Postgrad. Med. 2009. Vol. 121, N 6. P. 106-112.

36. Малышев Н.А., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. Современные подходы к повышению эффективности терапии и профи­лактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций // Consilium Medicum. 2005. Т. 10, № 10. URL: http://www.consilium-medicum.com/medicum/ article/12987

37. Филькина О.М., Воробьева Е.А. Профилактика ОРВИ в периоды высокой вероятности их возникновения у детей // Вопр. практической педиатрии. 2015. Т. 10. № 6. С. 85-89.

38. Цидвинцева Л.Н. Комплексное исследование состояние плода при беременности и в родах // АГ-инфо. 2006. № 1. С. 24-27.

39. Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей // Рос. ринология. 1993. № 1. С. 40-46.

40. Кильсенбаева Ф.А. Состояние местного иммунитета слизи­стых оболочек верхних дыхательных путей в норме и при воспалении : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Уфа, 2002. 23 с.

41. Хан М.А., Микитченко Н.А., Червинская А.В. Динамика пока­зателей мукозального иммунитета, цитобактериологического и морфо-функционального состояния слизистой ротоглотки у часто болеющих школьников под влиянием галотерапии // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2011. № 1 (24). Ч. С. 33-36; № 2 (25). Ч. 2. С. 30-34.

42. Цывкина А.А., Лусс Л.В., Царев С.В. Мукозальный иммунитет при патологии верхних дыхательных путей // Рос. аллергол. журн. 2011. № 2. С. 22-26.

43. Mestecky J., RusseL M.W., ELson C.O. Perspectiveson mucosaL vaccines: is mucosaL toLerance barrier // J. ImmunoL. 2007. VoL. 179, N 9. P. 5633-5638.

44. Ершов В.И. Пять десятилетий интерферона : материалы юби­лейной конференции, посвященной открытию интерферонов. М. : Ме­дицина, 2007. С. 11-34.

45. WorLd HeaLth Organization. CDC protocoL of reaLtime RTPCR for infLuenza A(H1N1). URL: http:/www.who.int/csr/resources/pubLications/ swinefLu/CDCReaLtimeR TPCRSwineH1Assay-2009_20090430.pdf.

46. Мещерякова А.К., Костинов М.П., Магаршак О.О., Гусева Т.С. и др. Показатели местного иммунитета у беременных с острой респира­торной инфекцией на фоне интерферонотерапии // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2014. Т. 13, № 2. С. 44-48.

47. Васильева Т.П., Чумаков А.С. Гриппферон: от эксперимен­тальных исследований до практического использования // Инфекци­онные болезни: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 31.

48. Гапонюк П.Я., Щипанова А.И. Профилактика и лечение острых респираторных заболеваний у детей и беременных женщин // 5-я на­учно-практическая конференция "Инфекционные болезни и антими­кробные средства". М. : ГЕОС, 2007. С. 13-14.

49. Белокриницкая Т.Е, Ларева Н.В., Пархоменко Ю.В., Шапова­лов К.Г. и др. Клинический протокол по лечению гриппа и его ослож­нений у беременных. Чита : ИИЦ ЧГМА, 2009. 20 с.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»