Тромботическая микроангиопатия (ТМА) - клинико-морфологический синдром, характерный для целого ряда заболеваний с различными патогенетическими механизмами, в том числе и для ВИЧ-инфекции [1, 2]. ТМА встречается с частотой 3,7 случая на 100 тыс. населения в год. Среди пациентов с ВИЧ-инфекцией частота выявления ТМА выше, чем в общей популяции, и возрастает с прогрессированием ВИЧ-инфекции [3, 4]. В исследовании S. Ahmed и соавт. [5] в ходе выполнения ретроспективного анализа было показано, что у 14-20% пациентов с ТМА были выявлены антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). При этом независимо от первичного или вторичного характера ТМА ключевым звеном патогенеза было поражение сосудов микроциркуляторного русла (артериол и капилляров). В развитии ТМА важную роль отводят наличию в крови сверхкрупных мультимеров фактора Виллебранда - их освобождение из эндотелиальных клеток способствует повышенной агрегации тромбоцитов, что ведет к тромбообразованию в микроциркуляторном русле с формированием внутрисосудистого тромбоза и окклюзии сосудов [6, 7]. K.B. Hymes и соавт. [8] в развитии ВИЧ-ассоциированной ТМА не исключают роль протеинов вируса, которые могут вызвать дисфункцию эндотелия, что приводит к скоплению тромбоцитов в микрососудистом русле.
В рамках ВИЧ-ассоциированной ТМА гемолитико-уремический синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) представляют собой группу патологических состояний, характеризующихся гемолитической анемией, тромбоцитопенией, нефритическим синдромом с лихорадкой и поражением нервной системы, почечной недостаточностью, повышением в крови уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Отличительной особенностью ТМА при ВИЧ-инфекции является прогрессирующее течение с необратимой утратой почечной функции [9-13].
Представленное клиническое наблюдение ТМА принадлежит к числу редких, но известных осложнений ВИЧ-инфекции, сопряженных с неблагоприятным исходом.
Пациент М., 1978 г.р., поступил в ГКУЗ "Городская клиническая больница им. С.П. Боткина" Департамента здравоохранения г. Москвы 03.03.2010 после перевода из ГКУЗ "Инфекционная клиническая больница № 3" (ИКБ № 3) Департамента здравоохранения г. Москвы с диагнозом "острый гломерулонефрит, анемия, энцефалопатия".
Выяснение жалоб и сбор анамнеза были невозможны из-за мнестико-интеллектуальных нарушений. По медицинским документам в декабре 2009 г. он перенес ангину, после чего беспокоили слабость, боль в поясничной области. В январе 2010 г. обращался за медицинской помощью по месту постоянной регистрации (Украина), где был поставлен диагноз мочекаменной болезни (сведений о данных обследования и характере лечения нет).
Ухудшение состояния началось 20 февраля 2010 г.: появилась лихорадка с повышением температуры тела до 38 °С, головная боль, недомогание, слабость, тяжесть в поясничной области. 27.02.2010 госпитализирован в ИКБ № 3 с направительным диагнозом "ОРВИ. Артериальная гипертензия".
При поступлении в ИКБ № 3 состояние средней тяжести. Кожный покров и видимые слизистые оболочки бледные, сыпи нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Суставы не изменены. В легких дыхание жесткое. ЧДД - 20 в минуту. Артериальное давление (АД) -110/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Мочеиспускание свободное, моча красноватая. Диурез - до 4 л/сут. На вопросы отвечает односложно, часть сообщений амнезирует, менингеальной и очаговой симптоматики нет.
Данные обследования: в общем анализе крови: гемоглобин - 61-64 г/л, эритроциты - 2,1-2,6х1012/л, лейкоциты - 3,6-4,6х109/л, тромбоциты - 46-93х1012/л, СОЭ -30-49 мм/ч, лейкоцитарная формула не изменена. В общем анализе мочи: относительная плотность - 1030, белок -3,3 г/л, лейкоциты - 0-1 в п/зрения, эритроциты - все п/зрения. Диастаза мочи - 52-92 ЕД/л.
В биохимическом анализе крови: белок - 88 г/л, альбумин - 26,5 г/л, холестерин - 3,6 ммоль/л, креатинин -258 мкмоль/л, мочевина - 18,4 ммоль/л, общий билирубин - 33 мкмоль/л, прямая фракция - 7,6 мкмоль/л, АСТ -27 МЕ/л, АЛТ - 37 МЕ/л, ЩФ - 128 МЕ/л, ГГТП - 49 МЕ/л, ЛДГ - 674 МЕ/л, КФК - 94 ЕД/л, амилаза - 36 ЕД/л, натрий -146 ммоль/л, калий - 4,1 ммоль/л, сывороточное железо -16,0 мкмоль/л, кальций - 2,5 ммоль/л, магний - 1,1 ммоль/л, ПТИ - 96%. СРБ ++, РФ, АСЛО отрицательные. Возбудители малярии не обнаружены. Маркеры вирусного гепатита В (HBSAg), С (анти-HCV), RW отрицательные. При исследовании сыворотки крови пациента в ИКБ № 3 на антитела к ВИЧ (анти-ВИЧ) результат отрицательный. Посев крови на стерильность - нет роста. Серологические исследования сыворотки крови на антитела к возбудителям геморрагической лихорадки с почечным синдромом, бруцеллеза, иерсиниоза, псевдотуберкулеза, брюшного тифа и паратифов А и В, сальмонеллеза, шигеллеза отрицательные. Отсутствует рост микроорганизмов в культуре мочи.
Ультразвуковое исследование (УЗИ): гепатоспленомегалия, отечная паренхима почек. ЭКГ - умеренные изменения миокарда. Рентгенография грудной клетки - без патологии. Люмбальная пункция - ликвор прозрачный, цитоз - 7/3, белок - 0,5 г/л, глюкоза - 3,9 ммоль/л. Консультирован неврологом - энцефалопатия с амнестическим синдромом и спутанностью сознания. Дифференциальный диагноз между геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС) и острым гломерулонефритом.
Получал лечение: инфузионная терапия, человеческий иммуноглобулин внутривенно. После исключения ГЛПС, в связи с подозрением на острый гломерулонефрит, был переведен в ГКУЗ "ГКБ им. С.П. Боткина".
При поступлении в ГКУЗ "ГКБ им. С.П. Боткина" осмотрен терапевтом: в сознании, но контакту не доступен, на вопросы не отвечает. Петехиальная сыпь на лице и туловище. Пастозность стоп. В легких в нижних отделах дыхание ослабленное. ЧДД - 22 в минуту. Тоны сердца приглушены, ЧСС - 80 в минуту, АД - 140/80 мм рт. ст. Язык чистый, живот мягкий при пальпации, размеры печени и селезенки не увеличены.
Высказано предположение о сепсисе.
При обследовании в общем анализе крови: гемоглобин -65 г/л, эритроциты - 2,2х1012/л, лейкоциты - 6,7х109/л, тромбоциты - 35х109/л, миелоциты - 9%, метамиелоциты -2%, п/я - 12%, с/я - 61%, лимфоциты - 9%, моноциты - 7%.
В биохимическом анализе крови: общий белок - 64,2 г/л, билирубин общий - 21,3 ммоль/л, билирубин прямой -8,1 ммоль/л, креатинин - 272 мкмоль/л, амилаза - 85 ЕД/л, АСТ - 55 МЕ/л, АЛТ - 19 МЕ/л, глюкоза - 7,7 ммоль/л, калий -3,3 ммоль/л, натрий - 139 ммоль/л, кальций - 1,19 ммоль/л.
В общем анализе мочи: белок - 0,28 г/л, глюкоза - нет, билирубин - нет, лейкоциты - 20-30 в п/зрения, эритроциты -до 100 в п/зрения.
В ГКБ им. С.П. Боткина повторно было назначено исследование на антитела к ВИЧ, результаты исследования получены после смерти пациента.
Рентгенография грудной клетки - легкие без патологии, тень сердца расширена за счет левого желудочка. УЗИ: почки размерами до 120x45 мм, паренхима - 14 мм, чашечно-лоханочная система (ЧЛС) не расширены. Мочевой пузырь пуст. Свободной жидкости в брюшной полости нет. Печень не изменена, холедох не расширен, желчный пузырь содержит взвесь, стенки не утолщены. ЭхоКГ: патологии не найдено.
Осмотрен неврологом: менингеальных знаков нет, лицо симметричное, парезов нет, сухожильные рефлексы и тонус симметричны, патологических стопных знаков нет. Заклю чение - дисметаболическая энцефалопатия (септическая).
При проведении срочной компьютерной томографии (КТ) головного мозга органических изменений не выявлено. Осмотрен неврологом повторно: отмечены эпизоды психомоторного возбуждения. В сознании, речевой продукции нет, инструкции не выполняет. Четких менингеальных знаков нет. Взор фиксирует, но за предметами не следит. Глазные щели, зрачки симметричные, четких глазодвигательных нарушений нет, фотореакция сохранена. Создается впечатление о тетрапарезе, более глубоком в левых конечностях. Тонус S<D, сухожильные рефлексы S>D. Симптом Бабинского положительный с обеих сторон. Наблюдались подергивания мышц бедер. Заключение: нельзя исключить острый диссеминированный энцефалит, аутоиммунный процесс. Рекомендована магнитно-резонансная томография головного мозга с целью исключения очагов демиелинизации.
Осмотрен ЛОР-врачом - острый правосторонний сиалоаденит. Осмотрен реаниматологом - диагноз не ясен, нуждается в дополнительном обследовании в условиях реанимационного отделения с учетом тяжести состояния больного. Госпитализирован в отделение реанимации.
При поступлении в отделение реанимации состояние тяжелое, температура тела нормальная. В сознании, на вопросы не отвечает. Периферических отеков нет. Эритематозная сыпь на коже голеней, бедер, лица, груди. Отек и инфильтрация мягких тканей правой щеки. В легких хрипов нет, дыхание прослушивается во всех отделах. ЧДД 18 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС - 87 в минуту, АД 125/70 мм рт.ст., ЦВД - 120 мм водн. ст. Живот мягкий, не вздут, перистальтика выслушивается. Мочеиспускание по катетеру, диурез сохранен. Лабораторные данные: гемоглобин - 69-65 г/л, тромбоциты - 16-24х109/л, лейкоциты - 8,5х109/л, общий белок - 73 г/л, мочевина 18.5 ммоль/л, креатинин - 236 мкмоль/л, билирубин общий - 21,5 мкмоль/л, прямой - 4,0 ммоль/л, аспартата-минотрансфераза - 59 МЕ/л, аланинаминотрансфераза - 19 МЕ/л, лактатдегидрогеназа - 953 МЕ/л, креатинфосфокиназа - 517 ЕД/л, креатинфосфокиназа-MB - 16,4 ЕД/л, амилиза - 112 ЕД/л, калий - 3,9 ммоль/л, натрий - 146 ммоль/л, активированное частичное тромбопластиновое время 36.6 с, тромбиновое время - 24,7 с. Осмотрен нефрологом -предположительный диагноз - системный васкулит, системная красная волчанка (СКВ)? Рекомендовано переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы, свежезамороженной плазмы.
Диагноз не ясен. Назначены кристаллоидные растворы, цефазолин 4 г/сут, парентеральное питание, переливание тромбоцитарной массы, противоязвенные препараты.
В динамике 04.03.2010 - состояние больного тяжелое, сохраняются речевые нарушения, гемодинамика стабильная, диурез - 1500 мл/сут. По лабораторным данным: гемоглобин -58 г/л, лейкоциты - 8,8х109/л, тромбоциты - 24-20х109/л, сохраняется нейтрофильный сдвиг до миелоцитов, креатинин 237 мкмоль/л. Миоглобин - >400 мкг/л, гемолиз -0,3. Проведен консилиум: дифференциальный диагноз между ГЛПС, СКВ, лейкозом и тромботической тромбоцитопенической пурпурой. Рекомендовано дополнительное обследование: пункция костного мозга, повторная люмбальная пункция (после переливания тромбоцитарной массы), повторное исследование сыворотки крови на ГЛПС, лептоспироз, консультация окулиста, исследование крови на ADAMTS-фактор. После забора крови на указанные исследования целесообразно назначить преднизолон болюсно 500 мг внутривенно капельно, показано проведение плазмообмена.
Выполнена трепанобиопсия грудины; люмбальная пункция отложена в связи с невозможностью предварительно перелить тромбоцитарную массу. Вечером 04.03.2010 отмечено поступление крови по желудочному зонду, в связи с чем экстренно выполнена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Был диагностирован геморрагический гастродуоденит (мелкоточечные подслизистые геморрагии во всех отделах). Проведено переливание эритроцитарной массы.
Состояние оставалось тяжелым, сопор. Сохранялась лихорадка, геморрагическая сыпь на коже туловища и конечностей, отек и инфильтрация мягких тканей правой щеки. Дыхание самостоятельное, ЧДД - 18 в минуту. Гемодинамика стабильная. Живот мягкий. Диурез - 2600 мл/сут, моча красного цвета. Осмотрен окулистом: анемичное глазное дно с понижением сосудистого тонуса сетчатки. По лабораторным данным: гемоглобин - 78 г/л, тромбоциты - 25х109/л, креатинин - 248 мкмоль/л, билирубин общий - 27,6 мкмоль/л, прямой - 4,9 мкмоль/л, ЛДГ - 1371 МЕ/л. Повторно результат исследования сыворотки крови на ГЛПС отрицательный. При исследовании пунктата костного мозга: усиление пролиферации эритрокариоцитов с нарушением их созревания. Пролиферация и отшнуровка тромбоцитов сохранена. Гранулоцитопоэз сохранен, созревание не нарушено.
Проведен повторно консилиум: по результатам дополнительного обследования признаков гемобластоза не найдено, диагноз ГЛПС не подтвержден. Наиболее вероятным представляется диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры (исследование крови на ADAMTS-фактор были в работе на момент консилиума), менее вероятен диагноз СКВ и менингоэнцефалита. Целесообразно исследовать кровь на антитела к ДНК, lЕ-клетки, пробу Кумбса, ретикулоциты, продолжить введение метилпреднизолона по 500 мг в/в капельно, и, несмотря на крайне высокую степень риска осложнений, провести высокообъемный плазмообмен.
05.03.2010 проведена процедура плазмообмена с удалением 1500 мл плазмы и замещением 1500 мл свежезамороженной плазмой, переливание тромбоконцентрата (2 дозы). 06.03.10 - состояние тяжелое, стабильное, температура субфебрильная, на окрик открывает глаза. Откашливает геморрагическую мокроту. Гемодинамика стабильная. Диурез - 2 л/сут. Лабораторные показатели без существенной динамики. Проведено переливание эритроцитарной массы.
06.03.2010 в 10 ч ухудшение состояния - кома I степени, дивергенция глазных яблок по горизонтали, лихорадка, более интенсивная геморрагическая сыпь, дыхание поверхностное, ЧДД - 30 в минуту, проводные хрипы. Проведена интубация трахеи, начата искусственная вентиляция легких (ИВЛ). При санации - большое количество геморрагической мокроты. Осмотрен нейрохирургом - фотореакция, корнеальные рефлексы крайне угнетены. Периферические рефлексы угнетены. Для исключения спонтанного субарахноидального кровоизлияния рекомендовано КТ головного мозга с учетом отека мягких тканей правой половины лица. В 13 ч - состояние крайне тяжелое, продолжается ИВЛ, гемодинамика нестабильная, тенденция к брадикардии. Состояние расценено как проявление дислокационного синдрома, любые диагностические мероприятия для больного непереносимы. Несмотря на проводимую интенсивную терапию, произошла остановка сердечной деятельности. Проводились реанимационные мероприятия в полном объеме в течение 30 мин без эффекта. Констатирована смерть больного.
Клинический диагноз
Основной: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (тромбоцитопения, гемолитическая анемия, геморрагический синдром, поражение почек и ЦНС).
Осложнения: острая почечная недостаточность, неолигурическая форма. Геморрагический гастрит. Состоявшееся легочное кровотечение. Вторичный ДВС-синдром. Спонтанное субарахноидальное кровоизлияние. Отек и вклинение вещества головного мозга. Острая сердечно-сосудистая недостаточность.
Патологоанатомический диагноз
Основное заболевание: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура: гепатоспленомегалия (масса печени -2500 г, масса селезенки - 400 г), гемолитическая анемия: гемоглобин - 6,3 г/дл, прямой билирубин - 4,9 мкмоль/л, ЛДГ - 1371 МЕ/л, выраженное малокровие внутренних органов; тромбоцитопения: 24х109/л, множественные диапедезные кровоизлияния в кожу, серозные оболочки, миокард, кору головного мозга.
Осложнения: острая почечная недостаточность: мочевина - 19,5 ммоль/л, креатинин - 272,61 мкмоль/л. Острые эрозии слизистой оболочки желудка. Состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение. Состоявшееся легочное кровотечение. Двусторонняя очаговая сливная полисегментарная пневмония. Некоронарогенные некрозы миокарда. Выраженный альвеолярный отек легких. Отек и набухание головного мозга с вклинением миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие.
Сопутствующие заболевания: впервые выявленная ВИЧ-инфекция неуточненной стадии (иммуноблоттинг № 233417 положительный от 12.03.2010). Лабораторные данные о наличии ВИЧ-инфекции представлены через 3 сут после проведения аутопсии пациента.
Заключение о причине смерти: смерть М., 31 года, наступила от тромботической тромбоцитопенической пурпуры, осложнившейся развитием геморрагического синдрома с его органными проявлениями, присоединением двусторонней очаговой сливной полисегментарной пневмонии, приведших к отеку и набуханию вещества головного мозга с вклинением миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие в терминальном периоде.
При проведении гистологического исследования аутоптата почки: Световая микроскопия: окраска гематоксилином и эозином, ШИК-реакция, трихром по Массону (рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
Препарат представлен мозговым и корковым слоем, превышающим 100 клубочков. В большинстве из них отмечается небольшая ишемия капиллярных петель. В отдельных клубочках имеются фибриновые тромбы, преимущественно в области сосудистого полюса, участки фибриноидного некроза капиллярных петель, эритроциты в просвете капсулы Боумена.
Состояние канальцевого эпителия невозможно оценить из-за выраженных явлений аутолиза. Инфильтрация интерстиция практически отсутствует. Многие канальцы содержат эритроцитарные цилиндры.
Артерии - без особенностей. Артериолы - плазматическое пропитывание стенок. Имеются тромбированные артериолы (в том числе приносящие), в нескольких артериолах отмечается фибриноидный некроз стенок.
Иммунофлюоресценция не проводилась.
Заключение: тромботическая микроангиопатия.
Заключение анализа на ADAMTS-фактор от 11.03.2010 (результат получен после смерти пациента): активность металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови пациента М. составила <1% от уровня активности ADAMTS-13 в контрольной плазме здорового донора. Активность определяли по гидролизу флуоресцентного субстрата металлопротеиназы FRETS-VWF73. При смешивании плазмы пациента М. с плазмой здорового донора в отношении 1:1 активность ADAMTS-13 донора снижалась на 40%. Это свидетельствует о наличии в плазме крови пациента М. ингибитора активности фермента ADAMTS-13 (рис. 2).
&hide_Cookie=yes)
В приведенном случае у молодого пациента с лихорадкой неясной этиологии при исключении ГЛПС, малярии, тифо-паратифозных заболеваний, иерсиниоза, менингита, вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции (при первичном обследовании), обращали на себя внимание выраженная анемия и тромбоцитопения, макрогематурия, умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровней ЛДГ, непрямого билирубина и симптомы поражения головного мозга. При этом тяжесть анемии не коррелировала со степенью острой почечной недостаточности. Кроме того, умеренно выраженная протеинурия (на фоне макрогематурии) и азотемия не нарастали, что свидетельствовало не о гломерулярном, а о сосудистом или интерстициальном почечном повреждении. Клинико-лабораторные признаки, такие как острое начало заболевания, лихорадка, эритематозно-геморрагические высыпания на коже, геморрагический синдром, гемолитическая анемия, повышение уровня ЛДГ, тромбоцитопения при нормальной пролиферации и отшнуровке тромбоцитов, поражение почек и симптомы поражения головного мозга, при отсутствии воспалительных изменений, поражения суставов и признаков нефропатии, характерных для гломерулярного повреждения и СКВ - указывали на проявления ТМА (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура), подтвержденную на аутопсии. Патоморфологические изменения (фибриновые микротромбы в микроциркуляторном русле коры головного мозга, миокарда, легких, почек с ишемией клубочков), снижение активности протеазы ADAMTS-13, расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора Виллебранда, способствующие повышенной агрегации тромбоцитов (уровень металлопротеиназы ADAMTS-13 <1%), свидетельствовали о развитии тромботической микроангиопатии. В представленном клиническом наблюдении при обследовании на ВИЧ-инфекцию, антитела к ВИЧ были выявлены только в ходе проведения повторного исследования. Динамика их появления зависит от стадии заболевания. Принимая во внимание продолжительность инкубационного периода при ВИЧ-инфекции (от 2-3 нед до 3-6 мес и более) от момента инфицирования до развития острых проявлений болезни и/или сероконверсии с появлением анти-ВИЧ, в большинстве случаев в течение 3 мес после заражения, нельзя исключить развитие у пациента сосудистой нефропатии на фоне либо острой фазы инфекционной болезни, либо при ассоциации ее с ВИЧ. В научной литературе также описаны клинические ситуации, когда ТМА была первым проявлением ВИЧ-инфекции [10].
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Atrash S, Sajjad H., Jeanette R., Konstantinos A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. J Ark Med Soc. 2015; Vol. 111 (9): 187-9.
2. Gilardin l., Malak S., Schoindre Y., et al. Human immunodeficiency virus-associated thrombotic microangiopathies. Rev Med Interne. 2012; Vol. 33 (5): 259-64.
3. Benjamin M., Terrell D.R., Vesely S.K., et al. Frequency and significance of HIV infection among patients diagnosed with thrombotic thrombocytopenic purpura. Clin Infect Dis. 2009; Vol. 48 (8): 1129-37.
4. Post F.A., Holt S.G. Recent developments in HIV and the kidney. Curr Opin Infect Dis. 2009; Vol. 22 (1): 43-8.
5. Ahmed S., Siddiqui R.K.., Siddiqui A.K., et al. HIV associated thrombotic microangiopathy. Postgrad Med J. 2002; Vol. 78 (923): 520-4.
6. Burke P.A., Aljadir D., Raman T. Diagnosis, management, and pathogenesis of TTP/HUS in an HIV positive patient. Del Med J. 2010; Vol. 82 (9): 309-12.
7. Matevosyan K., Sarode R. Thrombosis, Microangiopathies, and Inflammation. Semin Thromb Hemost. 2015; Vol. 41 (6): 556-62.
8. Hymes K.B., Karpatkin S. Human immunodeficiency virus infection and thrombotic microangiopathy. Semin Hematol. 1997; Vol. 34: 117-25.
9. Brecher M.E., Hay S.N., Park Y.A. Is it HIV TTP or HIV-associated thrombotic microangiopathy? J Clin Apheresis. 2008; Vol. 23 (6): 186-90.
10. Fine D.M., Fogo A.B., Alpers C.E. Thrombotic microangiopathy and other glomerular disorders in the HIV-infected patient. Semin Nephrol. 2008; Vol. 28 (6): 545-55.
11. Malak S., Wolf M., Millot G.A., et al. Human immunodeficiency virus-associated thrombotic microangiopathies: clinical characteristics and outcome according to ADAMTS13 activity. Scand J Immunol. 2008; Vol. 68 (3): 337-44.
12. Ratkovic M., Radunovic D., Gledovic B. Kidney function in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura. Acta Med Croatica. 2014; Vol. 68 (2): 183-9.
13. Mariotte E., Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura: from diagnosis to therapy. Curr Opin Crit Care. 2015; Vol. 21 (6): 593-601.