Актуальность гемоконтактных вирусных гепатитов определяется повсеместным распространением хронических форм заболевания, значимой ролью в формировании неблагоприятных исходов (цирроз и рак) и частой регистрацией среди лиц молодого возраста [6-8]. Республика Саха (Якутия) [РС (Я)] является гиперэндемичной территорией Российской Федерации по заболеваемости хроническими вирусными гепатитами В, С и D [5, 11]. Также Якутия наряду с Бурятией, Тывой и Тюменской областью, входит в число регионов
России с максимальными показателями по заболеваемости раком печени, по уровню заболеваемости первичным раком печени среди мужского населения (показатель заболеваемости 22,1 на 100 тыс. населения) занимает 5-ю ранговую позицию в мире после Зимбабве показатель 27,9 на 100 тыс. населения и отдельных провинций стран Юго-Восточной Азии: Южной Кореи (г. Сеул - 46,5 на 100 тыс. населения), Вьетнама (г. Хошимин - 27,1 на 100 тыс. населения) и Китая (г. Шанхай - 23,3 на 100 тыс. населения); среди женского населения (10,2 на 100 тыс. населения) - 3-ю после Южной Кореи (г. Сеул - 13,2 на 100 тыс. населения) и Зимбабве - (11,6 на 100 тыс. населения). Сопоставление показателей заболеваемости раком печени среди населения РС (Я) и Российской Федерации за 2000-2012 гг. выявило превышение этих данных в 4-5 раз по Якутии по сравнению с Российской Федерацией.
Схожесть клинико-лабораторных проявлений первичного рака печени с хроническими прогрессирующими заболеваниями печени вызывает значительные трудности в диагностике рака печени на ранней стадии заболевания, что и обусловливает актуальность данной проблемы. Тяжесть течения гемоконтактных вирусных гепатитов и высокий уровень хронизации связаны с климатическими особенностями Крайнего Севера и наличием иммунодефицитных состояний, частота которых значительно возрастает из-за неблагоприятной экологической обстановки, характерной для РС (Я).
Цель исследования - изучение многолетней динамики заболеваемости вирусными гепатитами В, С и D и их исходов среди населения РС (Я) и установление факторов риска развития первичного рака печени у инфицированной популяции.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследования основаны на изучении динамики многолетней заболеваемости вирусными гепатитами В, С и D и их исходами среди населения РС (Я) с 1996 по 2013 г.
Для эпидемиологического раздела работы использовали данные официальной статистики Территориального управления Роспотребнадзора по РС (Я), Федерального государственного учреждения здравоохранения "Центр гигиены и эпидемиологии в Республике Саха (Якутия)".
Для оценки распространенности вирусных гепатитов В, С и D в Якутии изучены материалы официальной регистрации МЗ РС (Я). Для расчета показателей, отражающих интенсивность эпидемического процесса при вирусных гепатитах В и С, также использованы сведения о численности населения республики, Якутска и отдельных районов. Для анализа заболеваемости первичным раком печени в РС (Я) использовали данные Якутского республиканского онкологического диспансера, для подтверждения связи между первичным раком печени и вирусными гепатитами В и С изучали их распространенность по медико-географическим зонам с 2000 по 2010 г. Официальная статистика не учитывает данные о заболеваемости хроническим гепатитом D и циррозами печени вирусной этиологии, поэтому был проведен ретроспективный анализ заболеваемости по данным отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы 2700 пациентов.
При установлении диагноза учитывали эпидемиологические, клинические, биохимические данные, серологические и молекулярно-биологические маркеры вирусных гепатитов.
Активность алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АльДГ) определяли по начальной скорости образования НАДН при длине волны 340 нм на двухлучевом регистрирующем спектрометре "Вeckmen" (США).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Заболеваемость впервые установленными формами хронических вирусных гепатитов В и С в РС (Я) значительно превышает аналогичные показатели по Российской Федерации, и эта тенденция прослеживается в течение всего периода наблюдения с наибольшей разницей в 2003-2005 гг. (рис. 1). По итогам 2013 г. в РС (Я) зарегистрирован 701 случай хронических гепатитов, показатель заболеваемости составил 73,1 на 100 тыс. населения.
&hide_Cookie=yes)
В структуре хронических вирусных гепатитов доля хронического гепатита В (ХГВ) и хронического гепатита С (ХГС) составила 37,9 и 58,9 % соответственно. По данным официальной статистки, в 2013 г. зарегистрировано 266 случаев ХГВ, показатель равен 27,7 на 100 тыс. населения, также впервые выявлено 413 больных с ХГС, показатель заболеваемости - 43,1 на 100 тыс. населения (рис. 2).
За анализируемый период наибольшие показатели заболеваемости ХГВ в Якутии наблюдались в 2003-2006 гг. с последующим снижением до 27,7 к 2013 г. В отношении ХГС наблюдается рост заболеваемости - с 15,4 в 2000 г.
до 52,4 в 2011 г., при этом республиканские показатели превысили федеральные на 28,3 % (Российская Федерация - 40,2 на 100 тыс. населения). Динамика заболеваемости была исследована с помощью двустороннего критерия Манна-Уитни на уровне значимости 0,05, при этом заболеваемость ХГС, начиная с 2006 г., значимо увеличилась (p=0,0303).
Для анализа заболеваемости хроническими вирусными гепатитами в республике с сентября 2012 г. внедрена автоматизированная программа по учету лиц с хроническими вирусными гепатитами в регионе. Электронный регистр разработан Референс-центром по мониторингу за вирусными гепатитами в рамках пилотного проекта Минздрава
России, в данную систему вводятся данные всех лиц с хро- ническим вирусными гепатитами В, С и D, в том числе с исходами в цирроз и первичный рак печени.
На рис. 3 представлена заболеваемость хроническими вирусными гепатитами В, С, D и их исходами (цирроз и рак печени) по медико-географическим зонам республики на основании данных регистра "Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)".
&hide_Cookie=yes)
На декабрь 2013 г., по данным популяционного регистра по республике, на учете состоят 13 098 человек, без учета вирусоносителей гепатита В, из них с хроническими гепатитами - 12 609 (В - 6109, С - 5008, D - 671, микст - 624, неуточненной этиологии - 197), с циррозом печени (ЦП) на учете по республике состоят 422 пациента, с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) - 67 человек.
Наиболее неблагополучными территориями РС (Я), по данным регистра, являются центральная, заполярная и западная зоны, сравнительно низкие показатели наблюдаются в зоне крупных городов и зоне Восточной Якутии, что совпадает с официальной статистикой. Высокий уровень заболеваемости хроническими вирусными гепатитами и их исходами в зонах Центральной, Заполярной и Западной Якутии объясняется недостаточным обеспечением коренного сельского населения, проживающего в этих регионах, квалифицированной медико-санитарной и лечебно-профилактической помощью. Получены достоверные коэффициенты ранговой корреляции (p<0,05) между уровнем заболеваемости хроническими вирусными гепатитами В, С и D в целом с исходами в цирроз (rsp=+0,94) и рак печени (rsp=+0,83), а также между хроническим гепатитом D с циррозом (rsp=+0,94) и раком печени (rsp=+0,89), отдельно по ХГС и ХГВ статистически достоверной связи не выявлено.
Анализ показателей заболеваемости по медикогеографическим зонам в зависимости от половой принадлежности показал, что соотношение заболеваемости у мужчин и женщин составило 1,7:1,0. Высокие показатели среди мужского населения зарегистрированы в зонах Центральной (показатель 31,4±2,6 на 100 тыс. населения) и Заполярной Якутии (показатель 30,1±2,5 100 тыс. населения).. Они достоверно различались по сравнению со средними значениями по РС (Я) (p<0,05). Максимальный показатель заболеваемости первичным раком печени среди женщин отмечен в зоне Центральной Якутии (19,6±2,0 на 100 тыс. населения). Соотношения стандартизованных показателей заболеваемости мужского и жен- ского населения отдельных зон колеблются от 1,6:1,0 в Центральной и до 4:1 в Восточной Якутии [2, 5].
На протяжении периода наблюдения показатели заболеваемости раком печени среди сельского населения были выше по отношению к уровню заболеваемости городских жителей и составило 1:2, соответственно 12,9±1,4 и 27,4±2,8 на 100 тыс. населения. В среднем заболеваемость раком печени у лиц коренной национальности была в 2 раза выше, чем среди некоренных жителей.
Под нашим наблюдением находилось 2700 пациентов с хроническими формами вирусных гепатитов, из них 1712 (63,4 %) больных с хроническими гепатитами и 988 (36,6 %) больных с ЦП. В структуре хронических вирусных гепатитов преобладали больные с ХГВ - 45 % случаев, на втором месте лица с ХГС - 26,3 % и доля ХГD в структуре госпитализированной заболеваемости хроническими гепатитами составила 23,4 %. Однако среди больных ЦП удельный вес ХГD в цирротической стадии составил 35,3 % случаев (349 чел.), ХГВ - 30,6 % (392 чел.) и ХГС - 25 % (247 чел.). Хронический гепатит выявлялся преимущественно у лиц в возрасте до 29 лет (54,3 %). Следует отметить, что у данной группы больных в 12,0 % случаях диагностирована цирротическая стадия заболевания.
Начиная с возрастной группы 40-49 лет преобладают цирротические формы заболевания (рис. 4).
&hide_Cookie=yes)
На основании данных серологических и молекулярнобиологических исследований пациенты с хроническими вирусными гепатитами в стадии ЦП (n=354) распределены на 3 группы: больные с ХГВ - 68 (19,2 %) человек; с ХГD - 143 (40,4 %) человека и с ХГС - 143 (40,4 %) (табл. 1). Среди этих больных выявлено 53 случая первичного рака печени, 95 % доверительный интервал (ДИ), рассчитанный на основе углового преобразования Фишера, составил 11,2-18,9 %. Частота развития рака печени при ХГD составила 18,9 %, что было достоверно (р<0,05) выше, чем при ХГВ и ХГС, - 14,7 % и 11,2 %, соответственно.
&hide_Cookie=yes)
Всего выявлено 24 случая репликации вирусов, что составило 45,3 % - 95 % ДИ, рассчитанный на основе углового преобразования Фишера, составил 32,2-58,7 %.
Репликативная активность вирусов хронических гепатитов при первичном раке печени наблюдалась чаще при ХГD - 55,6 %, что достоверно (р<0,05) выше частоты репликации при ХГВ и ХГС и составило 40 и 31,2 % соответственно. Пациенты с раком печени (n=125) в исходе хронического вирусного гепатита были распределены на 3 группы в зависимости от этиологии: 1-ю группу составили больные с ХГВ - 48 (38,4 %) человек; 2-ю - пациенты с ХГС - 41 (32,8 %) человек и 3-ю - больные с ХГD - 36 (28,8 %).
Анализ молекулярно-биологической характеристики вирусов показал, что у 38 обследованных больных на фоне формирования первичного рака печени сохранялась репликативная активность вирусов. У 67,4 % обследованных больных ХГD репликативную активность проявляла РНК HDV, а в 35,3 % случаев обнаружена микст-репликация РНК HDV и ДНК HBV, при циррозе печени микст-репликация HBV и HDV обнаружена в 63 % случаев, монорепликация HDV у 37 % больных с HDV-инфекцией.
Таким образом, микст-репликация HDV и HBV приводит к ЦП достоверно (p<0,05) чаще, а первичный рак печени при монорепликации HDV (p<0,05). Среди пациентов с ХГВ ДНК HBV в ПЦР обнаружена в 76,9 % случаев. Репликация РНК-HCV была сохранена у всех обследованных больных раком печени при ХГС (100 %). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения противовирусной терапии у больных раком печени в исходе хронических вирусных гепатитов [1, 4, 7].
Изучение сроков развития первичного рака печени у больных с ХВГ показало, что быстрее всего развивается рак при ХГD с микст-репликацией (p<0,05), а не при монорепликтивной форме HDV (табл. 2). При ХГВ рак развился в среднем через 23,7 года, при ХГС - 21,4.
&hide_Cookie=yes)
Генотипирование HBV показало, что в 66,7 % случаев обнаруживался генотип D и у 33,3 % больных - генотип A HBV. При вирусном ГD из 6 обследованных с микстрепликацией HBV и HDV у 4 больных HBV представлен генотипом D, у 2 больных - генотипом А, и в этой группе больных изоляты вируса D принадлежали в 4 случаях к I и в 2 - к II генотипам HDV. Из 6 больных с репликацией ДНК HBV, изоляты вируса у 4 пациентов принадлежали к генотипу D, у 2 больных - к генотипу А. Исследование изолятов HCV показало, что у 4 пациентов с ХГС был обнаружен Ib генотип HCV.
Значительное повышение среднего уровня онкомаркера α-фетопротеина наблюдали у больных ХГD с раком печени (407,1±46,4 МЕ/мл). Корреляционный анализ выявил умеренную функциональную связь уровня альфафетопротеина от стадии и распространения патологического процесса в печени, при ранней стадии заболевания r=0,31 (р<0,05) и при распространенном патологическом процессе r=0,45 (р<0,05).
Среди коренных народов выявляется высокая частота встречаемости атипичной изоформы алкогольдегидрогеназы - АДГ2 в сочетании с отсутствием АльДГ1, т. е. высока вероятность повышения соотношения АДГ к АльДГ и накопления высокотоксичного ацетальдегида выше критической концентрации, что обусловливает прогрессирующее течение заболевания [3].
Как представлено в табл. 3, у коренных жителей республики c ХГВ в стадии цирроза печени уровень АльДГ составил 0,85±0,03 мкмоль/л×мин, что существенно отличается от активности АльДГ среди европеоидов с аналогичным диагнозом - 1,05±0,19 (p<0,01). Соотношения активностей АДГ к АльДГ в обеих группах также достоверно различаются (p<0,01). В группе контроля наблюдаются достоверные различия в активностях АДГ (p<0,001) и АльДГ (p<0,001), а также между соотношениями активностей АДГ к АльДГ (p<0,01) у европеоидов (1,0±0,03) и лиц коренной национальности (1,3±0,2), что подтверждает данные об изначально измененных изоферментных спектрах АДГ и АльДГ среди коренного населения республики. При этом соотношение активностей АДГ к АльДГ направлено в сторону повышения концентрации в организме ацетальдегида выше нормы, который, подвергая ковалентной модификации белки организма, провоцирует аутоиммунные процессы.
&hide_Cookie=yes)
Кроме того, известно, что ацетальдегид оказывает гепатотоксическое действие [10-11] и его избыточное накопление ассоциируется с повышенным риском злокачественного перерождения печени [9].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Изучение многолетней заболеваемости вирусными гепатитами В, С и D в Республике Саха (Якутия) позволило уточнить частоту различных нозологических форм болезни (хронические гепатиты, цирроз и рак печени).
Среди больных с ХВГ с формированием рака печени, сохраняется высокая репликативная активность вирусов гепатитов В, С и D. Установлено, что первичный рак печени наиболее часто развивается у больных с HBV- инфекцией, вызванной генотипом D и HDV-инфекцией - генотипом I, HCV-инфекцией - генотипом Ib. Изучение сроков развития первичного рака печени у больных с ХВГ показало, что быстрее всего развивается рак при ХГD с микст-репликацией (p<0,05), а не при монорепликтивной форме HDV. Представлено, что соотношение активности изоферментных спектров АДГ и АльДГ у лиц коренной национальности стало закономерным фактором в возникновении первичного рака печени у больных хроническими вирусными гепатитами, в основном среди мужчин, злоупотребляющих алкоголем.
Определение генотипов вирусов гепатита В, С и D в совокупности с другими методами обследования позволяет прогнозировать характер клинического течения заболевания, а также провести ряд комплексных мероприятий медико-социального характера для профилактики цирроза и рака печени у данной категории больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдурахманов Д. Т. Хронический гепатит В и Д. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 288 с.
2. Иванов П. М. и др. Гепатология Севера. Якутск: Сфера, 2012. 304 с.
3. Кершенгольц Б. М., Чернобровкина Т. В., Колосова О. Н. Этногенетические особенности устойчивости к алкоголю в популяциях народов Севера // Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием "Экология и здоровье человека на Севере", посвященная 55-летию высшего образования в Якутии. 10-11 ноября, 2012. Якутск, 2012. С. 172-180.
4. Рахманова А. Г., Яковлев А. А. Хронические вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция. СПб., 2011. 164 с.
5. Слепцова С. С. Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия): автореф. дис. - д-ра мед. наук. СПб., 2013. 44 с.
6. Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ВУНМЦ Минздрава РФ, 2003. 384 с.
7. Ющук Н. Д., Климова Е. А., Знойко О. О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. Т. 20, № 6. С. 4-60.
8. Barazani Y., Hiatt J. R., Tong M. J. et al. Chronic viral hepatitis and hepatocellular carcinoma // World J. Surg. 2007. Vol. 31. P. 1245-1250.
9. Seitz H. K., Stickel F. Acetaldehyde as an underestimated risk factor for cancer development: role of genetics in ethanol metabolism // Genes Nutr. 2010. Vol. 5, N 2. P. 121-128.
10. Wang M., McIntee E. J., Cheng G., Shi Y. et al. Identification of DNA adducts of acetaldehyde // Chem. Res. Toxicol. 2000. Vol. 13, N 11. P. 1149-1157.
11. Rakhmanova A. G., Sleptsova S., Tichonova N. Outcomes of liver transplantation in patients with cirrhosis and cirrhosis-cancer due to hepatitis B, C and D // J. Hepatol. 2014. Vol. 60. P. 205.