Особенности течения ВИЧ-инфекиии при развитии синдрома системного воспаления: клинические случаи

РезюмеПредставлены 2 клинических примера больных ВИЧ-инфекцией, у которых на фоне нормальных показателей клеточного звена иммунной системы развился синдром системного воспаления, что проявлялось развитием лимфогранулематоза, системного васкулита, быстрого развития атеросклероза и аутоиммунной тромбоцитопении. Показана роль выбранной лечебной тактики для дальнейшего течения ВИЧ-инфекции.

Ключевые слова:ВИЧ-инфекция, синдром системного воспаления, аутоиммунные заболевания, онкогематологические заболевания, клеточное звено иммунной системы, антиретровирусная терапия

Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 93-99.

Сначалом эры комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов приблизилась к общепопуляционной, и СПИД и ассоциированные с ним состояния перестали быть единственной причиной летальных исходов у данных больных. К настоящему времени известно, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) может вызывать активацию иммунитета и связанное с этим хроническое воспаление [1]. Установлено, что у пациентов, инфицированных ВИЧ с вы­сокой репликативной активностью, значительно отличается уровень воспалительных цитокинов, степень активации и истощения иммунной системы, наблюдается высокая нагрузка провирусной ДНК в долгоживущих иммунных клетках уже на ранних стадиях развития заболевания [1]. В то же время уста­новлено, что часть ВИЧ-инфицированных имеет низкую ви­русную нагрузку в течение длительного времени и без приема АРВТ - так называемые элитные контролеры (ЭК).

ЭК - люди, которые не менее чем в трех измерениях ви­русной нагрузки в течение 12 мес продемонстрировали не­определяемую (<40-50 копий РНК ВИЧ в 1 мл) вирусную на­грузку (ВН) без применения каких-либо антиретровирусных препаратов.

Однако оказалось, что ЭК госпитализировались в стаци­онары чаще, чем пациенты, получавшие АРВТ и достигшие неопределяемой вирусной нагрузки, и чаще, чем пациенты с АРВТ или без нее с ВН в диапазоне 50-1000 копий/мл, и даже чаще пациентов с ВН >1000 копий/мл, не получаю­щих АРВТ вовсе. При анализе причин госпитализаций уста­новлено, что ЭК с сердечно-сосудистыми заболеваниями госпитализировались более чем в 3 раза чаще, а в связи с психическими проблемами - почти в 4 раза чаще, чем па­циенты на фоне эффективной АРВТ. В данных исследованиях четко показано, что у ЭК отмечается качественно иной тип течения ВИЧ-инфекции, сопряженный с иными значитель­ными рисками: с повышением уровня активации иммунной системы, высоким уровнем общей воспалительной реакции организма [2-4].

Учитывая все вышеизложенное, можно ожидать, что развитие заболеваний, связанных с активацией иммун­ной системы и синдромом системного воспаления, будет определять продолжительность жизни и причины леталь­ного исхода у ВИЧ-инфицированных пациентов (не при­нимающих наркотические препараты), относящихся к ЭК, а также у пациентов с медленно прогрессирующим течени­ем болезни или получающих АРВТ (в основном препараты I поколения).

В настоящее время развитие хронического воспаления за счет гиперпродукции провоспалительных цитокинов счита­ется основным механизмом старения организма, и, соответ­ственно, связанных с ним заболеваний (атеросклероз, онко­логические заболевания, заболевания центральной нервной системы и т.д.). В молодом возрасте хроническая активация иммунной системы чаще приводит к развитию аллергиче­ских, аутоиммунных и/или системных болезней [5-8].

Иллюстрируют обсуждаемые в научной литературе поло­жения два нижеприведенных клинических примера больных ВИЧ-инфекцией, у которых на фоне активации иммунной системы и развития хронического воспаления развились связанные с этими процессами заболевания. В представлен­ных описаниях показано значение выбранной правильной лечебной тактики.

Клинический случай 1

Больной П., 50 лет. Поступил в инфекционный стацио­нар 12 июля 2015 г. в состоянии средней тяжести с жало­бами на слабость, повышение температуры тела до 39,0 оС в течение 6 дней, боль в нижних конечностях (больше в паль­цах стоп), нарушение двигательной функции (парез) в ниж­них конечностях. Принимал дома самостоятельно бисептол, жаропонижающие препараты, без эффекта.

Из анамнеза: ВИЧ-инфекция диагностирована в 2004 г., сроки заражения неизвестны. Употребление наркотических препаратов отрицает. С 2006 г. принимал АРВТ (зидовудин, ламивудин, абакавир, эфавиренз, лопинавир, ритоновир, ставудин) в различных схемах; АРВТ отменена с января 2015 г. в связи с аллергической реакцией. Отметил ухудше­ние состояния с ноября 2014 г.: нарастала общая слабость, ощущал умеренный болевой синдром в нижних конечностях, "ватные" ноги. С 6 ноября 2014 г. лечился в ГКБ № 61

по поводу облитерирующего тромбангиита (болезнь Бюргера), но в последующем этот диагноз был снят. С это­го времени принимал метипред (доза неизвестна) в течение 3 мес с постепенным снижением дозировки вплоть до пол­ной отмены. 7 ноября 2014 г. на компьютерной томографии выявлены выраженная лимфаденопатия в аксиллярной, над- и подключичной областях, дорсальных лимфатических узлов шеи справа, а также фиброзные изменения в легочной ткани; 17 декабря 2014 г. на компьютерной томографии -атеросклероз брюшного отдела аорты, артерий нижних ко­нечностей, стеноз до 70% и локальная окклюзия глубокой правой бедренной артерии.

В январе 2015 г. (после аллергической реакции на не­известный аллерген) в коммерческой медицинской орга­низации больному проводили терапию полиоксидонием и другими иммуностимулирующими препаратами. С февраля 2015 г. состояние пациента резко ухудшилось: развилась лихорадка до 39,5 оС, стали нарастать слабость, одышка. При исследовании бронхоальвеолярного лаважа выявлена P. jirovecii (качественное исследование), в связи с чем муж­чина получал терапию бисептолом с удовлетворительным эффектом (прошла одышка, нормализовалась температура тела); вновь назначена АРВТ (этравирин, дарунавир, ритоновир). С 6 июля 2015 г. произошло ухудшение самочувствия, что привело к госпитализации.

Пациент П. находился на лечении в стационаре в тече­ние 2,5 мес, до момента смерти (29 сентября 2015 г.) ему было проведено большое количество обследований и кон­сультаций. Приведем наиболее информативные данные, имеющиеся в истории болезни.

Показатели иммунного статуса и вирусной нагрузки при­ведены в табл. 1.

Обращает на себя внимание тот факт, что у больного в течение последней госпитализации состояние клеточ­ного звена иммунной системы было на относительно хо­рошем уровне и даже улучшилось в динамике. Напротив, гуморальное звено иммунной системы было резко угнетено, за исключением иммуноглобулинов класса Е, но это было за­регистрировано на фоне аллергической реакции, и поэтому "нормальный" уровень IgE в данном случае свидетельству­ет о его резком снижении.

Ниже приведены основные клинико-лабораторные пока­затели и синдромы, наблюдаемые у пациента П.

1) Показатели, свидетельствующие о синдроме системной воспалительной реакции, приведены в табл. 2.

Как следует из представленных данных, у больного имел место выраженный синдром системной воспалитель­ной реакции, и это несмотря на то, что он в стационаре с 17 сентября 2015 г. внутривенно получал преднизолон.

2) В анамнезе болезни и в период госпитализации у пациента выявлялся синдром генерализованной лимфаденопатии. Наблюдалось увеличение лимфатических уз­лов средостения, внутрибрюшных, основания шеи и правой подмышечной области, что сопровождалось увеличени­ем активности щелочной фосфатазы (973,3 МЕ/л, норма -до 120), ночными потами, выраженной слабостью, лихорад­кой. Врачи неоднократно высказывали мнение о лимфо-пролиферативном заболевании. Больной неоднократно отказывался от проведения биопсии лимфатического узла, затем было получено его согласие, и по результатам гисто­логического исследования от 4 августа 2015 г. выявлена только реактивная лимфаденопатия. После этого пациент от повторных пункций категорически отказывался.

3) В динамике, особенно в период последней госпитали­зации, у больного были отмечены изменения в общем анали­зе крови и нарушения коагуляции. Выявлялась анемия (ге­моглобин - от 40 до 80 г/л), причина которой была неясна, также регистрировалась эозинофилия до 16%, а в течение последнего месяца - тромбоцитопения от 120 и до 20х109/л. Протромбиновый индекс (ПТИ) был снижен до 52-73% (норма - 80-100%). При этом активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было повышено - от 37 до более 120 с (норма - 23-35 с).

У пациента наблюдалось поражение двух ростков кост­ного мозга, а также лабораторные признаки тромбогеморрагического синдрома, которые напрямую нельзя было связать с генерализованным инфекционным процессом.

4) В последние месяцы болезни, несмотря на относитель­но неплохое состояние клеточного звена иммунной системы, была выявлена реактивация различных персистирующих инфекционных агентов:

в бронхоальвеолярном лаваже от 1 августа 2015 г. ДНК вируса Эпштейна-Барр в концентрации 3,7х106; ДНК C. albicans 9,2х104; ДНК C. krusei 1,8х107;

в биоптате лимфатического узла - ДНК вируса Эпштейна-Барр в концентрации 1,5х105, что косвенно свидетельствует о риске развития лимфомы.

5) При проведении стандартного биохимического иссле­дования сыворотки крови в динамике болезни обращало на себя внимание снижение белково-синтетической функции печени, что прежде всего проявлялось в снижении уровней общего белка и альбумина. Клинически это выражалось в раз­витии у больного гипопротеинемических отеков.

Снижение уровня белка у пациента можно было связать только со сниженной белково-синтетической функцией печени, так как у него не было признаков нефротического и катаболического синдромов, а также синдрома мальабсорбции, однако причина этого до конца не понятна.

В течение всего периода госпитализации, несмо­тря на постоянный прием различных антибактериальных и противогрибковых средств, бисептола, АРВТ, внутривен­ные инфузии свежезамороженной плазмы, эритромассы, состояние больного постепенно ухудшалось. У пациента регистрировались выраженный интоксикационный син­дром (сильная слабость, лихорадка, разбитость, наруше­ние сна), синдром периферической полинейропатии, особенно нижних конечностей с поражением чувствитель­ности (выраженный болевой синдром) и двигательной функции, умеренный суставной синдром (боль в суставах при движении, иногда в покое), умеренное снижение АД (до 80/50 мм рт.ст.), постоянная тахикардия (при нормаль­ной температуре тела - 90 в минуту и выше), постоянное тахипноэ(ЧДД до 26 в минуту) с приступами экспираторной выраженной одышки (по типу бронхиальной астмы) без при­знаков пневмонии, проявления энцефалопатии (умеренное снижение мыслительных способностей, снижение критики, эмоциональная лабильность). Также необходимо отметить, что у больного на основании инструментальных методов были выявлены различные структурные изменения со сторо­ны внутренних органов, которые трактовались врачами как эзофагит, гастрит, хронический панкреатит, хронический пиелонефрит, остеохондроз позвоночника, полиморфное поражение (инфильтраты) правого легкого.

Учитывая анамнез и весь комплекс клинико-лабораторных и инструментальных параметров, причина тяжести состояния больного была не ясна. Необходимо отметить, что имевшиеся изменения регистрировались при практиче­ски нормальном состоянии клеточного звена иммунной си­стемы и низкой вирусной нагрузке ВИЧ в сыворотке крови. Врачи последовательно исключали все СПИД-индикаторные болезни, которые могли обусловить тяжесть состояния и привести к смерти.

17 сентября 2015 г., учитывая имеющиеся клинические и лабораторные данные, больному был установлен диагноз: эозинофильный гранулематозный васкулит (синдром Черга-Стросс (В России устоялось название "синдром Черджа-Стросс" и даже "синдром Черджа-Стросса" (Churg-Strauss). Последний вариант недо­пустимо использовать, поскольку Strauss lotte (1913-1985), американский патолог, - женщина, и ее фамилию нельзя склонять (так же, как шкала Апгар, а не Апгара). - Прим. ред.)).

Синдром Черга-Стросс характеризуется системным некротизирующим сегментарным панангиитом мелких сосу­дов (артериол и венул) с эозинофильной периваскулярной инфильтрацией. Заболевание встречается главным обра­зом у людей в возрасте 40-50 лет.

Классификационные критерии клинических манифеста­ций синдрома Черга-Стросс включают 6 основных проявле­ний: астма, эозинофилия >10%, моно- или полинейропатия, летучие легочные инфильтраты, синуситы, экстраваскулярная тканевая эозинофилия [9]. Если у больного выяв­ляются 4 указанных признака, диагностическая чувстви­тельность превышает 85%, специфичность - 99,7%. Центральное место занимает бронхиальная астма, кото­рая позволяет врачу ориентироваться среди других прояв­лений системных васкулитов.

В приведенном клиническом примере наличествовало 4 из 6 вышеперечисленных признаков (эозинофилия, полинейропатия, бронхиальная астма, легочные инфильтраты), что наряду с синдромом системной воспалительной реак­ции с высокой степенью вероятности позволило диагно­стировать это заболевание.

С 17 сентября 2015 г. больному внутривенно был назна­чен преднизолон в дозе 240 мг/сут.

Особое внимание в лабораторной диагностике синдрома Черга-Стросс придается обнаружению антинейтрофильных цитоплазматических аутоантител (ANCA). Повышен­ное содержание антител выявляется более чем у 67% боль­ных. Необходимо подчеркнуть, что ANCA являются классом антител, направленных против антигенов цитоплазмы полиморфонуклеарных нейтрофилов, главным образом про-теиназы-3 (ПР3) и миелопероксидазы (МПО).

При проведении анализа крови на ANCA ПР3 и МПО не выявлены. По-видимому, это связано с резким угнетением гуморального иммунитета у больного, причина которого осталась неясной.

Несмотря на проводимое лечение у больного нарастали признаки полиорганной недостаточности (прежде всего ды­хательной и сердечной), системного воспаления, интоксика­ционного синдрома, и 29 сентября 2015 г. была зафиксиро­вана биологическая смерть.

Труп направлен на патологоанатомическое вскрытие с диагнозом:

основной:

I - ВИЧ-инфекция, стадия IVВ (ИБ+ от 29.03.2004), фаза прогрессирования на фоне АРВТ: ВИЧ-энцефалопатия, ге­нерализованная лимфаденопатия неуточненной этиологии. Генерализованная грибковая инфекция. Пневмоцистная пневмония в анамнезе;

II - эозинофильный гранулематозный васкулит (син­дром Черга-Стросс);

осложнения: полиорганная (легочно-сердечная) недо­статочность.

Патологоанатомический диагноз:

I - основное заболевание - лимфома Ходжкина с пора­жением внутригрудных, внутрибрюшных, забрюшинных лим­фатических узлов, селезенки, печени;

II - ВИЧ-инфекция, стадия IVВ, фаза прогрессирования на фоне АРВТ. Вторичные заболевания: мелкоочаговое по­ражение легких с формированием гиалиновых мембран (посмертное бактериологическое исследование - выделе­ны S. aureus и K. pneumoniae); очаговый продуктивный ме­нингит (посмертное бактериологическое исследование -K. pneumoniae); микотический эзофагит.

Осложнения: отек головного мозга, отек легких, крово­излияния в мягкие мозговые оболочки, слизистые оболочки пищеварительного тракта, легкие, плевру, эпикард, миокард. Асцит (500 мл). Асептические некрозы поджелудочной же­лезы.

Сопутствующие заболевания: атеросклероз аорты II стадии.

Необходимо отметить, что не только для клиници­стов, но и для патологоанатомов этот случай представил большие трудности. Не все выявленные изменения: пора­жение легких, мозга, поджелудочной железы, выраженный тромбогеморрагический синдром, - можно было объяснить проявлениями лимфомы Ходжкина. Клинически в патолого-анатомический диагноз не укладывалась и выраженная пе­риферическая полинейропатия. И после повторной консуль­тации с патологоанатомами они согласились с диагнозом системного васкулита.

На этом примере показано, что в ряде случаев оконча­тельный диагноз у скончавшегося больного должен форми­роваться комиссионно, врачами-клиницистами и патолого­анатомами. Некоторые болезни диагностировать только на вскрытии очень сложно или практически невозможно. К таким болезням или состояниям можно отнести васкулиты, инфекционно-токсический шок, асистолию за счет гиперкалиемии, синдром слабости синусового узла, фибрил­ляцию желудочков за счет электрической нестабильности миокарда, отравление некоторыми ядами и т.д.

Таким образом, у пациента П. в течение последних лет, а особенно в течение последних месяцев, наблюдалось про­грессирующие развитие различных заболеваний, в генезе которых важное значение имел синдром системного вос­паления. К причинам активации системного воспаления у пациента можно отнести сам вирус иммунодефицита, воз­раст пациента, по всей видимости, генетический фактор, а также назначение противовирусных препаратов ранних поколений, которые не снижают, а в ряде случаев даже уве­личивают синдром системного воспаления. Но самым важ­ным представляется факт назначения врачами-иммуноло­гами пациенту П. иммуностимулирующей терапии, когда он лечился в коммерческой клинике. Также отрицательным моментом стало угнетение гуморального иммунитета у пациента, причина которого, как указывалось выше, так и не выяснена. Среди болезней, которые развились у пациента, наибольшее значение имели, конечно, генерализованная лимфома Ходжкина и генерализованный васкулит (синдро­ма Черга-Стросс). Помимо этого, с активацией воспаления можно связать быстрое развитие процессов атероскле­роза и остеопороза в данном наблюдении. К сожалению, несмотря на то, что больной до госпитализации прини­мал метипред, а в конце пребывания в стационаре также преднизолон, доза этих препаратов была недостаточной, да и терапия только глюкокортикоидами (без цитостатиков) не могла привести к ремиссии. Данный случай показы­вает, что учитывать только состояние клеточного звена иммунной системы и вирусную нагрузку при назначении АРВТ недостаточно. Для определения сроков начала противо­вирусной терапии и ее конкретной схемы особое значение приобретает развитие системного воспаления. Представ­ленный клинический пример показывает возможность раз­вития болезней, в генезе которых большое внимание уделя­ется синдрому хронического системного воспаления.

Второй клинический случай представляет наблюдение, показывающее положительный опыт АРВТ у пациента С. на фоне развития системного воспаления.

Клинический случай 2

На консультацию в клинику обратился больной С., 40 лет.

Из анамнеза: ВИЧ-инфекция диагностирована в сен­тябре 2013 г., заражение произошло предположительно в 2012 г. Помимо ВИЧ-инфекции хронических заболеваний нет. Аллергический анамнез не отягощен. Вредные привыч­ки отрицает. АРВТ не принимал.

В течение периода наблюдения у пациента отмечено доброкачественное естественное течение ВИЧ-инфекции. Данные иммунного статуса и уровень вирусной нагрузки представлены в табл. 3.

В течение болезни у пациента был выявлен синдром хронического системного воспаления, который проявлял­ся развитием аутоиммунной тромбоцитопении. Уровни С-реактивного белка и тромбоцитов в динамике представле­ны в табл. 4.

Больной с марта 2014 г. наблюдался у гематолога по по­воду аутоиммунной тромбоцитопении, связанной с ВИЧ-инфекцией. В течение этого времени у пациента отмечались спонтанные носовые кровотечения в среднем 5-6 раз в месяц и подкожные гематомы в ответ на незначительное физическое воздействие. С августа 2015 г. получал терапию метипредом (метилпреднизолон) в дозе 12-16 мг/сут и внутривенно курс октагама (иммуноглобулин человека нормальный, на курс 1 г на 1 кг массы тела, всего 80 г). Тем не менее лечение не при­вело к увеличению количества тромбоцитов и уменьшению клинических проявлений геморрагического синдрома.

Несмотря на высокий абсолютный уровень CD4+-лимфоцитов и низкую вирусную нагрузку при естественном течении ВИЧ-инфекции, решено было назначить пациен­ту АРВТ в связи с выраженными проявлениями синдрома гиперактивации иммунной системы и системного воспале­ния, приведшими к развитию аутоиммунной тромбоцитопении. Следует обратить внимание, что аутоиммунная тромбоцитопения у данного больного практически не поддавалась лечению обычными методами.

С 20 августа 2015 г. начата АРВТ: долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин.

Долутегравир - ингибитор интегразы; тенофовир/эмтрицитабин - нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Важен тот факт, что данные препараты не толь­ко эффективно снижают вирусную нагрузку, но и сами по себе не активируют синтез провоспалительных цитокинов.

Динамика изменений контролируемых показателей представлена в табл. 5.

Как следует из данных, приведенных в табл. 5, назна­чение АРВТ у пациента С. привело к положительным кли­ническим результатам: перестала определяться вирусная нагрузка, повысились количество CD4+-лимфоцитов и иммунорегуляторный индекс, снизился до нормальных зна­чений уровень СРБ, увеличилось количество тромбоцитов в сыворотке крови.

Через 1 мес после начала АРВТ у больного перестали выявляться клинические признаки геморрагического синдрома, при этом он не получал терапию глюкокортикоидами и иммуноглобулинами. Побочных эффектов противовирус­ной терапии не отмечено.

Заключение

В заключение необходимо подчеркнуть, что в послед­ние десятилетия произошел глобальный прогресс в лечении ВИЧ-инфицированных. Если не касаться когорты нарко­зависимых пациентов, у больных с ВИЧ-инфекцией на фоне АРВТ увеличилась продолжительность жизни, но при этом изменилась структура причин летальных исходов. В боль­шинстве случаев больные на фоне АРВТ стали умирать не от СПИД-индикаторных заболеваний, а от болезней, в па­тогенезе развития которых наибольшее значение имеют процессы длительной гиперактивации иммунной системы и хронического воспаления. Данное обстоятельство лиш­ний раз убеждает в том, что лечение ВИЧ-инфицированных пациентов по возможности необходимо начинать как можно раньше, предпочтительно сразу после выявления ВИЧ-инфекции. При этом необходимо назначать противо­вирусные препараты, не активирующие процессы системно­го воспаления, что особенно актуально для пациентов стар­ших возрастных групп (мужчины после 35 лет и женщины после климакса или с нарушениями эстрогенной функции яичников). Это же актуально у больных, имеющих в анам­незе аллергические, системные, аутоиммунные болезни и определенный наследственный анамнез (ранняя онко­логия, ранний атеросклероз, остеопороз, патологическая гиперкоагуляция).

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Claibornea D.T., Princea J.L., Scully E., et al. Replicative fitness of transmitted HIV-1 drives acute immune activation, proviral load in memory CD4+ T cells, and disease progression. PNAS. published online February 17, 2015.

2. Crowell T.A., Gebo K.A., Blankson J.N., et al. Elite controllers are hospitalized more often than persons with medically controlled HIV. J Infect Dis. 2014 Dec 15.

3. Karris M.Y., Haubrich R.H. Antiretroviral Therapy in the Elite Controller, Justified or Premature? J Infect Dis. 2014 Dec 15. pii: jiu812. [Epub ahead of print]

4. Cockerham L.R., Hatano H. Elite control of HIV: is this the right model for a functional cure? Trends Microbiol. 2015; Vol. 23: 71-5.

5. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2014; Vol. 69 (suppl. 1): S4-9.

6. Chung H.Y., et al. Molecular inflammation as an underlying mechanism of the aging process and age-related diseases. J Dent Res. 2011; Vol. 90 (7): 830-40.

7. Finch C.E. Inflammation in aging processes: an integrative and ecological perspective In: Handbook of the Biology of Aging. San Diego, 2010: 275-96.

8. Jenny N.S., Nancy S. Inflammation in aging: cause, effect, or both? Discovery Med. 2012; Vol. 13: 451-60.

9. Masi A.T., Hunder G.G., Lie J.T., et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis angiitis). Arthritis Rheum. 1990; Vol. 33: 1094-110.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»