В большинстве авторитетных международных рекомендаций по выбору схемы антиретровирусной терапии (АРВТ) у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения, препараты из группы ингибиторов интегразы ВИЧ в сочетании с двумя препаратами из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) включены в предпочтительные или рекомендуемые режимы терапии [1-3].
В клинической практике в настоящее время применяют 3 препарата из группы ингибиторов интегразы: ралтегравир (RAL), элвитегравир (EVG) и долутегравир (DTG). На территории РФ зарегистрированы препараты RAL (Исентресс®) и DTG (Тивикай®). В составе предпочтительного режима АРВТ ралтегравир рекомендован в дозе 400 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в сочетании с тенофовиром и эмтрицитабином (TDF/FTC) [2, 3] или в комбинации как с TDF/FTC, так и с абакавиром/ламивудином (АВС/3ТС) [1]. В рекомендациях специалистов США схема, включающая RAL и АВС/3ТС, отнесена к альтернативным режимам [3]. Препарат DTG 50 мг (1 таблетка) в сутки в сочетании с TDF/FTC или ABC/3TC специалисты как США, так и Евросоюза рекомендуют в качестве предпочтительных режимов лечения. Кроме того, в 2014 г. в странах Северной Америки и Европы зарегистрирована комбинация фиксированных доз препаратов DTG, АВС и 3ТС (Триумек) с режимом приема 1 таблетки 1 раз в сутки [1, 2]. В российских пр отоколах диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией, утвержденных Национальным научным обществом инфекционистов, ингибиторы интегразы ВИЧ широко включены в альтернативные режимы АРВТ [4].
Основанием для включения в предпочтительные режимы АРВТ препарата DTG в сочетании с TDF/FTC или AВC/3TC стали результаты 3 крупных международных исследований III фазы: SPRING-2, SINGLE и FLAMINGO [5-10].
В этих исследованиях эффективность и безопасность DTG сравнивали с наиболее изученными и эффективными лекарственными средствами, относящимися к трем основным классам антиретровирусных препаратов, которые являются третьим базовым компонентом (наряду с двумя препаратами из группы НИОТ) схемы АРВТ: ингибиторы интегразы - RAL, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) - эфавиренз (EFV), ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ - дарунавир (DRV).
SPRING-2 - рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы не меньшей эффективности с активным контролем [5, 6]. Цель исследования состояла в изучении безопасности и эффективности DTG в дозе 50 мг 1 раз в день в сравнении с RAL в дозе 400 мг 2 раза в день в сочетании с базовой терапией фиксированными комбинациями двух НИОТ в течение 96 нед у взрослых больных ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших АРВТ.
В исследование были включены 822 пациента с ВИЧинфекцией в возрасте от 18 до 75 лет (медиана - 35-38 лет), с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 1000 копий/мл. Мужчины составили 85-86%, лица белой расы - 84-86%. Больные были рандомизированы (1:1) на 2 группы - DTG + 2 НИОТ или RAL + 2 НИОТ и стратифицированы по исходному уровню РНК ВИЧ-1 (больше или меньше 100 000 копий/мл; у 28% РНК ВИЧ-1 100 000 копий/мл) и по выбранной исследователем нуклеозидной основе (TDF/FTC - 59-60%; ABC/3TC - 40-41%). Медиана количества CD4-лимфоцитов до начала исследования составляла 359-362 клетки/мкл, а у 12-13% больных исходное количество CD4-лимфоцитов не превышало 200 клеток/мкл. Маркеры гепатитов В и С обнаруживали у 11-12% больных [5].
Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл через 48 нед лечения среди всех пациентов, рандомизированных в группы лечения и получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Предел не меньшей эффективности составлял 10%. При получении результатов, свидетельствующих о сопоставимой эффективности обоих препаратов, проводили анализ о превосходстве одного из них. Вторичные конечные точки через 96 нед исследования включали долю пациентов с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл, изменение количества CD4-лимфоцитов от исходного числа, показатели безопасности, переносимости и генотипической или фенотипической устойчивости [5, 6].
Через 48 нед исследования 361 (88%) пациент в группе DTG достиг уровня РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл по сравнению с 351 (85%) в группе RAL (скорректированная разница 2,5%, 95% ДИ 2,2-7,1). На 96-й неделе лечения 332 (81%) из 411 пациентов в группе DTG и 314 (76%) из 411 пациентов в группе RAL имели РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл (скорректированная разница 4,5%, 95% ДИ 1,1-10,0), что свидетельствовало о сопоставимой эффективности обоих препаратов (рис. 1). При исходно низком уровне РНК ВИЧ-1 (<100 000 копий/мл) через 96 нед лечения доля больных с уровнем вирусной нагрузки <50 копий/мл в обеих группах составила 82%, тогда как при исходно высоком уровне РНК ВИЧ-1 (100 000 копий/мл) доля больных с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ-1 была равна 78% (группа DTG) и 63% (группа RAL), скорректированная разница 15,1%, 95% ДИ 3,5-26,8. Различий в эффективности схем лечения в зависимости от используемых препаратов из группы НИОТ (TDF/FTC или АВС/3ТС) не выявлено. Среди пациентов с исходно низким уровнем CD4 (<200 клеток/мкл) вирусологический ответ составил 71% в группе DTG и 56% в группе RAL.
&hide_Cookie=yes)
Отсутствие вирусологического ответа имело место у 22 (5%) больных в группе DTG и у 29 (7%) в группе RAL. У пациентов с вирусологической неудачей, получавших DTG, не выявлено резистентности вируса, связанной с терапией, в то же время среди пациентов с вирусологической неудачей при терапии RAL были обнаружены мутации резистентности, связанные с терапией, у 1 (5%) больного к интегразе и у 4 (21%) пациентов к НИОТ [5, 6].
Медиана увеличения количества CD4-лимфоцитов по сравнению с исходными значениями через 48 нед исследования в обеих группах составила 230 клеток/мкл, а спустя 96 нед - 276 клеток/мкл для DTG и 264 клеток/мкл для RAL [5, 6].
Частота развития нежелательных явлений (НЯ) через 96 нед была сопоставима у больных обеих исследуемых групп [6]. Наиболее распространенные НЯ - тошнота (15% пациентов в группе DTG против 14% в группе RAL), головная боль (14 и 13% соответственно), назофарингит (13 и 14% соответственно) и диарея (14 и 13% соответственно). У отдельных пациентов зарегистрированы серьезные НЯ, связанные с приемом препаратов (<1% в группе DTG против 1% в группе RAL), и НЯ, приведшие к прекращению терапии (2% в каждой группе). Частота развития изменений лабораторных показателей различной степени тяжести у больных исследуемых групп была сопоставима [6].
Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о том, что препарат DTG, принимаемый 1 раз в сутки, обладал не меньшей эффективностью и сопоставимым профилем безопасности по сравнению с приемом RAL 2 раза в сутки у больных ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших АРВТ.
В исследование SINGLE были включены 833 больных ВИЧ-1 инфекцией с исходным уровнем РНК ВИЧ >1000 копий/мл, имевших отрицательный результат исследования крови на HLA B5701 и ранее не получавших АРВТ [7, 8].
SINGLE - рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы не меньшей эффективности с активным контролем. Пациенты были рандомизированы на 2 группы (1:1): DTG+ABC/3TC и EFV/TDF/FTC.
Цель исследования - изучение безопасности и эффективности совместного применения DTG и комбинации фиксированных доз ABC/3TC в сравнении с комбинацией фиксированных доз EFV/TDF/FTC, применяемых 1 раз в день в течение 144 нед у взрослых больных ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших АРВТ. В дальнейшем продолжительность исследования была увеличена до 240 нед (5 лет).
Среди пациентов, включенных в исследование, 84-85% составляли мужчины, лица белой расы - 76%, медиана возраста больных была 35-36 лет. У 31-32% больных исходный уровень РНК ВИЧ-1 превышал 100 000 копий/мл, у 14% исходное количество CD4-лимфоцитов было <200 клеток/мкл [7].
Первичной конечной точкой была доля участников с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 48-й неделе. Предел не меньшей эффективности был равен 10%. При получении результатов, свидетельствующих о сопоставимой эффективности обеих схем АРВТ, проводили анализ на превосходство одного из терапевтических режимов. Вторичные конечные точки включали время до подавления вирусной нагрузки, изменение количества CD4-лимфоцитов по сравнению с исходным числом, а также оценку показателей безопасности и резистентности [7].
Через 48 нед исследования доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл была значительно выше в группе DTG+ABC/3TC, а не в группе EFV/TDF/FTC (88% против 81%, р=0,003), что свидетельствовало о превосходстве схемы, включавшей DTG. У больных из группы DTG+ABC/3TC медиана времени до подавления вирусной нагрузки была меньше, чем в группе EFV/TDF/FTC (28 против 84 дней, р<0,001).
Большая вирусологическая эффективность (доля пациентов с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) схемы DTG+ABC/3TC сохранялась через 96 нед (80% против 72% в группе EFV/TDF/FTC, р=0,006) и 144 нед исследования (71% против 63% соответственно, р=0,010) (рис. 2). Независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1 (больше или меньше 100 000 копий/мл) доля пациентов с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки была выше в группе пациентов, получавших DTG+ABC/3TC, - 69 и 73% (в группе EFV/TDF/FTC - 61 и 64% соответственно) [7, 8].
&hide_Cookie=yes)
Спустя 3 года терапии вирусологическая неэффективность схемы АРВТ была обнаружена у 39 (9%) больных группы DTG+ABC/3TC и 33 (8%) больных группы EFV/TDF/FTC. Ни у одного пациента с неэффективностью лечения из группы DTG+ABC/3TC мутаций резистентности не выявлено. У больных группы EFV/TDF/FTC в 1 случае имела место мутация резистентности к НИОТ (K65R) и в 6 случаях - к ННИОТ (K101E, K103N, G109A) [8].
У пациентов, получавших DTG+ABC/3TC, регистрировали более существенный прирост среднего количества CD4лимфоцитов: через 48 нед - 267 против 208 клеток/мкл (p<0,001); через 96 нед - 325 против 281 клеток/мкл (p<0,004); через 144 нед - 378 против 332 клеток/мкл соответственно (p<0,003) [7, 8].
В течение 144 нед исследования только 4% больных, получавших DTG+ABC/3TC, прекратили лечение из-за развития НЯ, тогда как в группе EFV/TDF/FTC доля таких пациентов составила 14% [8].
Среди больных группы EFV/TDF/FTC чаще регистрировали головокружение (33,2% против 7%), необычные сновидения (16,2% против 7%) и появление сыпи на коже (8% и менее 1%). В то время как пациенты группы DTG+ABC/3TC чаще предъявляли жалобы на бессонницу (10% против 6,7%).
Причина данного НЯ в рамках исследования SINGLE неизвестна, она не соответствует частоте данного явления в других исследованиях DTG [6, 8, 10]. Изменения лабораторных параметров у больных обеих групп были незначительны и статистически не отличались от исходных значений [8].
Таким образом, режим терапии, включавший DTG+ABC/3TC, был более эффективен как вирусологически, так и иммунологически на протяжении 144 нед лечения, чем режим, содержащий EFV/TDF/FTC, при этом профиль безопасности был лучше при использовании в схеме АРВТ препарата из группы ингибиторов интегразы.
В третьем исследовании (FLAMINGO) изучали эффективность и безопасность DTG в дозе 50 мг 1 раз в день по сравнению с дарунавиром, бустированным ритонавиром (DRV/r), в дозе 800/100 мг 1 раз в день в сочетании с базовой терапией фиксированными комбинациями двух НИОТ в течение 96 нед у 484 взрослых больных ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших АРВТ [9, 10].
FLAMINGO - это открытое многоцентровое рандомизированное (1:1) исследование IIIb фазы не меньшей эффективности. Медиана возраста пациентов, включенных в исследование, была равна 34 годам, мужчины составляли 83-87%, лица белой расы - 75-78%. У 25% больных обеих групп исходный уровень РНК ВИЧ-1 превышал 100 000 копий/мл, у 10% пациентов количество CD4-лимфоцитов до лечения было <200 клеток/мкл. Две трети больных в составе схемы АРВТ получали TDF/FTC, а треть - АВС/3ТС [9].
Первичной конечной точкой исследования стала доля пациентов, у которых уровень РНК ВИЧ-1 через 48 нед лечения был <50 копий/мл, определенная из всех участников, распределенных случайным образом в группы лечения и получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.
Эффективность терапии считалась не меньшей, если различия в доле больных с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки составляли <12%. При получении данных о сопоставимой эффективности обеих терапевтических режимов проводили анализ на превосходство одного из них [9].
Спустя 48 нед исследования у 90% пациентов, получавших DTG, и 83% пациентов - DRV/r уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл (скорректированная разница 7,1%, 95% ДИ 0,9-13,2; р=0,025), что свидетельствовало не только о не меньшей эффективности, но и о превосходстве режима, включавшего DTG. Кроме того, группа DTG также продемонстрировала более быстрый вирусологический ответ, чем группа DRV/r на 8-й неделе - 87% против 31%. Превосходство в эффективности схемы АРВТ, содержавшей DTG, сохранялось и через 96 нед лечения. Доля больных с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ-1 составила 80% (DTG) и 68% (DRV/r), соответственно (скорректированная разница 12,4%, 95% ДИ 4,7-20,2; р=0,002) (рис. 3) [9, 10].
&hide_Cookie=yes)
Через 2 года исследования подтвержденная вирусологическая неудача терапии имела место у 2 (1%) пациентов, получавших DTG, и у 3 (1%) пациентов, получавших DRV/r.
Ни у одного пациента не обнаружено мутаций резистентности, возникших в ходе лечения [10].
У больных из группы DTG эффективность терапии не зависела от исходного уровня РНК ВИЧ-1: у 82% (100 000 копий/мл) и у 80% (<100 000 копий/мл) больных после 96 нед лечения уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл. В группе пациентов, получавших DRV/r, эти доли составили 52% и 73% соответственно. Анализ эффективности лечения в зависимости от применяемой нуклеозидной основы показал, что у пациентов в группе DTG, получавших TDF/FTC или ABC/3TC, доля лиц с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки была 79% и 82%, а у пациентов в группе DRV/r, получавших TDF/FTC или ABC/3TC, - 64% и 75% соответственно [10].
Оба терапевтических режима продемонстрировали хорошую иммунологическую эффективность, поскольку через 2 года лечения прирост медианы количества CD4-лимфоцитов составил 260 (DTG) и 250 клеток/мкл (DRV/r) [10].
В течение 96 нед терапии участие в исследовании из-за развития НЯ прекратили 7 больных в группе DTG (3%) и 15 (6%) в группе DRV/r, что в определенной степени оказало влияние на частоту вирусологического ответа на лечение. Среди НЯ, связанных с приемом исследуемого препарата, наиболее часто регистрировали диарею - у 10% пациентов, получавших DTG, и у 24% - DRV/r, тошноту - у 13% и 14%, головную боль - у 7% и 5% соответственно. У пациентов, получавших DTG, регистрировали повышение средних значений содержания общего холестерина на 0,2 ммоль/л, а у больных, получавших DRV/r, на 0,7 ммоль/л, в результате чего индекс атерогенности (отношение общего холестерина и липопротеинов высокой плотности) повысился на 0,07 и 0,31 соответственно. Кроме того, у больных из группы DTG повышение до II степени токсичности или выше уровня липопротеинов низкой плотности имело место только в 7% случаев, тогда как у больных из группы DRV/r - в 22% (р=0,0001) [10].
Результаты данного исследования показали большую вирусологическую эффективность через 96 нед лечения схемы АРВТ, включавшую DTG и 2 НИОТ, по сравнению со схемой, содержавшей DRV/r и 2 НИОТ с приемом 1 раз в сутки. В то же время применение DTG в сочетании с 2 НИОТ было более безопасно, чем режим терапии, состоящий из DRV/r и 2 НИОТ.
Заключение
Результаты 3 крупных международных исследований III фазы (SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO), включавших 2139 ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших АРВТ, убедительно продемонстрировали высокую эффективность ингибитора интегразы второго поколения DTG в комбинации как с ABC/3TC, так и с TDF/FTC в качестве режима первой линии АРВТ.
В исследовании SPRING-2 вирусологическая эффективность DTG, применяемого 1 раз в сутки, была сопоставима с эффективностью хорошо изученного препарата первого поколения (RAL) как через 48, так и через 96 нед терапии. Сравнение DTG с EFV (ННИОТ) и DRV/r (ИП) в исследованиях SINGLE и FLAMINGO показало статистически большую вирусологическую эффективность DTG на протяжении 144 и 96 нед лечения соответственно.
Во всех 3 исследованиях 1067 больных получали схемы АРВТ, включавшие DTG, при этом неэффективность терапии была отмечена только у 63 (5,9%) больных. Важно отметить, что ни в одном случае не выявлено мутаций резистентности вируса к ингибиторам интегразы, что свидетельствует о высоком генетическом барьере DTG, сопоставимом с ИП. В то же время среди больных с вирусологической неэффективностью, получавших RAL (n=29) и EFV (n=33), регистрировали развитие мутаций резистентности к ингибиторам интегразы (3%), ННИОТ (18%).
Иммунологическая эффективность схем АРВТ, включавших DTG, была сопоставима с эффективностью схем, содержавших RAL и DRV/r, и превосходила эффективность режима с EFV.
Оценка безопасности режимов АРВТ показала, что переносимость DTG 50 мг с приемом 1 раз день была сопоставима с RAL, принимаемым 2 раза в день на протяжении 96 нед терапии. Сравнение DTG с EFV и DRV/r позволило выявить лучший профиль переносимости ингибиторов интегразы в течение 96-144 нед лечения и меньшую частоту выбытия пациентов в связи с развитием НЯ.
В настоящее время клинические исследования, оценивающие безопасность и эффективность DTG, подтверждают его роль как одного из ключевых препаратов первой линии для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта АРВТ.
Среди препаратов класса ингибиторов интегразы DTG имеет преимущество - это однократный прием, как и EVG, но прием DTG не требует фармакокинетического бустера и связан с относительно небольшим количеством межлекарственных взаимодействий, аналогичных RAL. Отсутствие значительных лекарственных взаимодействий и минимум НЯ позволяют считать DTG ценной и заслуживающей внимания опцией как для пациентов, так и для врачей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIVinfected Adults in Europe (Version 7.1; November, 2014). European AIDS Clinical Society (http://www.eacsociety.org).
2. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) April 8, 2015 (http://AIDSinfo.nih.gov).
3. Gunthard H.F., Aberg J.A., Eron J.J., Hoy J.F. et al. Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection. 2014 Recommendations of the International Antiviral Society - USA Panel // JAMA. 2014. Vol. 312, N 4. P. 410-425.
4. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧинфекцией // Эпидемиол. и инфекц. бол. Актуальные вопросы. 2014. № 6 (прил.). 48 с.
5. Raffi F., Rachlis A., Stellbrink H.-J., Hardy W.D. et al., for the SPRING-2 study group. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviralnaive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomized, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study // Lancet. 2013. Vol. 381, N 9868. P. 735-743.
6. Raffi F., Jaeger H., Quiros-Roldan E., Albrecht H. et al., on behalf of the extended SPRING-2 Study Group. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial // Lancet Infect. Dis. 2013. Vol. 13. P. 927-935.
7. Walmsley S.L., Antela A., Clumeck N., Duiculescu D. et al.; SINGLE Investigators. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 19. P. 1807-1818.
8. Walmsley S., Baumgarten A., Berenguer J., Felizarta F. et al. Dolutegravir Plus Abacavir/Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection in Antiretroviral Therapy - Naive Patients: Week 96 and Week 144 Results from the SINGLE Randomized Clinical Trial // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2015 Aug 7. [Epub ahead of print].
9. Clotet B., Feinberg J., van Lunzen J., Khuong-Josses M.A. et al.; ING114915 Study Team. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study // Lancet. 2014. Vol. 383, N 9936. P. 2222-2231.
10. Molina J.-M., Clotet B., van Lunzen J., Lazzarin A. et al.; on behalf of the FLAMINGO study team. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir for treatment-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 96 week results from a randomised, open-label, phase 3b study // Lancet HIV. 2015. Vol. 2. P. e127-e136. Published Online March 10, 2015.