Лихорадка чикунгунья (Chikungunya fever) - опасная вирусная природно-очаговая инфекция (код по МКБ-10 - А92.0) с трансмиссивным механизмом передачи возбудителя комарами, характеризующаяся полиморфизмом клинических проявлений.
ЭТИОЛОГИЯ
Возбудитель заболевания - вирус чикунгунья (Chikungunya virus, CHIKV) является представителем (ss+) РНК-содержащих вирусов рода Alphavirus семейства Togaviridae (группа IV по классификации ICTV). Вирионы имеют сферическую форму со средним диаметром около 70 нм и содержат геномную РНК и по 240 копий каждого из структурных белков, собранных в тримеры. Геномная РНК размером 11,8 тыс. оснований, как и у иных альфавирусов, полиаденилирована и содержит две большие открытые рамки считывания, одна из которых кодирует 4 неструктурных белка nsP1-nsP4, необходимых для репликации РНК и процессинга синтезируемых в клетке вирусспецифических полипротеинов, а вторая транслирует основные структурные белки: капсида (С) и гликопротеинов оболочки Е1 и Е2 [1]. Несмотря на характерную для альфавирусов консервативность РНК, филогенетические исследования позволили выявить и описать несколько различающихся по экологии и патогенности геновариантов возбудителя: западноафриканский, азиатский, восточно-центрально-южноафриканский (ECSA) и индокитайский (линия Индийского океана) [2].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В естественных условиях циркуляция вируса в природных очагах заболевания поддерживается в так называемом энзоотическом/эндемическом цикле. Исторической родиной лихорадки чикунгунья является Африка, где расположены основные природные археоочаги возбудителя и где вирус и был впервые выделен на танзаний- ском плато Маконде в начале 50-х годов прошлого века [3]. Поддержание в природе возбудителя как вида и типичного арбовируса происходит в непрерывной передаче комарами от одного хозяина к другому. В энзоотическом цикле основными хозяевами вируса являются теплокровные обитатели лесов: обезьяны, птицы, мелкие и крупные грызуны и другие виды млекопитающих. Передача вируса от больного к здоровому хозяину осуществляется комарами некоторых подвидов семейства Aedes: Aedes furcifer, Aedes taylori, Aedes africanus, Aedes luteocephalus, обитающими в природных очагах лихорадки [4]. Под влиянием погодных условий (температура, влажность в сезон дождей), приводящих к изменению плотности переносчиков и их активности, граница природного очага может изменяться, захватывая и населенные пункты и, инициируя тем самым, возникновение локальных эпидемических вспышек среди людей. Ключевую роль в появлении первичных случаев болезни играет Aedes furcifer, обитающий на границе леса около строений с людьми. В последующем к передаче инфекции от человека к человеку подключаются антропофильные виды комаров Aedes aegypti и Aedes albopictus, обеспечивающие эпидемический цикл крупных вспышек.
Основные природные очаги вируса совпадают с ареалом распространения комаров Aedes и располагаются в субтропических государствах Африки (Танзания, Мозамбик, Нигерия, Сенегал, Камерун, Габон, Кения), на островах Индийского океана и в Индокитае (Индия, Индонезия, Таиланд, Малайзия).
В то же время глобализация и развитие миграционных потоков ведут к выходу лихорадки чикунгунья за пределы традиционных природных очагов и заносу инфекции в ранее не затронутые страны и расширению ареала болезни.
При этом национальное здравоохранение сталкивается не только со спорадическими случаями среди туристов или мигрантов, но и с появлением эпидемических очагов за счет вовлечения в процесс местной популяции переносчиков. Такие ситуации описаны в период недавних эпидемических вспышек на средиземноморском побережье Европы (в 2007 г. в Италии и в 2010 г. во Франции) [5].
Лихорадка чикунгунья в ХХ веке была известна преимущественно как эндемичное для Африки заболевание, периодически проявлявшееся эпидемическими вспышками среди местного населения. Однако в начале двухтысячных годов произошло существенное расширение ареала распространения болезни регионе Индийского океана.
C 2001 по 2007 г. было зарегистрировано более 30 эпидемических вспышек с общим количеством заболевших до 7 млн человек [5] и охвативших более 15 государств региона, а доля заболевших в отдельных населенных пунктах достигала 63 %. В последующие годы регистрировались менее интенсивные вспышки в Индии, Индонезии, Таиланде и на Мальдивских островах. Столь интенсивные эпидемии позволили более тщательно на современном уровне изучить и особенности эпидемического процесса при данном заболевании.
Циркулируя в природном очаге в период энзоотического/эндемического цикла, вирус чикунгунья обеспечивает не только свое сохранение как вида, но и поддержание необходимого эпидемического потенциала. Включение в этот цикл человека, являющегося для инфицированного комара случайным призом, может являться источником иного, эпидемического цикла, связанного с передачей возбудителя от человека к человеку антропофильными видами комаров Aedes, основным из которых является A. aegypti. Особенности экологии и поведения этих комаров, самки которых предпочитают питание на человеке и жизненный цикл внутри жилища, а также множественные укусы при кормлении, создают идеальные условия для передачи возбудителя от человека к человеку. Длительность репродукции вируса в комарах до уровня, обеспечивающего его последующую передачу человеку (так называемый внешний инкубационный период), составляет обычно 10 сут, после чего самки комара способны инфицировать здорового человека. В свою очередь, высокий уровень вирусемии у больного человека, в первые дни болезни достигающий 107 БОЕ/мл [6], обеспечивает легкое инфицирование новых особей комаров, способных после внешнего инкубационного периода обеспечить развитие эпидемической вспышки.
В период крупной эпидемии в Индии было установлено, что вирус мутировал, получив замену одной аминокислоты в гликопротеине E1 оболочки (A226V), что привело к резкому, почти 100-кратному, снижению инфицирующей дозы для комаров Aedes albopictus, также являющихся одним из антропофильных переносчиков вируса чикунгунья, но распространенным в более умеренных широтах и являющихся доминирующим видом комаров в зонах эпидемии в Индокитае, особенно во время сезона дождей. Таким образом, возбудитель получил возможность не только значительно расширить ареал распространения, но и образовывать аутохтонные очаги в отдаленных странах, где существует популяция высокочувствительных к вирусу комаров A. аlbopictus. Интересно, что данная мутация практически не изменила чувствительности к данному вирусу основного переносчика лихорадки в эпидемическом цикле в Африке и Юго-восточной Азии - комаров A. аegypti.
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез лихорадки у человека до настоящего времени изучен недостаточно. После укуса комара и кратковременного периода первичной вирусемии, вирус распространяется по организму, инфицирует эпителиальные и эндотелиальные клетки, преимущественно фибробласты, в которых реплицируется с лизисом клеток, что проявляется в виде высокой вторичной вирусемии, достигающей уровня 103-107 БОЕ/мл. В этот период происходит и инфицирование клеток-предшественников скелетных мышц (сателлитных клеток), но не самих мышечных волокон, что было доказано в иммуногистохимических исследованиях. Продолжительность периода вирусемии у человека составляет в 5-7 дней и совпадает с продолжительностью лихорадочного синдрома. Одновременно начинается развитие выраженного иммунного ответа на вирусную инфек- цию с активацией и пролиферацией CD8+ Т-лимфоцитов, вовлечением синтеза α-интерферона, провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-16, 17, 6, 8), хемокинов (CCL5, IP-10 и др.) и ряда факторов роста, что обеспечивает активацию составляющих клеточного и гуморального иммунитета. Поражение эндотелия сосудов вызывает дополнительную активацию и миграцию мононуклеаров к местам репродукции вируса с формированием инфильтратов. К концу первой недели отмечается активация CD4+ Т-лимфоцитов и начинает формироваться гуморальный иммунный ответ, приводящий к элиминации возбудителя из крови.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Инкубационный период заболевания составляет обычно от 3 до 7 дней с варьированием от 2 до 10 дней.
Заболевание может протекать в острой, подострой, хронической или бессимптомной форме.
При острой форме заболевание начинается с резкого подъема температуры тела до 39-40 0С и выраженной боли в суставах. Кроме того, могут отмечаться астения, головная боль, диффузная боль в пояснице, мышечные боли, тошнота, рвота, макуло-папулярная сыпь, конъюнктивит. Лихорадка носит обычно постоянный или перемежающийся характер и продолжается от нескольких дней до недели. Падение температуры тела обычно не связано с исчезновением остальной симптоматики. Поражение суставов симметрично, преимущественно затрагивает несколько суставов кистей и стоп, сопряжено с теносиновитом и проявляется в опухании, болезненности, онемении.
Макуло-папулезная сыпь возникает у половины пациентов на 2-5-е сутки после начала лихорадки и распространяется на теле и конечностях, иногда затрагивая ладони и лицо. У детей более частой формой являются везикулобуллезные поражения кожи. У небольшой части больных и маленьких детей могут также наблюдаться симптомы менингоэнцефалита. Результаты лабораторных анализов крови обычно неспецифичны, лишь у части больных может регистрироваться лейкопения, лимфоцитопения, несколько повышенный уровень аспартат- и аланиноаминотранфераз.
Продолжительность острой фазы заболевания составляет от 3 до 10 сут.
При сохранении симптоматики более 10 сут после начала заболевания следует говорить о подострой форме лихорадки. Основная симптоматика при этом связана с поражением дистальных суставов и подострым гипертрофическим теносиновитом. У некоторых пациентов также отмечаются симптомы нарушения периферического кровообращения в виде синдрома Рейно, депрессии, общей слабости и утомляемости. При магнито-резонансной томографии суставов обнаруживаются нарастающие признаки воспалительно-эрозивного артрита.
В хроническую форму заболевание переходит при сохраняющихся более 3 мес симптомах артрита и теносиновита, что наблюдается примерно у половины заболевших лихорадкой чикунгунья.
Бессимптомная форма заболевания в период эпидемий зарегистрирована по наличию сероконверсии у 5-15 % переболевших.
Летальность при лихорадке чикунгунья низкая (около 0,1 %), однако тяжелые и летальные случаи более часты у пожилых (старше 65 лет) пациентов и маленьких детей.
ДИАГНОСТИКА
Основными методами диагностики лихорадки чикунгунья являются вирусологические (выделение вируса), генодиагностические (ОТ-ПЦР) и серологические. Объектами для исследования служат кровь или сыворотка больного, но при наличии неврологических симптомов возможно исследование спинномозговой жидкости.
Образцы крови собирают в период острой (лихорадочной) фазы заболевания (1-7-е сутки) и исследуют вирусологическими методами или в ОТ-ПЦР. Предпочтительным среди генодиагностических методов является использование ОТ-ПЦР в реальном времени.
Серологические исследования в твердофазном иммуноферментном анализе (ТФИФА) или реакции нейтрализации (РН) на наличие вирусспецифических антител становятся информативными с 7-8-го дня заболевания, однако более целесообразно исследование парных сывороток, собранных в первые дни заболевания и спустя 10-14 сут [7].
ЛЕЧЕНИЕ
Препаратов этиотропной терапии лихорадки чикунгунья до настоящего времени нет. После исключения малярии, лихорадки денге и бактериальных инфекций при острой и подострой формах заболевания проводится лишь симптоматическая терапия, направленная на снижение лихорадочной реакции и купирование болевых симптомов артрита и теносиновита. Лечение хронической формы заболевания сводится к терапии симптомов артрита и артралгии.
ПРОФИЛАКТИКА
Лицензированных препаратов для специфической вакцинопрофилактики лихорадки чикунгунья до настоящего времени нет. Предпринимаемые специалистами различных стран попытки конструирования различных типов вакцинных препаратов (инактивированных, живых аттенуированных, химерных, рекомбинантных, молекулярных и на основе вирусоподобных частиц) не вышли за рамки фазы II клинических исследований [8].
Неспецифическая профилактика эпидемических вспышек сводится к проведению мониторинга за популяцией переносчиков, применении инсектицидов и проведении санитарно-гигиенических мероприятий противоэпидемической направленности [9].
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Kuhn R. J. Togaviridae: The viruses and their replication. Fields’ Virology. 5th ed. / eds D. M. Knipe, P. M. Howley. N. Y.: Lippincott, Williams and Wilkins, 2007: 1001-22.
2. Volk S. M., Chen R., Tsetsarkin K. A. et al. Genomescale phylogenetic analyses of chikungunya virus reveal independent emergences of recent epidemics and various evolutionary rates. J Virol 2010; Vol. 84 (13): 6497-504.
3. Ross R. W. A laboratory technique for studying the insect transmission of animal viruses, employing a bat-wing membrane, demonstrated with two African viruses. J Hyg (Lond.). 1956; Vol. 54: 192-200.
4. Diallo M., Thonnon J., Traore-Lamizana M., Fontenille D. Vectors of Chikungunya virus in Senegal: current data and transmission cycles. Am J Trop Med Hyg. 1999; Vol. 60: 281-6.
5. Devaux C. A. Emerging end re-emerging viruses: a global challenge illustrated by Chikungunya virus outbreaks. World J Virol. 2012; Vol. 1 (1): 11-22.
6. Leo Y. S., Chow A. L., Tan L. K. et al. Chikungunya outbreak, Singapore, 2008. Emerg Infect Dis. 2009; Vol. 15 (5): 836-7.
7. WHO. Guidelines on Clinical Management of Chikungunya Fever. 2008. URL: http://www.searo.who.int/LinkFiles/Publication_guidelines_on_cli_mgmt_ chikungunya_fvr- (cd-180).pdf. Accessed 2 June 2010.
8. Weaver S. C., Osorio J. E., Livengood J. A. et al. Chikungunya virus and prospects for a vaccine. Expert Rev Vaccines. 2012; Vol. 11 (9): 1087-101.
9. Pan American Health Organization. Preparedness and response for chikungunya virus: introduction in the Americas. Washington: PAHO, 2011.