За последнее десятилетие были достигнуты определенные успехи в противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) [1, 10, 18]. Основная цель терапии ХГС - профилактика прогрессирования заболевания в цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному, что может быть достигнуто при эрадикации вируса. У пациентов с устойчивым вирусологическим ответом (УВО) на противовирусную терапию прекращается прогрессия фиброза печени, что исключает развитие ЦП [9, 17]. Для оценки эффективности терапии наряду с вирусологическими и биохимическими критериями применяется оценка динамики изменения степени фибротических изменений в печени [2, 9, 14]. Улучшение гистологических характеристик ткани печени в результате эрадикации вируса из организма и постепенного уменьшения выраженности воспаления в печени доказано многими исследованиями, а процесс фибролиза (обратное развитие фиброза) должен находить свое отражение как в результатах морфологических изменений по данным биопсии печени, так и в результатах неинвазивных методов оценки стадий фиброза.
До недавнего времени пункционная биопсия с последующим морфологическим исследованием биоптата считалась "золотым стандартом" для определения сте- пени фиброза печени. Однако это инвазивная процедура с определенным риском осложнений (кровотечение в брюшную полость, послеоперационная боль, развитие воспаления в месте пункции, случайная пункция других органов), вплоть до летальных исходов, требующая строгого выполнения ее правил в условиях специализированных отделений. Нередко страх перед проведением процедуры у больных и возможность болевых ощущений служат поводом для отказа от пункционной биопсии печени. Кроме того, не исключены различия в интерпретации результатов морфологами и ошибки взятия образца, когда анализируемый фрагмент ткани печени, полученный при биопсии может не соответствовать изменениям, существующим в преимущественной части паренхимы органа. Результат биопсии констатирует выраженность патологических процессов, в том числе фиброза печени, на момент исследования, а динамическое наблюдение за фиброзом с использованием биопсии затруднительно ввиду описанных выше осложнений и ограничений метода, поэтому в последние годы в России начали широко применяться методы неинвазивной диагностики фиброза печени, в частности непрямая (транзиентная) эластометрия печени. К преимуществам эластометрии перед пункционной биопсией печени относятся воспроизводимость, больший, чем при биопсии, оцениваемый объем ткани печени (в 100-200 раз больше), отсутствие противопоказаний, возможность динамического наблюдения за фиброзом, удобство применения для пациентов, безболезненность процедуры, простота выполнения исследования в амбулаторных условиях [3, 6, 7].
Цель исследования - оценить возможности транзиентной эластометрии для мониторирования фиброзных изменений печени при достижении непосредственного и устойчивого вирусологического ответа на противовирусную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином у больных ХГС.
Материал и методы
В исследование было включено 104 больных с верифицированным диагнозом ХГС, ранее не получавших ПВТ и не имевших противопоказаний к ее применению. Пациенты наблюдались амбулаторно с октября 2013 г. по декабрь 2014 г. на базе Инфекционной клинической больницы № 1 г. Москвы и ГУЗ "Городская клиническая больница № 2" Саратова, эластометрия выполнялась в Инфекционной клинической больнице № 2 г. Москвы и в ГУЗ "Саратовский областной центр профилактики и борьбы со СПИД".
По анамнестическим, клиническим и лабораторноинструментальным данным (серологические, биохимические, гематологические и инструментальные исследования) у больных были исключены вирусный гепатит А, Е, В и D, аутоиммунный гепатит, лекарственные и алкогольные поражения печени, жировая инфильтрация печени, ВИЧ-инфекция, тяжелые соматические заболевания и ожирение. Всем пациентам была назначена двойная ПВТ: пегилированным интерфероном альфа-2а или альфа-2b в сочетании с рибавирином. Длительность терапии определялась генотипом: для генотипа 1 она составила 48 нед - 1-я группа пациентов (53 человека, 51 %), для генотипов 2 и 3 - 24 нед - 2-я группа пациентов (51 человек, 49 %). В исследование включали пациентов только с успешной терапией: в 1-й группе все пациенты, достигшие непосредственного вирусологического ответа (НВО) - РНК ВГС не выявлена на 48-й неделе лечения, а во 2-й группе все пациенты с достижением УВО - РНК ВГС не обнаружена через 24 нед после отмены терапии.
Таким образом, срок наблюдения в обеих группах составил 48 нед.
У пациентов обеих групп оценивали показатели эластичности печени с помощью аппарата FibroScan® компании "Echosens" в соответствии со стандартной методикой определения эластичности печени [4, 8, 11, 22]. Каждая процедура включала как минимум 10 достоверных измерений и проводилась дважды с интервалом 12 мес, показатель IQR (интерквартильный размах) составил не более 1/4 от значений медианы.
Критериями соответствия данных эластометрии стадиям фиброза печени по шкале METAVIR были следующие показатели: F0 (фиброз отсутствует) <5,8 кПа, F1 (минимальный фиброз) - 5,9-7,2 кПа, F2 (умеренный фиброз) - 7,3-9,5кПа, F3 (выраженный фиброз) - 9,6-12,0 кПа, F4 (цирроз) >12,0 кПа [4].
Средний возраст пациентов 1-й и 2-й групп составил 34,4±0,5 года (от 18 до 68 лет) и 33,2±0,9 года (от 19 до 65 лет), среди них 49,1 % (n=26) и 58,9 % (n=30) мужчин, 50,9 % (n=27) и 41,1 % (n=21) женщин соответственно, т. е. по возрасту и полу больные исследуемых групп не отличались.
Уровень печеночных трансаминаз у больных 1-й и 2-й групп не превышал 3 норм, другие биохимические показатели (билирубин, ЩФ, ГГТП, холестерин, триглицериды, липопротеиды, сахар крови) были в пределах нормы.
Следует отметить, что в анализируемой базе данных практически отсутствуют факторы, которые могли бы повлиять на показатели эластометрии: повышение трансаминаз более 3 норм, стеатоз печени, асцит у больных со стадией F4 [8, 9]. Стеатоз печени и асцит у пациентов были исключены по данным УЗИ.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ SPSS 17.0 и "Microsoft Office Excel 2007". Для оценки достоверности различий использовали классический критерий Стьюдента. Достоверными считались различия при p<0,005.
Результаты и обсуждение
Учитывая цель исследования и тот факт, что основным критерием деления на группы больных служил генотип вируса гепатита С, сроки выполнения эластометрии различались в 1-й и во 2-й группах: генотип 1b - 1-я группа больных, эластометрия выполнялась до начала терапии и на момент достижения НВО; генотип 2 и 3 - 2-я группа больных, эластометрия проводилась до начала лечения и через 24 нед после отмены лечения, на момент регистрации УВО.
Распределение больных по стадиям фиброзных изменений печени по шкале METAVIR (F0, F1, F2, F3, F4) до начала терапии представлено на рис. 1.
&hide_Cookie=yes)
Среди пациентов 1-й группы доля больных с отсутствием фиброза (F0) составила 43,4 %, фиброзом F1 - 18,9 %, F2 - 18,9 %, F3 - 9,4 % и F4 - 9,4 %. Среди больных 2-й группы доля больных с фиброзом F0 составила 37,3 %, F1 - 31,4 %, F2 - 15,7 %, F3 - 7,8 %, F4 - 7,8 %. В обеих группах у большинства пациентов регистрировался фиброз F0-F1 (62,3 % в 1-й группе и 62,7 % во 2-й группе). Подгруппы больных с фиброзом F3 и F4 оказались малочисленными, но тем не менее они не были объединены, и в дальнейшем анализ данных проводили в каждой подгруппе отдельно.
Через 12 мес от начала терапии (рис. 2), количество больных со стадией фиброза F0 достоверно увеличилось в 1-й (на 28,3 %) и во 2-й (25,4 %) группах больных и значительно уменьшилось в 1-й группе пациентов с фиброзом F2 (на 17 %). В других подгруппах достоверных различий не выявлено.
Варианты динамики показателей эластометрии через 12 мес от начала ПВТ представлены в таблице 1. Увеличение доли лиц с фиброзом F0 после лечения отмечалось из-за регресса стадий фиброза F1 в F0 и F2 в F0 и F1, поэтому в 1-й группе больных через 12 мес уменьшилась доля пациентов со стадией фиброза F2.
&hide_Cookie=yes)
У больных со стадиями F3 и F4 показатель фиброза улучшился у 5,7 % и 7,6 % больных 1-й группы и у 7,9 % и 3,9 % пациентов 2-й группы соответственно.
Фиброз печени прогрессировал на I-II стадии у 5,7 % больных 1-й группы со стадией фиброза F0-F1 и у 7,9 % пациентов 2-й группы с фиброзом F0-F2.
Показатели фиброза печени через 12 мес оставались стабильными у пациентов 1-й и 2-й групп со стадиями фиброза F0 в 41,5 и 33,3 % случаев, F1-1,9 и 7,8 % случаев, F2 - 1,9 и 3,9 %, F3 - 3,8 и 0 %, F4 - 1,9 и 3,9 % случаев соответственно.
Таким образом, по результатам мониторинга фиброза печени с интервалом 12 мес у исследуемых групп пациентов, определилось 3 подгруппы (рис. 3): 1-я подгруппа - стадия фиброза не изменилась, 2-я подгруппа - стадия фиброза уменьшилась, 3-я подгруппа - стадия фиброза увеличилась. Распределение больных по результатам мониторинга фиброза печени в 1-й и во 2-й группах было одинаковым: улучшение регистрировалось у 43,4 и 43,1 %, ухудшение у 5,7 и 7,8 %, отсутствие динамики фиброзных изменений в печени у 50,9 и 49,0 % больных соответственно.
Среди больных с уменьшением стадии фиброза печени через 12 мес от начала ПВТ значительно улучшился средний показатель эластичности ткани печени (табл. 4), в среднем на 3,0±0,2 кПа. Также средний показатель эластичности ткани печени значительно уменьшился после лечения по сравнению с исходным (табл. 5) у пациентов исследуемых групп со стадиями фиброза F1, F2, F3, F4.
&hide_Cookie=yes)
Изменение эластичности ткани печени при мониторинге колебалось в диапазоне 0-16 кПа. Снижение эластичности печени на 16 кПа зарегистрировано у 1 больного со стадией фиброза F4. Среднее значение снижения показателя эластичности печени составило 2,0±0,5 кПа, поэтому изменение эластичности печени до 2 кПа можно расценивать как отсутствие динамики эластичности печени. Среди больных 1-й и 2-й групп показатель эластичности печени изменился более чем на 2 кПа у 32,1 % (17 человек) и 39,2 % (20 человек) больных соответственно.
Доля больных с изменением эластичности печени менее чем на 2 кПа за 12 мес наблюдения составила 67,9 % (36 человек) и 60,8 % (31 человек) больных в 1-й и во 2-й группах соответственно.
В настоящее время целый ряд исследователей демонстрируют взаимосвязь виремии с регрессом фиброза и улучшением показателя эластичности ткани печени [4, 9, 10]. С помощью эластометрии предпринимаются различные попытки оценить изменение эластических свойств печени до, во время и после окончания курса ПВТ ВГС [2, 10, 15, 20]. В частности C. Hezode и соавт. при лечении 91 пациента со значительным фиброзом (>7,0 кПа) отмечали выраженное улучшение эластичности ткани печени на двойной терапии ВГС [13]. Эластометрия проводилась на 4, 12 и 24-й неделях лечения и через 12 и 24 нед после отмены терапии. Показатель эластичности печени улучшился у больных с УВО на 3,4 кПа, у не ответивших на терапию пациентов - на 1,8 кПа. Аналогичная динамика наблюдалась у больных с ЦП и без ЦП. Автор сделал вывод, что эластические свойства ткани печени улучшались во время лечения у всех больных, но фиброз печени в последующем сохранялся лишь у пациентов, достигнув- ших УВО, поэтому оценка показателя эластичности печени целесообразна через 6 мес после отмены терапии.
Другая группа ученых (J. Mendoza и соавт.) сравнивала эволюцию фиброза печени у пациентов с УВО и у не ответивших на терапию [16]. У 7 (88 %) из 8 больных с УВО отмечалось улучшение показателя эластичности печени.
В то же время в группе пациентов, не ответивших на терапию, эластичность печени улучшилась лишь у 4 (25 %) из 16 человек.
В нашем исследовании, по данным эластометрии, у 45 (43,3 %) из 104 больных ХГС с УВО и НВО на двойную ПВТ отмечено улучшение показателя эластичности печени в среднем на 3 кПа. У 6 (66,7 %) из 9 больных ХГС со стадией фиброза F4 (по данным эластометрии) фиброз регрессировал на I-II стадии через 12 мес после начала двойной ПВТ.
Заключение
Известно, что ПВТ у большинства больных ХГС может не только остановить прогрессирование фиброза печени, но и способствовать его обратному развитию [19, 21]. Более успешно лечение ВГС у пациентов с легкой, а не тяжелой степенью фиброза печени [23]. В нашем исследовании после отмены противовирусной терапии достоверно увеличилось количество больных со стадией фиброза F0 в исследуемых группах. При оценке динамики фиброза печени у больных ХГС с успешной ПВТ можно выделить 3 подгруппы пациентов: с улучшением, ухудшением и отсутствием динамики фиброза печени. Доля больных с улучшением (43,4 и 43,1 %), ухудшением (5,7 и 7,8 % больных) и со стабильным показателем фиброза печени (50,9 и 49,0 % больных) была равной среди пациентов 1-й и 2-й групп. Через 12 мес наблюдения улучшение показателя фиброза печени и отсутствие его динамики регистрировалось с одинаковой частотой у больных 1-й (43,4 и 50,9 % соответственно) и 2-й (43,1 и 49,0 % соответственно) групп. Доля таких больных была существенно больше по сравнению с долей пациентов с усугублением фиброза (5,7 % больных в 1-й группе и 7,8 % больных во 2-й группе).
Кроме того, показатель эластичности печени в группе пациентов с уменьшением стадии фиброза достоверно отличался от исходного (до лечения) в среднемна 3 кПа, который можно считать значимым при оценке динамики фиброза печени у больных ХГС. Средний показатель эластичности печени при переходе от одной стадии к другой в сторону улучшения (2 кПа) является значимым и отражает объективно изменение стадии фиброза печени.
Таким образом, в нашем исследовании продемонстрировано, что использование непрямой (транзиентной) эластометрии печени в клинической практике позволяет диагностировать стадию фиброза печени, определить сроки начала противовирусной терапии и мониторировать ее эффективность у больных ХГС.
Литература
1. Знойко О. О. Трудный пациент с гепатитом С: что изменится с приходом безинтерфероновой терапии? // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2014. № 2. С. 60-67.
2. Ивашкин В. Т., Павлов Ч. С. Фиброз печени М.: ГЭОТАР-Медиа. 2011. 168 с.
3. Морозов С. В., Кучерявый Ю. А., Стукова Н. Ю., Краснякова Е. А. Непрямая ультразвуковая эластография печени: от диагностики фиброза печени к контролю над лечением // Доказательная гастроэнтерология. 2013. № 2. С. 31-37.
4. Морозов С. В., Труфанова Ю. М., Павлова Т. В., Исаков В. А., Каганов Б. С. Применение эластографии для определения выраженности фиброза печени: результаты регистрационного исследования в России // Экспер. клин. гастроэнтерол. 2008. № 2. С. 40-49.
5. Павлов Ч. С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени // Рос. мед. журн. 2007. Т. 9, № 1. С. 11-15.
6. Павлов Ч. С. Эластометрия или биопсия печени: Как сделать правильный выбор? // Рос. мед. вести. 2008. Т. 12. № 1. С. 31-37.
7. Павлов Ч. С., Глушенков Д. В., Золотаревский В. Б., Маевская М. В. и др. Эластометрия у больных ХГС на ранних стадиях фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. Т. 17, № 5 (прил. 31). С. 90.
8. Павлов Ч. С., Глушенков Д. В., Золотаревский В. Б., Ивашкин В. Т. Оценка фиброза печени у больных НАСГ с использованием метода эластометрии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. Т. 18, № 1 (прил. 31). С. 65.
9. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С: Клинические рекомендации / Под ред. В. Т. Ивашкина, Н. Д. Ющука. 2015. 143 с.
10. Фостер Г. Р. Серфати Л. Д. Тройная терапия хронического гепатита С ингибиторами протеазы, пегилированным интерфероном и рибавирином: с вводной фазой или без вводной фазы? // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2013. № 1. С. 77-80.
11. Эластография в клинической гепатологии / под ред. А. В. Барсукова. Смоленск, 2011. 276 с.
12. Ellis E. L., Mann D. A. Clinical evidence for the regression of liver fibrosis. // J. Hepatol. 2012. Vol. 56, N 5. P. 1171-1180.
13. Hezode C., Castera L., Roudot-Thoraval F. et al. Liver stiffness diminishes with antiviral response in chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 34, N 6. P. 656-663.
14. Ji D., Shao Q., Han P. et al. The frequency and determinants of liver stiffness measurement failure: a retrospective study of ≪real-life≫ 38,464 examinations // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 8. P. 105.
15. Macias J., Rivero A., Cifuentes C. et al. Sustained virological response to pegylated interferon plus ribavirin leads to normalization of liver stiffness in hepatitis C virusinfected patients // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2013. Vol. 31, N 7. P. 424-429.
16. Mendoza J., Trapero-Marugan M., GonzalezMoreno L. et al. Hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C assessed by transient elastography: implications for determining the efficacy of antiviral therapy // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2010. Vol. 102, N 7. P. 426-434.
17. Odena G., Bataller R. Liver fibrogenesis: physiopathology // Gastroenterol. Hepatol. 2012. Vol. 35 (Suppl 2). P. 3.
18. Schmidt W. N., Nelson D. R., Pawlotsky J. M. et al. Direct-acting antiviral agents and the path to interferon independence // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014. Vol. 12, N 5. P. 728-37.
19. Stasi C., Arena U., Zignego A. L. et al. Longitudinal assessment of liver stiffness in patients undergoing antiviral treatment for hepatitis C // Dig. Liver Dis. 2013. Vol. 45, N 10. P. 840-843.
20. Vukobrat-Bijedic Z., Husic-Selimovic A., Mehinovic L. et al. Analysis of effect of antiviral therapy on regression of liver fibrosis in patient with HCV infection // Mater. Sociomed. 2014. Vol. 26, N 3. P. 172-176.
21. Yada N., Sakurai T., Minami T., Arizumi T. et al. Ultrasound elastography correlates treatment response by antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C // Oncology. 2014. Vol. 87, Suppl. 1. P. 118-123.
22. You S. C., Kim K. J., Kim S. U. et al. Factors associated with significant liver fibrosis assessed using transient elastography in general population // World J. Gastroenterol. 2015. Vol. 21, N 4. P. 1158-1166.
23. Shiffman M. L., Benhamou Y. Patients with HCV and F1 and F2 fibrosis stage: treat now or wait? // Liver Int. 2013. Vol. 33, Suppl s1. P. 105-110. 1. Znoyko O. O. Hard-to-treat patient with hepatitis C - what will change with interferon-free therapy? Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Views, Education]. 2014; 2: 60-7. (in Russian)