Универсальная безинтерфероновая схема терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией

• Максимов Семен Леонидович

РезюмеВ статье представлены последние данные по эволюции терапии хронического гепатита С (ХГС) у больных ВИЧ-инфекцией - от интерферонсодержащих схем до схем лечения препаратами прямого противовирусного действия. Особое внимание уделено результатам использования универсальной безинтерфероновой пангенотипной схемы лечения препаратами даклатасвир и софосбувир у данной когорты пациентов не только в рамках клинических исследований, но и назначению их в реальной клинической практике, включая пациентов, не ответивших на предшествующую терапию ХГС, и больных на стадии цирроза печени.

Ключевые слова:даклатасвир, софосбувир, асунапревир, хронический гепатит С, ВИЧ-инфекция, коинфекция ВИЧ/ВГС, цирроз печени

Несмотря на успехи профилактических и лечебных мероприятий в отношении вирусных гепатитов В и С, в настоящее время заболевания, вызванные вирусами гепатитов С и В (ВГС и ВГВ), остаются широко распростра­ненными среди инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) пациентов. По данным UNAIDS, в странах Восточной Европы и Центральной Азии среди 1 520 600 ВИЧ-инфицированных хронический гепатит С (ХГС) был выявлен у 607 700 (27%) человек [1]. В зависимости от принад­лежности к различным группам риска распространенность ВГС-инфекции среди ВИЧ-инфицированных лиц в России составляет 30-90%. Так, среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), она составляет 7-8%, среди больных ге­мофилией - 60-70%, а среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН), относящихся к группе наибольшего риска, -80-90% [2]. Особенно часто ХГС регистрируется среди ПИН -от 50 до 90% [3]. В последние годы диагноз ХГС и/или ХГВ был установлен у 23,8-40,9% больных ВИЧ-инфекцией рос­сийских граждан, поставленных на диспансерное наблюде­ние в территориальных центрах СПИДа [2]; по данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, диагноз ХГС и/или ХГВ в 2014 г., напри­мер, был выставлен 27,8% больным ВИЧ-инфекцией [2].

До начала использования высокоактивной антиретровирусной терапии (АРВТ) ВИЧ-инфекции осложнения далеко зашедшей стадии хронической болезни печени, обусловлен­ной ВГС-инфекцией, встречались редко, поскольку больные умирали от вторичных заболеваний, развившихся в резуль­тате тяжелого иммунодефицита, вызванного ВИЧ. С нача­лом внедрения в практику АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией значительно снизились заболеваемость и смертность от оппортунистических заболеваний [4] и возросла смерт­ность от осложнений цирроза печени (ЦП) вирусной этио­логии, ассоциированного в основном ВГС-инфекцией, - от 35 до 50% среди всех причин смерти [5-7]. Осложнения, в первую очередь связанные с декомпенсацией хронической ВГС-инфекции, остаются одной из основных причин смерти после СПИД-ассоциированных состояний среди больных ВИЧ-инфекцией даже в случае доступности АРВТ для этих пациентов и в настоящее время [8]. В Российской Федерации с 2008 по 2015 г. от терминальной стадии болезни печени умерло более 20 тыс. больных ВИЧ-инфекцией, при этом у пациентов, как правило, отсутствовали признаки выражен­ного иммунодефицита. Доля умерших от заболеваний печени больных ВИЧ-инфекций, обусловленных вирусами гепатитов В и С, среди всех причин летальных исходов, непосредственно не связанных с ВИЧ-инфекцией, ежегодно варьировала от 10 до 15% [2]. Следует отметить, что одновременное наличие двух и более инфекций (ВИЧ-инфекции и вирусных гепати­тов) способствует повышению риска передачи вируса (так, частота вертикальной передачи ВГС возрастает в 2 раза) [9], осложняет ведение таких больных, приводит к повышению за­трат на диспансерное наблюдение и лечение. Доказано, что у коинфицированных ВИЧ/ВГС пациентов частота развития ЦП в 5,7 раза выше, чем у моноинфицированных пациентов, а прогрессирование хронической болезни печени происходит в 3,4 раза быстрее в сравнении с пациентами, моноинфицированными только ВГС, особенно у лиц, инфицированных ВГС в молодом возрасте (моложе 25 лет), с количеством CD4⁺-клеток <200/мкл и принимающих более 50 г чистого алкоголя в сутки [10]. У пациентов, одновременно инфицированных вирусами ВИЧ и ВГС, ЦП развивается на 12-16 лет раньше, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС [10], чаще развивается де­компенсация, повышаются риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и, соответственно, смертность вследствие этих причин [11]. Таким образом, исследователи однозначно заключают, что ВИЧ-инфекция значительно ускоряет течение и ухудшает исходы ХГС.

Одной из причин увеличения числа летальных исходов, обусловленных заболеваниями печени, среди больных ВИЧ-инфекцией, является низкий охват лечением хронических вирусных гепатитов (ХВГ). Так, за указанный период вре­мени лечение ХВГ получили только 12,1% больных среди всех ВИЧ-инфицированных с установленным диагнозом ХВГ [12]. В то же время достижение устойчивого вирусоло­гического ответа (УВО) на фоне противовирусной терапии ХГС приводит к обратному развитию фиброза печени [13] и снижению риска прогрессирования ХГС [14] по сравнению с пациентами, не получавшими терапию ХГС, а также к сниже­нию риска смерти пациента от осложнений ЦП на 74% [15]. К сожалению, в ряде стран, в том числе в России, постановка диагноза и назначение противовирусной терапии по поводу ХГС все еще сопряжены с рядом сложностей, и несмотря на значительную частоту выявления коинфицирования виру­сами ВИЧ и ВГС лечение получают очень незначительное количество пациентов [16, 17]. По данным Федерального регистра вирусных гепатитов, из 165 242 пациентов с ХГС, учтенных в регистре, в 2014 г. только 4909 (3,0%) человек получили лечение [18].

В Российской Федерации в основном выявляются ге­нотипы 1, 2 и 3 ВГС. Среди пациентов с генотипом 1 более чем в 90% случаев в России обнаруживают генотип 1b, тогда как в странах Северной Америки и Европы - 1а. У больных с генотипом 3 в подавляющем большинстве случаев вы­являют субтип 3а [18]. Генотипы 4-6 ВГС в Российской Федерации встречаются в единичных случаях. Определе­ние генотипов (субтипов) имеет важное клиническое зна­чение для выбора схемы терапии и прогноза эффектив­ности лечения ХГС. Среди больных сочетанной инфекцией (ВИЧ-инфекция и ХГС) преобладают пациенты с генотипом 3 ВГС, что, вероятно, связано с распространением вируса гепатита С среди ПИН [12].

В соответствии с российскими и международными ре­комендациями ведения пациентов с ВИЧ-инфекцией, всем ВИЧ-инфицированным в первую очередь должен быть про­веден скрининг на ВГС-инфекцию. Пациенты, находящиеся в зоне риска по ВГС, должны проходить скрининг ежегодно и всегда в случаях потенциального риска инфицирования ВГС. Все больные ХГС, у которых обнаруживают репликацию РНК ВГС, должны получить терапию по поводу ХГС [19-21]. Несмотря на риск развития гепатотоксичности на фоне про­водимой АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией и сопутствую­щей хронической болезнью печени (от 9,8 при ХГС до 14,3 при ХГВ) [22], для большинства пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС, включая пациентов с ЦП, преимущества прово­димой АРВТ перевешивают возможный риск развития гепатотоксичности, поэтому АРВТ должна быть инициирована у большинства ВИЧ/ВГС коинфицированных пациентов не­зависимо от уровня CD4+-клеток. Большинство впервые назначаемых ВИЧ/ВГС коинфицированным пациентам ре­жимов АРВТ сопоставимы с теми, которые назначаются па­циентам без ВГС-инфекции. Иными словами, с точки зрения общих подходов к терапии пациенты, инфицированные ВИЧ и ВГС, при назначении АРВТ рассматриваются как моноинфицированные ВИЧ. Если показана терапия ВИЧ-инфекции и ХГС, необходимо принимать во внимание возможный риск развития токсичности и межлекарственных взаимодействий препаратов АРВТ и препаратов для терапии ХГС (табл. 1). У пациентов с CD4+-лимфоцитами >500 клеток/мкл, кото­рым АРВТ назначается впервые, она может быть отложена до завершения терапии ВГС-инфекции. При низком уровне CD4+-клеток (<200 клеток/мкл) АРВТ должна быть начата не­замедлительно, а терапия ВГС-инфекции может быть отло­жена до стабилизации состояния пациента на АРВТ [19-21]. При назначении терапии ХГС больным ВИЧ-инфекцией они должны расцениваться как пациенты без ВИЧ-инфекции, однако нужно принимать во внимание факт возможного развития токсичности и межлекарственных взаимодействий с препаратами АРВТ.

Первые значительные успехи в лечении ХГС были до­стигнуты в 2000-е гг., когда было проведено несколько круп­ных сравнительных рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности применения препа­ратов пегилированных (ПЭГ-ИФН) и стандартных альфа-интерферонов и рибавирина (РБВ) для лечения ХГС у больных сочетанной инфекцией ВИЧ (ACTG А5071, APRICOT, RIBAVIC, PRESCO) [23-26]. Результаты этих исследований показали более высокую эффективность комбинированной терапии ПЭГ-ИФН и РБВ по сравнению со стандартным ИФН и РБВ, однако в данной когорте пациентов ее эффективность была ниже, чем при терапии моноинфекции ВГС. Частота дости­жения УВО у больных генотипами 1 и 4 ВГС при использо­вании стандартного ИФН с РБВ не превышала 6-7%, тогда как применение комбинации ПЭГ-ИФН и РБВ позволило увеличить частоту УВО до 17-36%. У больных с генотипами 2 и 3 ВГС частота УВО составила 14-44% (ИФН и РБВ) и 43­73% (ПЭГ-ИФН и РБВ) соответственно. Необходимо отметить, что большинство больных (82-85%) в этих исследованиях получали АРВТ, а 15-40% пациентов имели признаки ЦП, в связи с чем значительная часть пациентов (до 40%) пре­кращали терапию гепатита досрочно вследствие развития нежелательных явлений (НЯ). Максимальный результат был достигнут в исследовании PRESCO, в котором ПЭГ-ИФН на­значался с РБВ в суточной дозе в соответствии с массой тела пациента (1000/1200 мг/сут) [26]. Во всех исследованиях авторы отмечали снижение количества СD⁴⁺-лимфоцитов на 100-150 клеток/мкл в ходе терапии ИФН/ПЭГ-ИФН и РБВ. Поэтому больным ВИЧ-инфекцией и ХГС при исходном ко­личестве CD4⁺-лимфоцитов ≤200 клеток/мкл не следует на­чинать лечение ХГС препаратами ПЭГ-ИФН и РБВ до тех пор, пока на фоне АРВТ число CD4⁺-лимфоцитов не превысит 350 клеток/мкл. Одним из основных недостатков терапии ПЭГ-ИФН и РБВ является развитие НЯ, в том числе серьезных (СНЯ) - анемия, тромбоцитопения, нейтропения, депрессия и другие нервно-психические расстройства. По наблюдению ряда авторов, РБВ-ассоциированная анемия была основным НЯ у лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС по сравнению с больными ХГС без ВИЧ-инфекции [27].

Неутешительные результаты терапии ХГС препаратами ИФН и РБВ, большая частота развития НЯ, невозможность проведения терапии ХГС на стадии ЦП, особенно классов В и С по классификации Чайлда-Пью обусловили поиск иных препаратов, лишенных вышеперечисленных недостат­ков. Со второго десятилетия ХХI в. для лечения ХГС начали применять препараты прямого противовирусного действия (ПППД). В настоящее время разработаны и внедрены в кли­ническую практику ингибиторы протеазы ВГС NS3/4A, по-лимеразы ВГС NS5B (НИОТ и ННИОТ), ингибиторы комплекса NS5A [28, 29]; их список представлен в табл. 2.

Первыми ПППД для терапии ХГС были ингибиторы протеазы (ИП) NS3в ВГС I поколения - препараты боцепревир (BOC) и телапревир (TVR), зарегистрированные на террито­рии России в 2012-2013 гг. Эти препараты применяли в со­четании с ПЭГ-ИФН и РБВ для терапии больных ХГС только с генотипом 1 ВГС. Рекомендации по применению препара­тов TVR и ВОС для лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией были основаны на результатах протоколов 110 и PO5411 [30-32]. Применение у больных ВИЧ-инфекцией в составе схемы терапии ХГС ингибиторов протеазы ВГС I поколения позволило повысить частоту УВО у пациентов с генотипом 1 ВГС, ранее не получавших терапии ХГС, до 62,5-74% (при стандартной терапии ХГС - от 26,5 до 45%), однако новые НЯ, ассоциированные с приемом TVR и ВОС, добавлялись к НЯ, связанным с использованием ПЭГ-ИФН и РБВ [33]. Не­обходимо отметить, что ИП первой генерации (TVR и ВОС) уже исключены из международных рекомендаций.

В начале 2014 г. в России был зарегистрирован пер­вый препарат из группы ИП ВГС II поколения - симепревир(SMV) для пациентов с ХГС, вызванного генотипом 1 ВГС. Результаты оценки эффективности и безопасности приме­нения SMV в составе комплексной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией были получены в исследовании III фазы, в которое было включено 106 больных сочетанной пато­логией [34]. 88% пациентов, включенных в исследование, получали АРВТ и почти у всех пациентов уровень РНК ВИЧ не превышал 50 копий/мл. Медиана количества CD4⁺-лимфоцитов составила 429 клеток/мкл. Частота достиже­ния УВО12 среди всех пациентов составила 74%, при на­личии фиброза печени F0-2 - 80%, а при стадии фиброза F3-4 - 64%. Как и при использовании TVR и ВОС, при те­рапии SMV у больных часто регистрировали следующие НЯ: слабость (45%), головную боль (33%), тошноту (29%), кожный зуд (20%), сыпь на коже (18%), фотосенсибилиза­цию (2%). У 37% больных отмечали развитие нейтропении. Среди НЯ III-IV степени токсичности выявляли анемию (4,7%) и гипербилирубинемию (1,8%). 3,8% больных пре­рвали терапию SMV из-за развития НЯ [34].

2 июня 2016 г. в России была зарегистрирована новая схема лечения ХГС двумя препаратами - Даклинза* (даклатасвир, DCV) и Совальди* (софосбувир, SOF). Это универсальная пангенотипная схема терапии, потому что она может исполь­зоваться в терапии ХГС, вызванного всеми генотипами ВГС и на всех стадиях болезни, включая ЦП классов В и С [35, 36].

Даклатасвир - высокоселективный ингибитор комплекса репликации NS5A ВГС, обладающий пангенотипическим дей­ствием in vitro и отсутствием значимых лекарственных вза­имодействий. Дозируется 1 раз в сутки независимо от при­ема пищи и без необходимости коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени. Не активен против прочих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ, в целом хо­рошо переносится. Клиническая эффективность DCV была доказана на сложных для лечения популяциях пациентов в комбинации с различными препаратами, воздействующими на разные компоненты генома ВГС [37, 38].

Софосбувир - пролекарство, которое подвергается ак­тивному метаболизму в гепатоцитах с образованием актив­ного (в отношении ВГС, трифосфат), а также ряда неактивных метаболитов (GS331007 основной). Активный метаболит не определяется в плазме крови. Прием пищи не оказывает кли­нически важного влияния на фармакокинетику (ФК). Прием с жирной пищей замедляет всасывание и повышает его полноту. Биодоступность у людей не изучалась. До 80% меченого радиоактивного С определялось в системном кровотоке. Ис­следования у животных показали оральную биодоступность 9,89%. У здоровых добровольцев 82% софосбувира в плазме связывалось с белками. Основной путь метаболизма - гидро­лизное расщепление с формированием неактивного метабо­лита. Приблизительно 80% радиоактивной дозы выводилось почками, 14% - с калом, 2,5% - легкими. Большая часть вы­веденной радиоактивной дозы была представлена GS-007 и 3,5% софосбувиром. Не является субстратом или ингиби­тором CYP3A, UGT, систем переноса органических анионов или других почечных транспортеров. AUC_SOF была выше на 61, 107 и 171% при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести соответственно. Неактивный ме­таболит GS-007 может быть эффективно удален с помощью гемодиализа. Прием софосбувира противопоказан при кли­ренсе креатинина (КК) <30 мл/мин или при необходимости проведения гемодиализа. AUC_SOF была выше у пациентов с печеночной недостаточностью, однако популяционный ФК показал, что не требуется изменения дозы у пациентов с ЦП, хотя прием софосбувира противопоказан при декомпенсированном циррозе (класс С), так как безопасность его при­ема у этой категории пациентов не установлена [36].

Оценка эффективности и безопасности использова­ния универсальной схемы лечения ХГС DCV и SOF проводи­лась в рамках ряда клинических исследований: AI444-040 (211 пациентов с ХГС, генотипы 1-6, как ранее не полу­чавших лечения, так и ранее не ответивших на противо­вирусную терапию, включавшую ИП, получали комбина­цию DCV+SOF+RBV в течение 12 или 24 нед) [38]. ALLY-1 (DCV, SOF и RBV назначались 133 пациентам с генотипом 1-6 ВГС, выраженным ЦП или после трансплантации пе­чени в течение 12 нед) [39]; ALLY-2 (DCV и SOF назначали 203 пациентам с генотипом 1-6 ВГС и коинфекцией ВИЧ/ВГС на 8 или 12 нед терапии) [40]; ALLY-3 (DCV + SOF назначали 152 пациентам с генотипом 3 ВГС на 12 нед лечения, как ранее не леченным, так и уже получавшим терапию) [41] и ALLY-3+ (DCV, SOF и RBV назначали 152 пациентам с геноти­пом 3 ВГС с выраженным фиброзом или компенсированным циррозом, как ранее не леченным, так и получавшим тера­пию, в течение 12 или 16 нед) [42].

До появления в клинической практике ПППД для терапии ХГС у больных коинфекцией ВИЧ/ВГС решение вопроса о начале терапии гепатита С часто откладывалось из-за низкой частоты достижения УВО при иммунодефиците, увеличе­ния риска декомпенсации течения болезни печени, потен­циальных межлекарственных взаимодействий препаратов для АРВТ с РБВ, противопоказаний для назначения терапии в стадии ЦП. Частота достижения УВО всегда была ниже, чем у больных ХГС без ВИЧ-инфекции. Исследование ALLY-2 показало, что эффективность терапии ХГС комбинацией даклатасвира и софосбувира у больных ВИЧ-инфекцией сопо­ставима, а переносимость лечения не хуже, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС [40].

ALLY-2 - это открытое исследование III фазы, в ко­тором оценивались эффективность и безопасность ком­бинации ингибитора комплекса NS5A ВГС даклатасвира (DCV) и нуклеозидного ингибитора полимеразы NS5B ВГС софосбувира (SOF) при терапии ХГС, вызванного геноти­пами 1-6 вируса у больных с коинфекцией ВИЧ и ВГС [40]. В исследование было включено 203 пациента (основ­ные характеристики пациентов, включенных в исследо­вание, приведены в табл. 3), из них 151 пациент ранее не получал лечение ХГС, а 52 пациента получали терапию ПЭГ-ИФН и РБВ без эффекта. Среди ранее не леченных 101 пациент был рандомизирован в группу терапии ХГС продолжительностью 12 нед, а 50 больных - в группу лече­ния продолжительностью 8 нед. Все ранее леченные боль­ные получали терапию SOF+DCV в течение 12 нед. Генотип 1а был определен у 68% больных, 1b -у 15%, генотип 2 у 8%, генотип 3 - у 7% и генотип 4 - у 2%. В каждой группе >20% больных имели не генотип 1 ВГС, а от 9 до 29% боль­ных имели компенсированный ЦП класса А по классифика­ции Чайлда-Пью (METAVIR ≥ F3). Подавляющее большин­ство больных получали различные схемы АРВТ, включавшие ИП/r (46%), ННИОТ (26%) или ИИ (26%) (табл. 4), при этом у всех пациентов уровень РНК ВИЧ был <50 копий/мл, а количество CD4⁺-лимфоцитов - ≥100 клеток/мкл. У 2 па­циентов, не получавших АРВТ, количество CD4⁺-лимфоцитов было >350 клеток/мкл.

Схема терапии ХГС включала SOF (400 мг/сут) и DCV (60 мг/сут) в течение 8 или 12 нед. Согласно дизайну дан­ного исследования, если пациент получал в составе схемы АРВТ ИП/r, дозу DCV уменьшали до 30 мг/сут, а при использо­вании ННИОТ (кроме RPV) увеличивали до 90 мг/сут.

Эффективность терапии оценивали по доле больных, до­стигших УВО12 (рис. 1). При длительности терапии 12 нед частота УВО12 составила 97% у ранее не леченных пациен­тов и 98% у больных, ранее получавших терапию. В группе пациентов, ранее не леченных и получавших терапию ХГС в течение 8 нед, частота УВО12 была существенно ниже -76%. Вероятно, это было связано с недостаточной длитель­ностью лечения, а также со снижением дозы даклатасвира до 30 мг/сут при совместном назначении с ингибиторами протеазы. Среди пациентов, получавших SOF и DCV в тече­ние 12 нед, был проведен анализ частоты достижения УВО в зависимости от генотипа ВГС. Так, при всех генотипах ВГС(кроме генотипа 1а) у пациентов, как ранее леченных, так и не получавших терапии, частота УВО12 составила 100%, а при генотипе 1a - 96% у больных ранее не получавших лечения и 97% у ранее леченных пациентов (рис. 2). Ис­следователи не обнаружили различий в частоте достижения УВО12 у больных, исходно имевших мутации резистентности в регионе NS5A и не имевших исходных мутаций. 96% паци­ентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром в течение 12 нед, исходно имели мутации резистентности в положениях 28, 30, 31 или 93 по NS5A и достигли УВО12 по сравнению с 98% пациентов, исходно не имевших мута­ции резистентности в указанных положениях. Как показал анализ результатов исследования, не получено достовер­ной разницы и по частоте достижения УВО в зависимости от расы, вирусной нагрузки РНК ВГС, наличию или отсутствию ЦП и схеме АРВТ (рис. 3).

В процессе лечения у 12 больных имел место вирусоло­гический рецидив (определяемый уровень РНК ВГС после полного подавления репликации), причем 10 из 12 пациен­тов с рецидивом получали лечение в течение 8 нед. Только у 1 из 10 пациентов с зарегистрированным вирусологическим рецидивом исходно выявлялись мутации резистентности к NS5A. У 7 из 10 пациентов исходных мутаций резистент­ности не выявлено (2 пациента из 10 были потеряны для наблюдения). Ни у одного больного не выявлено мутаций резистентности к NS5B как до лечения, так и на момент не­удачи терапии. Следует обратить внимание, что большинство пациентов, у которых выявлен рецидив репликации ВГС, получали даклатасвир в дозе 30 мг/сут (т.е. вдвое ниже ре­комендованной инструкцией по применению даклатасвира) из-за схемы АРВТ, включавшей дарунавир или лопинавир: согласно дизайну исследования, при назначении даклатасвира с бустированными ингибиторами протеазы его доза должна была быть снижена с 60 до 30 мг/сут. Однако, со­гласно последним данным, при совместном назначении DCV с DRV/r или LPV/r рекомендованная доза составляет60 мг/сут. Таким образом, очевидно, что недостаточная дли­тельность терапии, а также снижение дозы даклатасвира до 30 мг/сут стали негативными предикторами развития виру­сологического рецидива у этих пациентов.

Переносимость комбинации SOF и DCV была хорошей, ни в одном случае лечение не было прервано вследствие раз­вития НЯ. Наиболее частыми НЯ, связанными с терапией, были слабость (15%), тошнота (9%), головная боль (8%) и диарея (7%) (табл. 5). Данная схема терапии ХГС не влияла на эффективность подавления репликации ВИЧ и не тре­бовала изменения режима АРВТ. После окончания терапии ХГС у 10 больных уровень РНК ВИЧ определялся на уровне >50 копий/мл. 8 из 10 этих пациентов были тестированы по­вторно, и у 7 больных было отмечено подавление реплика­ции РНК ВИЧ с отсутствием необходимости изменения схемы АРВТ, у 1 пациента уровень РНК ВИЧ был равен 59 копий/мл, 2 больных были потеряны для наблюдения. Таким образом, использование схемы терапии ХГС, включавшей софосбувир и даклатасвир, в течение 12 нед у больных ВИЧ-инфекцией было высокоэффективным и безопасным.

Непрямое сравнение эффективности и безопасности применения комбинации DCV+SOF и SOF+RBV у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, было выполнено E. Swallow и соавт. [43]. Для непрямого сравнения с подбором и при­ведением (matching-adjusted indirect comparison) были ото­браны пациенты, принявшие участие в исследование ALLY-2, которые также удовлетворяли критериям включения, при­мененным в исследованиях SOF+RBV (PHOTON 1 и 2). Оце­нивали УВО12 и прекращение терапии по причине нежела­тельных явлений. Применение комбинации DCV+SOF было достоверно эффективнее, чем комбинация SOF+RBV (99,9% по сравнению с 84,6%; р<0,001), в том числе после приведе­ния по всем исходным характеристикам.

К настоящему времени накоплен достаточный клини­ческий опыт применения комбинации даклатасвир и софосбувир у коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов в условиях реальной клинической практики. Около 500 па­циентов получили терапию даклатасвиром и софосбувиром в рамках клинических исследований и программ раннего доступа в Европе (Франция, Германия и т.д.) - European CUP (DCV+SOF±RBV, 24 нед) [44], French ATU (DCV+SOF±RBV, 12 и 24 нед) [45], GECOSO (SOF-based regimen) [46], HEPAVIH (SOF-based regimen) [47], GECCO (SOF-based regimen, 12 и 24 нед) [48], SOF+DCV (advanced liver disease) [49]. В ис­следование European CUP, в рамках которого терапию пре­доставляли пациентам с неотложными состояниями, тре­бующими незамедлительного получения противовирусной терапии ХГС: с высоким риском декомпенсации функции печени или риском смерти в течение 12 мес в отсутствие ле­чения, - 55 пациентов получали терапию DCV+SOF±RBV в те­чение 24 нед. Более половины пациентов, включенных в ис­следование, имели предшествующий опыт противовирусной терапии, 95% имели ЦП, все пациенты получали различные режимы АРВТ на основе ИП, ННИОТ и ИИ. Оценивали частоту достижения УВО12 и прекращения терапии ввиду развития НЯ. В целом частота УВО12 составила 93%, а частота разви­тия НЯ - 22%, однако ни одно НЯ, по оценке исследователей, не было связано с проводимой терапией ХГС. Наиболее ча­стыми НЯ (>5%) на фоне терапии были головная боль, асте­ния, анемия, диарея, тошнота и рвота [44].

В исследование French ATU включали пациентов, име­ющих выраженное поражение печени и не имеющих ника­ких других возможных опций терапии на тот период вре­мени. Они получали терапию даклатасвир + софосбувир в течение 24 нед. Решение о необходимости добавления РБВ и сокращения длительности терапии до 12 нед определялось лечащим врачом в индивидуальном порядке. По результатам данного исследования, доступным на настоящий момент, средняя частота УВО 12 составила 97% (DCV+SOF при 12 нед лечения - УВО12 - 100%, при 24 нед лечения УВО12 - 98%; DCV+SOF+RBV при 12 нед лечения УВО12 - 100%, при 24 нед лечения УВО12 - 100% соответственно). Не отмечено досто­верной разницы в частоте достижения УВО12 у пациентов с разными генотипами ВГС, а также с ЦП или без него. Прово­димая терапия не влияла на эффективность подавления ре­пликации ВИЧ и не требовала изменения режима АРВТ [45].

В общей когорте пациентов, получавших лечение в ис­следовании HEPAVIH [47], 189 пациентов имели коинфекцию ВИЧ/ВГС. Все 100% пациентов имели ЦП, 71% пациентов имели неудачный опыт предшествующей терапии ХГС. В рам­ках данного исследования пациенты получали следующие схемы терапии ХГС: DCV+SOF±RBV, SOF+RBV, SOF+SMV±RBV. Большинство пациентов (65%) получали комбинацию DCV+SOF±RBV. Частота УВО12 в когорте DCV+SOF±RBV соста­вила 95,1% [47].

В исследовании GECCO 282 пациента с коинфекцией ВИЧ и ВГС получали лечение SOF+ПЭГ-ИФН+RBV (12 нед), SOF+RBV (24 нед), DCV+SOF±RBV (12 или 24 нед), ледипасвир (LDV)/SOF±RBV (12 или 24 нед) с частотой достиже­ния УВО12 в 77, 95, 75 и 78% соответственно [48]. В по­следнее из вышеперечисленных исследований по оценке эффективности и безопасности терапии даклатасвиром и софосбувиром был включен 31 пациент, коинфициро-ванный ВИЧ и ВГС и имеющий выраженый фиброз печени и/или признаки портальной гипертензии. Пациенты полу­чали терапию даклатасвиром и софосбувиром в течение 12 или 24 нед в зависимости от генотипа и степени выраженности ЦП. Все 100% пациентов достигли УВО12, а у 90% па­циентов было отмечено достоверное снижение плотности печени по данным транзиентной эластографии. Частота развития НЯ III-IV степени была отмечены у 13% пациентов (грипп, гастроэнтерит, язвенное кровотечение и острый инфаркт миокарда), СНЯ - 6%. Ни один пациент не прервал терапию вследствие развития НЯ.

Таким образом, анализируя данные терапии ХГС DCV и SOF, полученные в условиях реальной клинической прак­тики, можно заключить, что частота достижения УВО12, а также переносимость и безопасность терапии DCV+SOF со­поставимы с результатами, полученными в рамках клиниче­ских исследований.

В Российской Федерации помимо комбинации DCV+SOF даклатасвир зарегистрирован для применения в комбина­циях с асунапревиром (DUAL) и асунапревиром, ПЭГ-ИФН и РБВ (QUAD). Обе схемы продемонстрировали высокую эффективность в моноинфицированной популяции [50], также имеется опыт применения этих комбинаций у па­циентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС. Так, в исследова­нии ANRS HC30 QUADRIH [51] оценивали эффективность и безопасность применения QUAD -режима у пациентов, коинфицированных ВИЧ и имевших нулевой ответ на пре­дыдущую терапию ИФН и РБВ. Всего было включено 75 пациентов, 37 из них имели генотип 1 (в основном субтип 1а - 92%). Все пациенты получали АРВТ, содержащую ралтегравир и 2 НИОТ. 37 пациентов имели ЦП исходно, причем у 10 их них были зарегистрированы низкий уро­вень тромбоцитов (<100 тыс./мкл) или гипоальбуминемия (<35 г/л). Уровень УВО составил 96% (95% CI, 88,8-99,2%; n=72/75). Только у 2 пациентов была зарегистрирована не­удача (вирусологическая - с генотипом 1а и ЦП исходно и 1 пациент с циррозом исходно умер на 24-й неделе ле­чения из-за септического шока на фоне абсцесса легких и внутричерепной гематомы). Ни один из исходных факто­ров, включая ЦП, не оказал влияния на вероятность достиже­ния УВО. 3 пациента прекратили лечение до окончания курса терапии (1 ввиду необходимости химиотерапии по причине опухолевого заболевания, 2 случая инфекций), но вирусная нагрузка у них осталась на неопределяемом уровне. Были выявлены спектр и уровень НЯ, характерные для лечения ПЭГ-ИФН и РБВ, с незначительным числом НЯ, характерных для даклатасвира и асунапревира. Не обнаружено различий в профиле НЯ между пациентами, имевшими и не имевшими ЦП исходно. Контроль репликации ВИЧ сохранялся на про­тяжении всего курса лечения. Был выявлен только 1 случай повышения количества РНК ВИЧ >400 копий/мл на 12-й не­деле после окончания лечения, по видимому, связанный с изменением схемы АРВТ за 4 нед до этого. В заключение авторы отмечают, что квадротерапия продемонстрировала высокий уровень достижения УВО у пациентов с генотипами 1 и 4 и нулевым ответом на предшествующую терапию [51].

На данный момент не опубликовано результатов ис­следований, оценивавших эффективность и безопасность терапии комбинации DCV и асунапревир (ASV) у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС. Однако доступны сообщения об успешном применении комбинации в реальных клиниче­ских условиях [52]. Учитывая, что в составе комбинации DCV с ASV отсутствует ритонавир, данную комбинацию можно назначать пациентам, не получающим АРВТ без риска раз­вития резистентности ВИЧ к ингибиторам протеазы ВИЧ. ASV может назначаться в стандартной дозе, если АРВТ содер­жит любые НИОТ, рилпивирин, ралтегравир и долутегравир. Совместный прием асунапревира и любых ИП ВИЧ, ННИОТ (за исключением рилпивирина) противопоказан. Учитывая, что DCV и ASV доступны в Российской Федерации, их можно использовать у пациентов, которые по той или иной причине не желают начинать АРВТ, к тому же данная комбинация мо­жет стать важной терапевтической опцией для коинфицированных пациентов.

Таким образом, пангенотипная комбинация даклатасвира с софосбувиром является предпочтительной схемой терапии ХГС на любой стадии болезни, в том числе у коинфицированных ВИЧ пациентов, как у наивных, так и у ранее получавших лечение.

У пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, данная ком­бинация демонстрирует высокую эффективность в отноше­нии всех генотипов ХГС, включая генотипы 1 и 3 (частота УВО12 в 100% случаев), при назначении в течение 12 нед и даже может не требовать включения в схему рибавирина при назначении пациентам с ЦП класса А по Чайлду-Пью. Дан­ная схема имеет минимальный профиль межлекарственных взаимодействий с антиретровирусными препаратами, по­этому не влияет на эффективность подавления репликации ВИЧ и не требует изменения режима АРВТ. Результаты, по­лученные в условиях клинической практики, подтвердили эффективность, безопасность и хорошую переносимость данной схемы. В свою очередь комбинация даклатасвира c асунапревиром может применяться у пациентов, коинфи­цированных ВИЧ/ВГС, которые не получают АРВТ, а также находятся на АРВТ, содержащей любые НИОТ, рилпивирин, ралтегравир и долутегравир.

ЛИТЕРАТУРА

1. Platt L., Easterbrook P., Gower E. et al. Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis // Lancet Infect. Dis. 2016. Vol. 16, N 7. P. 797-808.

2. Кравченко А.В., Канестри В.Г., Куимова У.А., Ладная Н.Н. Терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией в Российской Феде­рации: достижения и перспективы // Тезисы V Конференции по ВИЧ/ СПИДу в Восточной Европе и Центральной Азии. Москва, 23-25 марта 2016 г. М., 2016. С. 70-71.

3. CDC-HIV/AIDS and Viral Hepatitis: http://www.cdc.gov/hepatitis/Populations/hiv.htm. Accessed June 3, 2015.

4. Palella F.J., Delaney K.M., Moorman A.C. et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338, N 13. P. 853 -860.

5. Bica I., McGovern B., Dhar R. et al. Increasing mortality due to end stage liver disease in patients with stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection // Clin. Infect. Dis. 2001. Vol. 32, N 3. P. 492-97.

6. Puoti M., Spinetti A., Ghezzi A. et al. Тгіє Hepatitis-HIV Study Group. Mortality for liver disease in patients with HIV infection: a cohort study // J. AIDS. 2000. Vol. 24, N 3. P. 211-217.

7. Soriano V., Garcia-Samaniego J., Valencia E. et al. Impact of chronic liver disease due to hepatitis viruses as a cause of hospital admission and death in HIV-infected drug users // Eur. J. Epidemiol. 1999. Vol. 15, N 1. P. 1-4.

8. Weber R., Sabin C.A., Friis-Moller N. et al. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study // Arch. Intern. Med. 2006. Vol. 166, N 15:1632-1641.

9. Sulkowski M.S. Viral hepatitis and HIV coinfection // J. Hepatol. 2008. Vol. 48, N 2. P. 353-367.

10. Benhamou Y., Bochet M., Martino D. et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group // Hepatology. 1999. Vol. 30, N 4. P. 1054-1058.

11. Kramer J.R., Kowalkowski M.A., Duan Z., Chiao E.Y. The effect of HIV viral control on the incidence of hepatocellular carcinoma in veterans with hepatitis C and HIV coinfection // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2015. Vol. 68, N 4. P. 456-462.

12. Канестри В.Г., Кравченко А.В., Тишкевич О.А., Голохвастова Е.Л., Симонова И.А. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. № 1. С. 56-57.

13. Casado J.L., Quereda C., Moreno A. et al. Regression of liver fibrosis is progressive after sustained virological response to HCV therapy in patients with hepatitis C and HIV coinfection // J. Viral Hepat. 2013. Vol. 20, N 12. P. 829-837.

14. Pineda J.A., Aguilar-Guisado M., Rivero A. et al. Natural history of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis in HIV-infected pa­tients // Clin. Infect. Dis. 2009. Vol. 49, N 8. P. 1274-1282.

15. Simmons B., Saleem J., Heath K. et al. Long-term treatment outcomes of patients infected with hepatitis C virus: a systematic review and meta-analysis of the survival benefit of achieving a sustained virological response // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 61, N 5. P. 730-740.

16. Hatzakis A., Chulanov V., Gadano A.C. et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today's treatment paradigm // J. Viral Hepat. 2015. Vol. 22 (Suppl. 1). P. 26-45.

17. Wedemeyer H., Dore G.J., Ward J.W. Estimates on HCV disease burden worldwide - filling the gaps // J. Viral Hepat. 2015. Vol. 22 (Suppl. 1). P. 1-5.

18. Чуланов В.П. Эпидемиология хронического гепатита С. Совре­менные возможности молекулярной диагностики и мониторинга за­болевания. Обучающий семинар BMS "Хронический гепатит С - новыевозможности прямой противовирусной терапии", г. Москва, 24 июня 2016 г. (устное сообщение).

19. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией 2015 // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2015. № 6, Приложение. 120 с.

20. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe (Version 8.0; October, 2015) // European AIDS Clinical Society. [Электронный ресурс]. URL: http://www.europeanaids-clinicalsociety.org.

21. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) January 28, 2016. [Электронный ресурс]. URL: ]http://AIDSinfo.nih.gov.

22. Wit W.F., Weverling G.J, Weel J., Jurriaans S., Lange J.M. Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 186, N 1. P. 23-31.

23. Chung R.T., Andersen J., Volberding P. еt al. (for the AIDS Clinical Trials Group A5071 Study Team). Peginterferon alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351, N 5. P. 451-459.

24. Torriani F.J., Rodriguez-Torres M., Rockstroh J.K. et al. APRICOT Study Group. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351, N 5. P. 438-450.

25. Carrat F., Bani-Sadr F., Pol S. et al. For the ANRS HC02 RIBAVIC Study Team. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients. A randomized controlled trial // JAMA. 2004. Vol. 292, N 23. P. 2839-2848.

26. Nunez M., Miralles C., Berdum M.A. et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial // AIDS Res. Human Retroviruses. 2007. Vol. 23, N 8. P. 972-982.

27. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiffman M.L. et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361, N 6. 580-593.

28. American Association for the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America. HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. Available at: http://www.hcvguidelines.org/fullreport-view. Updated: February 24, 2016. Changes made: March 24, 2016.

29. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015. [Электронный ре­сурс]. URL: http://www.easl.eu/medias/cpg/HEPC-2015/Full-report. pdf. (Дата обращения: 19.08. 2015).

30. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364, N 25. P. 2405-2416.

31. Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365, N 11. P. 1014-1024.

32. Poordad F., McCone J.Jr., Bacon B.R. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364, N 13. P. 1195-1206.

33. Wilby K.J., Greanya E.D., Ford J.A., Yoshida E.M., Partovi N. A review of drug interactions with boceprevir and telaprevir: implications for HIV and transplant patients // Ann. Hepatol. 2012. Vol. 11, N 2. P. 179-185.

34. Dieterich D., Rockstroh J.K., Orkin C. et al. Simeprevir (TMC435) with pegylated interferon/ribavirin in patients coinfected with HCV genotype 1 and HIV-1: a phase 3 study // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 59, N 11. P. 1579-1587.

35. Даклатасвир. Инструкция по применению. Регистрационный №: ЛП-003088 от 14.07.2015.

36. Софосбувир. Инструкция по применению. Регистрационный №: ЛП-003527 от 25.03.2016.

37. Chayama K., Takahashi S., Toyota J. et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1b-infected null responders // Hepatology. 2012. Vol. 55, N 3. P. 742-748.

38. Sulkowski M.S., Gardiner D.F., Rodriguez-Torres M. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 211-221.

39. Poordad F., Schiff E.R., Vierling J.M. et al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence // Hepatol. 2016. Vol. 63, N 5. P. 1493-1505.

40. Wyles D.L., Ruane P.J., Sulkowski M.S. et al. Daclatasvir plus Sofosbuvir for HCV in Patients Coinfected with HIV-1 // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, 8. P. 714-725.

41. Nelson D.R., Cooper J.N., Lalezari J.P. et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study // Hepatol. 2015. Vol. 61, N 4. P. 1127-1135.

42. Leroy V., Angus P., Bronowicki J.P. et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin for hepatitis C virus genotype 3 and advanced liver disease: A randomized phase III study (ALLY-3+) // Hepatol. 2016. Vol. 63, N 5. P. 1430-1441.

43. Swallow E., Song J., Yuan Y. et al. Daclatasvir and sofosbuvir versus sofosbuvir and ribavirin in patients with chronic hepatitis C coinfected with HIV: a matching-adjusted indirect comparison // Clin. Ther. 2016. Vol. 38, N 2. P. 404-412.

44. Rockstroh J.K. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin for the treatment of chronic HCV in patients coinfected with HIV: Interim results of a multicenter compassionate use program // The 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), Nov 13-17 2015, Boston, MA. Poster 1058. http://www.aasld.org/events-professional-development/liver-meeting/scientific-program/poster2#sthash.qetlMbb5.dpuf

45. Lacombe K., Fontaine H., Dhiver C. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin in patients with HIV-HCV co-infection: interim analysis of a French multicenter compassionate use program // 8th International AIDS Society (IAS) Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. Vancouver, July 19-22, 2015; British Columbia, Canada. AbstractTUAB0207LB.

46. Ingiliz et al. German multicenter cohort on Sofosbuvir-based treatments in HCV mono-and HIV/HCV co-infected patients (GECOSO) // 51st annual meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), April 13-17, Barcelona, Spain. Poster P 0835. https://events.easl.eu/EventProgramme/ILC2015/POSTER.aspx.

47. Sogni P., Gilbert C., Lacombe K. et al. All-oral direct-acting antiviral regimens in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients with cirrhosis are efficient and safe: Real-life results from the prospective ANRS CO13-HEPAVIH cohort // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 63, 6. P. 763-770.

48. Ingiliz P., Christensen S., Mauss S. et al. Sofosbuvir-based treatments for patients with hepatitis C virus (HCV) mono-infection and human immunodeficiency virus (HIV)-HCV co-infection with genotype 3 in clinical practice - Results from the GErman hepatitis C COhort (GECCO) // The 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), Nov 13-17, 2015, Boston, MA. Poster 1060. http://www.aasld.org/events-professional-development/liver-meeting/scientific-program/poster2#sthash.qetlMbb5.dpuf; EACS 2015; Abstract PS7/5.

49. Mandorfer M., Schwabl P., Steiner S. et al. Interferon-free treatment with sofosbuvir/daclatasvir achieves sustained virologic response in 100% of HIV/hepatitis C virus-coinfected patients with advanced liver disease // AIDS. 2016; 30, N 7. P. 1039-1047.

50. Manns M., Pol S., Jacobson I.M. et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9954. P. 1597­-1605.

51. Piroth L., Paniez H., Taburet A.M. et al. High cure rate with 24 weeks of daclatasvir-based quadruple therapy in treatment-experienced, null-responder patients with HIV/hepatitis C virus genotype 1/4 coinfection: The ANRS HC30 QUADRIH Study // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 61, N 5. P. 817-825.

52. Hirashima N., Iwase H., Shimada M. et al. Successful treatment of three patients with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus genotype 1b co-infection by daclatasvir plus asunaprevir // Clin. J. Gastroenterol. 2016. Oct 20. [Epub ahead of print].

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)