Семейство Coronaviridae относится к отряду Nidovirales и включает 2 подсемейст ва и 5 родов повсеместно распространенных вирусов, поражающих человека и широкий круг домашних и диких животных (см. таблицу) [3, 11, 15-22, 24, 25, 29-34, 36, 37, 39, 46, 47, 49, 50, 52-55].
Название семейства происходит от латинского corona, поскольку под электронным микроскопом пентомеры вокруг оболочки выглядят в виде зубчатого обрамления. Геном содержит инфекционную однонитчатую РНК. Основными клетками-мишенями коронавирусов являются эпителиальные клетки и макрофаги, имеющие на поверхности рецепторы, с которыми взаимодействует поверхностный S-белок вируса. Основные формы заболевания, этиологически связанные с коронавирусами, - респираторный синдром и гастроэнтерит.
&hide_Cookie=yes)
Среди домашних животных широко распространен коронавирусный энтерит собак (род Alphacoronavirus CCoV), протекающий с геморрагическим воспалением желудочно- кишечного тракта (ЖКТ), обезвоживанием и общим истощением организма [4], инфекционный перитонит кошек (род Alphacoronavirus FCoV), протекающий с диареей, рвотой, поражением верхних дыхательных путей и органов зрения [8], трансмиссивный энтерит свиней, протекающий с явлениями гастроэнтерита [1], коронавирусное заболевание крупного рогатого скота (Betacoronavirus) c диареей, ринитом, кашлем [2], инфекционный бронхит кур (Gammacoronavirus, DCoV, GCoV), протекающий с назоринотрахеальным бронхитом, уремическим синдромом, поражением герминативных органов, со снижением яйценоскости [6].
Ситуация, с вызывающим почти 40-процентную летальность коронавирусным ближневосточным респираторным синдромом (БВРС) является примером опасной emergingситуации. На 13.05.2015 в 16 странах (в основном на востоке
Саудовской Аравии) заболело 1418 человек с 38-процентной летальностью. Природным резервуаром этого коронавируса являются летучие мыши, Промежуточными хозяевами, судя по последним данным, могут быть верблюды.
Первые случаи заболевания людей появились в Саудовской Аравии в сентябре 2012 г. Основная заболеваемость наблюдается в восточной части Саудовской Аравии. Завозные случаи выявлены в других странах Ближнего Востока (Иордании, Кувейте, Омане, ОАЭ, Ливане, Катаре), Северной Африке (Тунис), а также в европейских странах (Франции, Германии, Великобритании, Нидерландах, Греции, Италии, Австрии) и США. Установлена возможность передачи вируса от человека к человеку при тесном контакте (в том числе медицинским работникам). Распространение инфекции происходит главным образом среди паломников хаджа.
ВОЗ не дает специальных рекомендаций по контролю в пунктах въезда в страну, равно как по ограничению посещения стран, где выявлена заболеваемость. Однако настоятельно рекомендует мониторинг ситуации.
Необходимо помнить, что обитающие в России виды летучих мышей, подобно птицам, осуществляют сезонные миграции, зимуя в том числе на эндемичной по БВРС территории. Таким образом, этот вирус может быть занесен на территорию России, помимо инфицированных людей, и летучими мышами.
Вряд ли коронавирусы БВРС и тяжелого острого респираторного синдрома в обозримом будущем смогут серьезно обострить эпидемическую ситуацию у нас и в мире. Это может произойти только за счет эволюции возбудителя с приобретением способности к более активной передаче респираторным путем.
Этиология
Коронавирус человека (Coronaviridae, Coronavirus) впервые был выделен D. Tyrrell и M. Bynoe в 1965 г. от больных острого респираторно-вирусного заболевания. В 1967 г.
К. McIntosh выделил штаммы коронавирусов в культуре клеток трахеи.
Эпидемиология
Коронавирусная инфекция регистрируется в течение всего года, подъем заболеваемости отмечается зимой и ранней весной, когда ее эпидемическая значимость колеблется от 15 до 33,7% [9]. Дети болеют в 5-7 раз чаще, чем взрослые. Инфекция распространяется воздушнокапельным, фекально-оральным и контактным путем. Источником инфекции являются больные с клинически выраженной или стертой формой заболевания [27, 41]. В структуре острого респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ) среди госпитализированных пациентов коронавирусная инфекция в среднем составляет 12,4% (с колебаниями в отдельные годы 6,8-28,6%) [42-43]. Коронавирусы, как правило, лидируют среди других вирусов в этиологии нозокомиальных инфекций. Иммунитет после перенесенного заболевания непродолжительный и не защищает от реинфекции.
В ноябре 2002 г. в китайской провинции Гуандун C. Urbani впервые выявил и описал ранее неизвестное заболевание: тяжелый острый респираторный синдром - ТОРС (SARS) [12-49]. Весной 2003 г. был установлен этиологический агент - SARS-CoV, относящийся к семейству Coronaviridae [23]. Вирус имеет животное происхождение.
Была показана возможность источника инфекции от циветт(разновидность мангуст) Pagumalarvata, в частности через плохо обработанное мясо в ресторанах [48]. Наиболее вероятно заражение людей от летучих мышей, диких млекопитающих, енотовидных собак, бирманских хорьковых барсуков и др., через непрожаренное мясо. Нельзя исключить прямую передачу инфекции людей через продукты жизнедеятельности летучих мышей, дневки которых могут находиться на чердаках жилых строений.
Со временем стало очевидно ведущее значение в качестве природного резервуара вируса летучих мышей, от которых изолирован вирус в Китае [35], а затем и в других странах: в Европе, Америке [14, 28], Африке [45]. По данным ВОЗ, к 2003 г. зарегистрировано 8422 случая ТОРС в 30 странах с 916 (10,9%) смертельными исходами [12, 49]. Наиболее широкое распространение ТОРС получил в странах ЮгоВосточной Азии (КНР, Гонконг, Тайвань, Сингапур, Вьетнам) и в Северной Америке (США, Канада). Случаи заболевания зарегистрированы в странах Европы (Франция, Германия, Италия, Ирландия, Румыния, Испания, Швейцария, Великобритания), в Южной Америке (Бразилия), в Азии (Япония, Малайзия, Таиланд) и в Южной Африке. Наибольшее количество заболевших выявлено в КНР, Сингапуре, Канаде.
В большинстве случаев ТОРС распространялся из Юго-Восточной Азии по международным транспортным авиалиниям в связи с достаточно коротким инкубационным периодом [5, 23, 40]. Механизм передачи возбудителя воздушнокапельный, не исключается воздушно-пылевой, показано наличие возбудителя не только в слюне, но и в рвотных массах, моче и в других продуктах жизнедеятельности. Особой опасности подвергаются медицинские работники, контактирующие с больным в наиболее опасный с точки зрения заражения период. Поэтому быстрое распространение заболевания в основном происходило в госпитальных условиях.
При отсутствии достаточных мер контроля и профилактики один больной в среднем заражал 3 контактных лица [38].
В Сингапуре зафиксирована ситуация, когда один больной оказался источником заражения не только медицинских работников, но и контактировавших с ним пациентов и посетителей [42]. По данным разных источников, летальность составляет 4-10%, причем 60% всех летальных исходов приходится на медицинских работников [45].
Патогенез
Возбудитель передается аэрозольным, фекально-оральным и контактным путем. Как правило, коронавирусы вызывают поражение верхних дыхательных путей и ЖКТ.
Показана нейротропность вируса, имеются сообщения о выделении коронавирусов из мозга больных рассеянным склерозом [26].
При тяжелой форме коронавирусной инфекции (пневмонии) SARS-CoV развивается диффузное повреждение альвеол. Нарушается целостность их стенок, повышается проницаемость альвеолокапиллярной мембраны, регулирующей водно-электролитный и газовый обмен. Альвеолы содержат лейкоциты, эритроциты, продукты разрушения клеточных элементов, что клинически соответствует развивающемуся отеку легких [12, 13]. Характерной особенностью в первые дни развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) является наличие эозинофильных гиалиновых мембран и повреждение альвеоцитов 1-го типа. Разрушение сурфактанта, выстилающего бронхиолы и альвеолы, приводит к спадению последних, что еще больше нарушает газообмен.
Развиваются гипоксия, артериальная гипоксемия, респираторный ацидоз и алкалоз. Основной патогенетический механизм развития острого повреждения легких заключается в пропотевании плазмы и клеток крови в альвеолы и интерстиций легких. Возникающая воспалительная инфильтрация носит мультифокальный характер с тенденцией к слиянию и в последующем приводит к формированию фиброзных рубцов в легочной ткани [7].
Клиническая картина
При коронавирусном заболевании, протекающем как ОРВИ, инкубационный период составляет 2-3 сут. Заболевание начинается остро и в большинстве случаев протекает с умеренно выраженной интоксикацией и симптомами поражения верхних отделов респираторного тракта. При этом часто основным симптомом является ринит с обильным се- розным отделяемым. Иногда заболевание сопровождается слабостью, недомоганием, больные отмечают першение в горле, сухой кашель. При объективном обследовании отмечается гиперемия и отек слизистой оболочки носа, гиперемия слизистой оболочки задней стенки глотки. Температура тела, как правило, нормальная. Продолжительность болезни - 5-7 сут. У части больных (9-24%) наблюдаются лихорадка, симптомы интоксикации, кашель сухой или с мокротой, в легких при аускультации могут выслушиваться хрипы. В ряде случаев (3-8%) коронавирусная инфекция протекает с поражением нижних дыхательных путей и характеризуется развитием пневмонии, которая наиболее тяжело протекает у детей раннего возраста. Описаны нозокомиальные вспышки коронавирусной инфекции, проявляющиеся синдромом острого гастроэнтерита [9, 51].
ТОРС. Инкубационный период в среднем продолжается 2-7 сут, в ряде случаев достигает 10 сут. Начало болезни острое, озноб (97%), температура тела повышается до 38-39 °С (100%). В первые дни преобладают симптомы интоксикации: головная боль (84%), головокружение (61%), слабость (100%), боль в мышцах (81%) [49]. Катаральные симптомы в начальном периоде выражены умеренно: могут наблюдаться легкий кашель (39%), боль в горле (23%) и ринит (23%) [49]. После 3-7 сут болезни развивается респираторная фаза с выраженными признаками поражения нижних дыхательных путей: усиливается кашель, появляется одышка, возникает чувство нехватки воздуха. При осмотре больных в нижнебоковых и задних отделах грудной клетки определяется притупление перкуторного звука, при аускультации на фоне ослабленного дыхания выслушиваются влажные мелкопузырчатые и крепитирующие хрипы, тахикардия.
Нарастает гипоксия. При рентгенологическом исследовании в легких выявляются мультифокальные инфильтраты с тенденцией к слиянию.
У некоторых больных помимо респираторного синдрома наблюдаются признаки поражения ЖКТ: тошнота, повторная рвота, диарея, которая отмечается, по данным различных исследований, до 30% случаев [45]. У подавляющего большинства больных (80-90%) заболевание заканчивается выздоровлением.
При прогрессировании болезни у части больных (10-20%) отмечается синдром ОПЛ или ОРДС, который чаще всего диагностируется на 3-5-е сутки пневмонии, однако есть данные о его развитии в первые 2 сут заболевания. У больного усиливаются сухой кашель, одышка, выявляются тахипноэ и тахикардия. Как правило, температурные значения в этот период очень высокие, артериальное давление снижается.
Повышение РаСО2 вызывает угнетение дыхания, алкалоз сменяется ацидозом, нарастает отек легких, экссудат заполняет интерстициальные пространства, развивается острая дыхательная недостаточность (ОДН).
Рентгенологически в легких определяются одно- и двусторонние плотные инфильтраты. Вирус-индуцированные изменения в нижних дыхательных путях и активация бактериальной флоры вызывают двусторонние сливные долевые пневмонии. В участках некротических изменений в последующем разрастается соединительная ткань, образуются фиброзные рубцы (10%) [45].
В периферической крови уже в начале болезни отмечается лимфопения, при развернутом респираторном синдроме наблюдаются лейкопения (2,6×109/л) и тромбоцитопения (50-150×103). Повышение активности креатинкиназы, печеночных ферментов (АСТ и АЛТ) и уровня С-реактивного белка (СРВ) отмечается у подавляющего числа больных пневмонией. Мультивариантный анализ клинических данных свидетельствует о том, что тяжелые сопутствующие заболевания и высокий уровень СРВ в начале болезни являются плохим прогностическим признаком. Летальность, по данным различных исследований, колеблется от 4 до 19,7%, а в группе больных, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), она составляет 57,7% [45]. Из осложнений отмечаются периферическая полинейропатия, острая почечная недостаточность (ОПН), бактериальная и грибковая суперинфекция. Сопутствующие заболевания и пожилой возраст повышают риск тяжелого течения болезни с неблагоприятным исходом.
Диагностика
Лабораторная диагностика коронавирусной инфекции включает детекцию вирусного генома - РНК методом ОТ-ПЦР в биологическом материале (кровь, моча, назальный секрет).
Этот метод особенно важен для ранней диагностики ТОРС. Для изоляции вируса используются клеточные культуры, например Verо. Тестирование антител (АТ) проводится с помощью ИФА, РСК и РНГА, позволяющих определить диагностические титры АТ уже на 5-е сутки после инфицирования (РНГА).
Лечение
В настоящее время нет достоверных данных о клинической эффективности противовирусных препаратов при лечении ТОРС из-за отсутствия контролируемых исследований. Однако экстраординарность эпидемической ситуации по ТОРС обусловила поиск возможностей противовирусной терапии. Были протестированы in vitro 19 антивирусных препаратов: 7 на основе интерферонов (ИФН), 5 аналогов нуклеозида, 3 ингибитора протеаз, 2 ингибитора полимеразы и 2 ингибитора NA. При этом 100% подавление ЦПД было достигнуто при использовании 5000 МЕ/мл бетаферона, алферона и веллферона. Рибавирин имеет ингибирующую активность, но только при высоких концентрациях (0,5-5,0 мг/мл), оказывая цитотоксическое действие на клеточную культуру [39]. Предполагается, что лечение ИФН (Wellferon, Multiferon, Betaferon и Alferon) в дозах, используемых для лечения гепатита С, может быть эффективным.
Рибавирин применяется по 8-12 мг/мл каждые 8 ч в течение 7-10 сут при тяжелых формах болезни. Проведенные экспериментальные исследования (in vitro) арбидола в сравнении с рибавирином свидетельствуют о сопоставимой активности препаратов в подавлении репродукции вируса ТОРС [10].
Проводится дезинтоксикационная терапия (реополиглюкин и т.п.). Объем вводимой жидкости не превышает 400-800 мл/сут. Наряду с инфузионной терапией необходимо назначение диуретиков из-за угрозы отека легких.
Показано введение донорского иммуноглобулина, содержащего АТ к коронавирусам в высоком титре.
При ОРДС основой патогенетической терапии являются препараты сурфактанта, восстанавливающие поверхностное натяжение в альвеолах. Сурфактант назначается эндотрахеально (150-200 мл). Показано введение глюкокортикоидов (преднизолон, гидрокортизон), в тяжелых случаях рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона. Для респираторной поддержки показана интубация трахеи и ИВЛ с использованием малых дыхательных объемов (VT=6 мл/кг).
Антибиотики широкого спектра действия назначают при риске активации собственной бактериальной флоры больного.
Профилактика
В настоящее время вакцинопрофилактика при коронавирусной инфекции (в том числе ТОРС) не разработана.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алипер Т.И., Непоклонов Е.А. Трансмиссивный гастроэнтерит свиней // Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / под ред. Д.К. Львова. М. : МИА, 2013. С. 846-848.
2. Верховский О.А., Алипер Т.И., Верховская А.Е. Коронавирусная инфекция крупного рогатого скота // Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / под ред. Д.К. Львова. М. : МИА, 2013. С. 886-887.
3. Щелканов М.Ю. Коронавирусы // Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / под ред. Д.К. Львова. М. : МИА, 2013. С. 211-218.
4. Непоклонова И.В., Алипер Т.И. Коронавирусный энтерит собак // Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / под ред. Д.К. Львова. М. : МИА, 2013. С. 949-953.
5. Нетесов С.В., Блинов В.М., Иванькина Т.Ю. и др. Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), вызываемый коронавирусом // Фармакотерапия. 2003. № 1. С. 30-36.
6. Норкина С.Н., Гребенникова Т.В., Алипер Т.И. Инфекционный бронхит кур // Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / под ред. Д.К. Львова. М. : МИА, 2013. С. 1086-1088.
7. Покровский В.В., Малеев В.В., Киселев О.И. и др. Коронавирус SARS-CoV - возбудитель атипичной пневмонии : Рекомендации ВОЗ и CDC. М.; СПб., 2003. 35 с.
8. Раев С.А., Непоклонова И.В., Мухин А.Н., Алипер Т.И. Инфекционный перитонит кошек // Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / под ред. Д.К. Львова. М. : МИА, 2013. С. 971-975.
9. Румель Н.Б., Мурадян А.Я., Осидак Л.В. и др. Сероэпидемиологическое изучение коронавирусной инфекции у детей и взрослых СанктПетербурга // Журн. микробиол. 2004. № 4. С. 26-31.
10. Хамитов Р.А., Логинова С.Я., Щукина В.Н. и др. Противовирусная активность арбидола и его производных в отношении возбудителя тяжелого острого респираторного синдрома в культурах клеток // Вопр. вирусол. 2008. № 53(4). С. 9-13.
11. Чучалин А.Г. Тяжелый острый респираторный синдром // Арх. пат. 2004. № 3. С. 5-11.
12. Чучалин А.Г. Синдром острого повреждения легких // РМЖ. 2006. Т. 14, № 22. С. 15-82.
13. Чучалин А.Г., Синельников А.И., Черняховская Н.Е. Пневмония. М., 2002. C. 156-166.
14. Annan A., Baldwin H.J., Corman V.M. et al. Human Betacoronaviruszc EMC/2012 - related viruses in bats, Ghana and Europe // Emerg. Infect. Dis. 2013. Vol. 19, N 3. P. 456-470.
15. Arden K.E., Nissen M.D., Sloots T.P. et al. New human coronavirus, HCoV-NL63, associated with severe lower respiratory tract disease in Australia // J. Med. Virol. 2005. Vol. 75. P. 455-462.
16. Balboni A., Battilani M., Prosperi S. The SARS-like coronaviruses: the role of bats and evolutionary relationships with SARS coronavirus // New Microbiol. 2012. Vol. 35, N 1. P. 1-16.
17. Bender S.J., Phillips J.M., Scott E.P. et al. Murine coronavirus receptors are differentially expressed in the central nervous system and play virus strain-dependent roles in neuronal spread // J. Virol. 2010. Vol. 84, N 21. P. 11030-11044.
18. Bolles M., Donaldson E., Baric R. SARS-CoV and emergent coronaviruses: viral determinants of interspecies transmission // Curr. Opin. Virol. 2011. Vol. 1, N 6. P. 624-634.
19. Brown M.A. Genetic determinants of pathogenesis by feline infectious peritonitis virus // Vet. Immunol. Immunopathol. 2011. Vol. 143, N 3-4. P. 265-268.
20. Cavanagh D. Coronaviruses in poultry and other birds // Avian Pathol. 2005. Vol. 34, N 6. P. 439-448.
21. Cavanagh D., Gebb J. Infectious bronchitis // Diseases of Poultry. 12th ed. / ed. Y.M. Saif. Ames : Willey-Blackwell Publ., 2008. P. 101-120.
22. Chu D.K., Leung C.Y., Gilbert M. et al. Avian coronavirus in wild aquatic birds // J. Virol. 2011. Vol. 85, N 23. P. 12815-12820.
23. Coronavirus never before seen in humans is the cause SARS. URL: www.who.int/mediacentre/releas/ 2003/ pr31/en/print.html.
24. Decaro N., Buonavoglia C. Canine coronavirus: not only an enteric pathogen // Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2011. Vol. 41, N 6. P. 1121-1132.
25. de Groot R.J., Baker S.C., Baric R. et al. Family Coronaviridae // Virus Taxonomy: Ninth report of the international committee on taxonomy of viruses / eds A.M.Q. King, M.J. Adams, E.B. Carstens, E.J. Lefkowitz. Oxford : Elsevier Science, 2011. P. 806- 828.
26. Fleming J.O., Trousdale M.D. Pathogenicity of antigenic variants of murine coronavirus JNM selected with monoclonal antibodies // J. Virol. 1986. Vol. 58, N 3. P. 869-875.
27. Gagneur A., Vallet S., Talbot P.J. et al. Out breaks of human Coronavirus in a pediatric and neonatal intensive care unit // Emerg. J. Pediatr. 2008. Vol. 167. P. 1427-1434.
28. Gloza-Rausch F., Ipsen A., Soebens A. et al. Detection and prevalence patterns of group I Coronaviruses in bats northern Germany // Emerg. Infect. Dis. 2008. Vol. 14. P. 626-631.
29. Granzow H., Weiland F., Fichtner D. et al. Identification and ultrastructural characterization of a novel virus from fish // J. Gen. Virol. 2001. Vol. 82, pt 12. P. 2849-2859.
30. Guan Y., Zheng B.J., He Y.Q. et al. Isolation and characterization of viruses related to the SARS coronavirus from animals in southern China // Science. 2003. Vol. 302. P. 276-278.
31. Gunalan V., Mirazimi A., Tan Y.J. A putative diacidic motif in the SARS-CoV ORF6 protein influences its subcellular localization and suppression of expression of co-transfected expression constructs // BMC Res. Notes. 2011. Vol. 25, N 4. P. 446.
32. Hughes L.A., Savage C., Naylor C. et al. Genetically diverse coronaviruses in wild bird populations of northern England // Emerg. Infect. Dis. 2009. Vol. 15, N 7. P. 1091-1094.
33. Jonassen C.M., Kofstad T., Larsen I.L. et al. Molecular identification and characterization of novel coronaviruses infecting graylag geese (Anseranser), feral pigeons (Columbia livia) and mallards (Anasplatyrhynchos) // J. Gen. Virol. 2005. Vol. 86, pt 6. P. 1597-1607.
34. Lau S.K., Woo P.C., Yip C.C. et al. Isolation and characterization of a novel Betacoronavirus subgroup A coronavirus, rabbit coronavirus HKU14, from domestic rabbits // J. Virol. 2012. Vol. 86, N 10. P. 5481-5496.
35. Lau S.K., Woo P. C., Li K.S. et al. Severe acute respiratory syndrome Coronavirus-like virus in Chinese horseshoe bats // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102. P. 14040-14045.
36. Li F. Evidence for a common evolutionary origin of coronavirus spike protein receptor-binding subunits // J. Virol. 2012. Vol. 86, N 5. P. 2856-2858.
37. Li M., Wang X.Y., Wei P. et al. Serotype and genotype diversity of infectious bronchitis viruses isolated during 1985-2008 in Guangxi, China // Arch. Virol. 2012. Vol. 157, N 3. P. 467-474.
38. Lipsitch M., Cohen T., Cooper B. et al. Transmission dynamics and control of severe acute respiratory syndrome // Science. 2003. Vol. 300. P. 1966-1970.
39. Marra M.A., Jones S.J., Astell C.R. et al. The Genome sequence of the SARS-associated coronavirus // Science. 2003. Vol. 300, N 5624. P. 1399-1404.
40. Riley S., Fraser C., Donnelly C.A. et al. Transmission dynamics of the etiological agent of SARS in Hong Kong: impact of public health interventions // Science. 2003. Vol. 300. P. 1961-1966.
41. Principi N., Bosis S., Esposito S. Effects of Coronavirus-infections in children // Emerg. Infect. Dis. 2010. Vol. 16, N 2. P. 183-188.
42. Smuts H., Workman L., Zar H.J. et al. Role of human Metapneumovirus, human Coronavirus NL63 and human Bocavirus in infants and young children with acute wheezing // J. Med. Virol. 2008. Vol. 80. P. 906-912.
43. Talbot H.K., Crowe J.E., Edwards K.M. et al. Coronavirus infection and hospitalizations for acute respiratory illness on young children // J. Med. Virol. 2009. Vol. 81. P. 853-856.
44. Tan E.L., Ooi E.E., Lin C.Y. et al. Inhibition of SARS-coronavirus infection in vitro with clinically approved antiviral drugs // Emerg. Infect. Dis. 2004. Vol. 10, N 4. P. 581-586.
45. Tong S., Conrardy Ch., Ruone S. et al. Detection of novel SARS-like and other Cardioviruses in bate from Kenya // Emerg. Infect. Dis. 2009. Vol. 15, N 3. P. 482-489.
46. Traavik T., Mehl R., Kjeldsberg E. "Runde" virus, a coronaviruslike agent associated with seabirds and ticks // Arch. Virol. 1977. Vol. 55, N 1-2. P. 25-38.
47. Wang L.F., Shi Z., Zhang S. et al. Review of bats and SARS // Emerg. Infect. Dis. 2006. Vol. 12, N 12. P. 1834-1840.
48. Wang J.T., Sheng W.H., Fang C.T. et al. Clinical manifestations, laboratory findings, and treatment outcomes of SARS patients // Emerg. Infect. Dis. 2004. Vol. 10, N 5. P. 818-824.
49. WHO. Summary table of SARS cases by country, 1 November 2002 - 7 August 2003 URL: // www.who.int/ csr/sars/country/2003_08_15/en/index.html.
50. Woo P.C., Lau S.K., Lam C.S. et al. Discovery of seven novel Mammalian and avian coronaviruses in the genus delta-coronavirus supports bat coronaviruses as the gene source of alpha-coronavirus and beta-coronavirus as the gene source of gamma-coronavirus and deltacoronavirus// J. Virol. 2012.Vol. 86, N 7. P. 3995- 4008.
51. Wu P.S., Chang L.Y., Berkhout B. et al. Clinical manifestation of human Coronavirus NL63 infection in children in Taiwan // Eur. J. Pediatr. 2008. Vol. 167. P. 75-80.
52. Xu J., Hu J., Wang J. et al. Genome organization of the SARS-CoV // Genomics Proteomics Bioinformatics. 2003. Vol. 1, N 3. P. 226-235.
53. Yuen K.Y., Lau S.K., Woo P.C. Wild animal surveillance for coronavirus HKU1 and potential variants of other coronaviruses // Hong Kong Med. J. 2012. Suppl. 2. P. 25-26.
54. Zhang X., Hasoksuz M., Spiro D. et al. Quasispecies of bovine enteric and respiratory coronaviruses based on complete genome sequences and genetic changes after tissue culture adaptation // Virology. 2007. Vol. 363, N l. P. 1-10.
55. Zhou P., Li H., Wang H. et al. Bat severe acute respiratory syndromelike coronavirus ORF3b homologues display different interferon antagonist activities // J. Gen. Virol. 2012. Vol. 93, pt 2. P. 275-281.