Результаты многоцентровых клинико-лабораторных исследований назначения сорбированного поликомпонентного препарата-пробиотика детям и взрослым при инфекционной патологии

Резюме

Анализ результатов многоцентровых клинико-лабораторных исследований, в которых проводились многолетние наблюдения эффекта пробиотика Флорин® форте 1518 госпитализированным пациентам (дети и взрослые), подтвердил эффективность препарата и не выявил каких-либо побочных действий. Флорин® форте сокращает сроки клинических проявлений острых кишечных инфекций, острых респираторных инфекций верхних дыхательных путей (включая острый тонзиллит), респираторного микоплазмоза, способствует элиминации возбудителя, нормализации показателей микробиоты кишечника, ротоглотки, местного иммунитета, а также формированию адаптивного иммунного ответа. Обосновано назначение препарата детям с отягощенным преморбидным состоянием. Возможно применение Флорина® форте как этиопатогенетического средства при ротавирусной инфекции у пациентов с развившейся лактазной недостаточностью.

Ключевые слова:острые кишечные инфекции, острые респираторные инфекции, острый тонзиллит, микоплазменная инфекция, сорбированные пробиотики, Флорин форте

Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2015. № 1. С. 66-76.

В последние десятилетия проведено много исследований, результаты которых подтвердили значимость влияния микроэкологических сдвигов на здоровье человека и охарактеризовали нарушения качественного и количественного состава микрофлоры при патологических состояниях. Неуклонно возрастает интерес к возможности коррекции такого рода расстройств путем использования пробиотиков. Об этом свидетельствует увеличение числа публикаций в доступной литературе. Так, в базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed при поиске по запросу "probiotic" за 50-летний период до 2000 г. представлены 494 публикации, а за последние 5 лет - более 7 тыс. [1]. По данным Всемирной гастроэнтерологиче- ской организации и результатам метаанализов, вводимые пробиотические штаммы оказывают достоверное положительное влияние на сокращение длительности инфекционных диарей [2-6]. В Российской Федерации успешно применяются такие препараты-пробиотики, как Бифидумбактерин, Бифидумбактерин форте®, Пробифор®, Лактобактерин, Аципол®, Бификол и др. [7].

Идет обсуждение нескольких путей повышения терапевтической эффективности пробиотической терапии: использование микроорганизмов с учетом их выделения из организма человека, выбор высокобиотехнологичных штаммов, обоснованность их взаимодействия между собой и в ассоциации с микроорганизмами человека. Менее изученным остается вопрос о сохранении жизнеспособности вводимых пробиотических штаммов и способах их доставки в нужные отделы кишечника [8-10].

С этих позиций и в связи с полученными новыми данными были рассмотрены результаты клинико-лабораторного многолетнего изучения у детей и взрослых эффективности применения отечественного сорбированного поликомпонентного пробиотика - лекарственного препарата для медицинского применения Флорин® форте.

Флорин® форте (регистрационное удостоверение ЛС-0022119) - единственный отечественный препарат, в состав которого входят основные представители облигатной микрофлоры кишечника человека - бифидобактерии и лактобактерии, синергично взаимодействующие друг с другом, а также единственный поликомпонентный пробиотик, в котором находятся микроколонии сорбированных по специальной технологии на частицах активированного угля бифидобактерий. Разработка технологий сорбирования микроколоний бифидобактерий позволила провести научные исследования, в которых было доказано, что колонизация бифидобактериями участка слизистой оболочки кишечника размером 1 мм2 достигается при взаимодействии с ним клеточного агрегата, состоящего не менее чем из 20 клеток. Такое количество клеток создает условия, обеспечивающие их жизнедеятельность и размножение. Частицы сорбента, нагруженные бифидобактериями, способствуют сохранению их жизнеспособности при прохождении через желудочно-кишечный тракт, обеспечивая биодоступность и контролируемую доставку к месту адгезии. Процесс адгезии обусловливают как сами бактериальные клетки, так и свободная поверхность сорбента, взаимодействующая, согласно своим физическим параметрам, со слизистой оболочкой. Колонизация слизистой оболочки, осуществляющаяся за счет интенсивного размножения внесенных с препаратом бифидобактерий, обеспечивает ускоренное заселение кишечника бифидобактериями и восстановление биопленки, покрывающей слизистую оболочку [11]. В 1 пакете или капсуле препарата содержится не менее 50 млн колониеобразующих единиц (5×107 КОЕ) сорбированных бифидобактерий и не менее 5×107 КОЕ лактобактерий.

Производственные штаммы Bifidobacterium bifidum № 1, выделенный от человека, и Lactobacillus plantarum 8Р-АЗ, входящие в состав Флорина® форте, не являются генномодифицированными, депонированы в государственной

Коллекции микроорганизмов Центра экспертизы и контроля МИБП ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России. Особенностью штамма L. plantarum 8Р-АЗ является высокая антагонистическая активность в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, в том числе стрептококков, золотистого стафилококка, кишечной и синегнойной палочек, клебсиелл [12]. В состав препарата входит лактоза (до 0,85 г в пакете и до 0,20 г в капсуле). Она необходима для роста облигатных бактерий кишечника, включая микро организмы, поступившие с препаратом.

Ранее было подтверждено преимущество монокомпонентных сорбированных пробиотиков Бифидумбактерин форте® и Пробифор® [13-15].

Цель работы - обобщить результаты многоцентровых клинико-лабораторных исследований по оценке применения отечественного сорбированного пробиотика Флорин® форте у пациентов (детей и взрослых) с инфекционной кишечной и респираторной патологией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В материалах представлены данные клинического наблюдения за 1518 пациентами, проходившими в период с 2002 по 2013 г. лечение по поводу кишечной и респираторной патологии в инфекционных стационарах ДГКБ № 2 святого Владимира, ГКИБ № 2 г. Москвы и других муниципальных учреждениях. Все пациенты были обследованы однотипно рутинными методами исследования (общий анализ крови, мочи). Был взят кал для бактериологического посева и выявления бактериальных патогенов, рота- и норовирусов методами полимеразной цепной реакции, реакции латекс-агглютинации, хроматографического теста. Для уточнения отдельных положений (зависимость выбора пробиотика от возраста, этиологии инфекции и преморбидного статуса больных) в анализ включали данные ряда иммунологических тестов. Дополнительно изучали микрофлору кишечника, для этого использовали 2 метода: классический бактериологический и метод газожидкостной хроматографии с определением уровней короткоцепочечных жирных кислот (КЖК). Кроме того, определяли общее содержания углеводов в фекалиях, проводили рН-метрию испражнений и копроцитоскопию. Дополнительные исследования выполняли в рамках фрагментов диссертационных работ в соответствии с предъявляемыми требованиями [16-22]. Все пациенты получали общепринятую традиционную для стационара терапию, лечебное питание, по показаниям - антибактериальные и симптоматические средства. С первого дня поступления в стационар рандомизированным группам больных в соответствии с инструкциями по применению назначали либо Флорин® форте (основные группы), либо другие пробиотики (Аципол®, Бифидумбактерин, Линекс®, Энтерол®) (группы сравнения), либо пациенты совсем не получали пробиотики. Во всех наблюдениях сравниваемые контингенты больных были сопоставимы по возрасту, этиологии и тяжести инфекционной патологии, премор- бидному состоянию, сроку начала лечения. В сравниваемых группах соблюдались следующие условия отбора: однородность, случайность отбора, использование одних и тех же методов обследования, одинаковые условия лечения. Статистический анализ данных проведен с использованием программ Microsoft Office Excel 2003, Statistica 6.0 и Биостатистика и подробно описан в анализируемых работах.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Наиболее крупные исследования включают данные контингента больных с острыми кишечными инфекциями (ОКИ), что обусловлено особой значимостью нарушений микро экологии кишечника, связанных кроме всего прочего с непосредственным поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Результаты применения Флорина® форте при ОКИ были проанализированы у 1047 пациентов (в группах сравнения назначали другие пробиотики, антибактериальные препараты). Итоговые результаты нескольких наблюдений позволили сделать заключение о положительном влиянии препарата в группе пациентов, получавших Флорин® форте, как в отношении продолжительности клинических проявлений, так и согласно результатам лабораторных исследований.

При обобщении результатов исследований, опубликованных в работах авторов, наблюдавших пациентов в возрасте до 3 лет при среднетяжелой форме водянистой диареи различной этиологии, с преобладанием (до 70 %) ротавирусной инфекции, были выявлены сходство в отношении сроков устранения симптомов интоксикации и нормализации стула, а также достоверные различия по этим показателям при сравнении полученных данных с результатами групп сравнения (см. таблицу).

Темпы нормализации стула при применении Флорина® форте были быстрее, чем в группах сравнения. В ряде исследований в группах пациентов, получавших Флорин® форте, нормализация стула к моменту выписки происходила у 100 % больных, в группах сравнения это происходило не у всех пациентов, чаще нормализация стула не наблюдалась у пациентов, находившихся на антибиотикотерапии [16, 20]. В связи с отсутствием нормализации стула требовалась смена терапии. Равенство исходных параметров включения в группы позволило констатировать, что ускорению исчезновения клинических проявлений диареи способствовало назначение Флорина® форте.

Клинические преимущества использования Флорина® форте в лечении ротавирусной диареи проявились в быстром уменьшении потерь жидкости, что способствовало сокращению сроков исчезновения эксикоза и нормализации стула.

Проведенное исследование [22] позволило сделать вывод о том, что назначение Флорина® форте детям младше 1,5 года с вирусной ОКИ способствует сокращению продолжительности болевого синдрома и оптимизации микробиологического баланса в периоде ранней реконвалесценции. Назначение Флорина® форте детям старше 1,5 года с вирусной ОКИ (при сравнении данных с действием других препаратов: Аципол® и Линекс®) способствует сокращению продолжительности водянистой диареи на 1 день [стандартизованная мера эффективного размера (RMSSE) = 0,53 при 95 % доверительном интервале 0,15-0,79].

Для оценки эффективности применения Флорина® форте при бактериальных кишечных инфекциях был выполнен раздельный анализ клинико-лабораторных показателей у 51 больного в возрасте от 6 мес до 11 лет с убедительной клинической картиной инвазивной диареи (гемоколит - у 76,5 %). У 63 % детей кишечная инфекция протекала на фоне отягощенного преморбидного состояния, у 67 % - на фоне сопутствующих заболеваний. Наиболее часто регистрировались: отягощенный аллергический анамнез и частые острые респираторные заболевания (ОРЗ), перенесенные накануне инфекции. У детей с инвазивной диареей, получавших Флорин® форте с первого дня лечения, в отличие от группы сравнения, получавшей Аципол®, отмечено достоверно значимое повышение уровня всего спектра КЖК в фекалиях, что позволило сделать вывод о благоприятном влиянии Флорина® форте на состояние микробиоты кишечника даже на фоне антибактериальной терапии. Существенной разницы в продолжительности симптомов болезни в пределах стартового курса лечения не выявлено. Однако при использовании Флорина® форте вероятность нормализации стула к моменту окончания лечения составила 96 %, а при применении Аципола® - 73 % (р=0,05, чувствительность 0,64). В соответствии с результатами количественного анализа соотношения "польза/риск", было выявлено, что риск неэффективности терапии при условии назначения Флорина® форте сокращается на 85 % (сокращение относительного риска), при этом абсолютная величина сокращения риска неэффективности лечения была равна 23 % (сокращение абсолютного риска). Другими словами вероятность того, что стул не нормализуется, по сравнению с вероятностью благоприятного эффекта препарата, была в 9 раз ниже в группе пациентов, получавших Флорин® форте [24].

При оценке эффективности применения терапевтических средств не менее важно, помимо влияния на темпы снижения тяжести заболевания, учитывать длительность элиминации возбудителя.

Для ротавирусной инфекции как одной из самых распространенных и высококонтагиозных кишечных инфекций у детей эта проблема приобретает особое значение. Большинство исследователей констатирует, что почти у половины пациентов при выписке из стационара продолжается выделение ротавирусов с фекалиями [20, 25, 26].

При обследовании 133 детей первых 3 лет жизни, направленных в стационар с водянистой диареей, были использованы 3 диагностических метода для выявления в фекалиях антигена ротавируса (высокочувствительный иммунохроматографический метод, иммуноферментный анализ и реакция непрямой гемагглютинации как возможные полуколичественные методы определения вирусной нагрузки). В итоге в 96 случаях результат был положительный. Индекс согласия составил k=0,49, что свидетельствовало о надежности выбранных методов [20].

У пациентов, получавших лактосодержащие пробиотики (Флорин® форте и Аципол®), элиминация и снижение титра антигена происходили в среднем на 7,8±0,3 сут, у лечившихся Энтеролом® - на 9,0±0,6 сут, а на фоне антибиотикотерапии - на 9,8±0,8 сут. При определении относительного риска (RR=1,3) вероятность элиминации и снижения уровня антигена возрастала в 1,3 раза у принимавших лактосодержащие пробиотики по сравнению с теми, кто их не принимал. В ходе выполнения корреляционного анализа была установлена обратная связь между длительностью диареи и сроками элиминации ротавирусов. В микробиологических исследованиях определена прямая связь прироста уровней лактобацилл и полноценной кишечной палочки с элиминацией и снижением титров ротавирусного антигена [20]. При сопоставлении результатов санации больных, получавших

Аципол® или Флорин® форте, наблюдалось статистически достоверное снижение уровня ротавирусного антигена в обеих группах на момент выписки, однако достоверно более низкий уровень антигена был у больных, получавших Аципол® (0,8±0,2 против 1,8±0,3 ед/г, р=0,008) [24].

Можно предположить, что в санирующем эффекте существенную роль играет введение достаточного количества лактобацилл L. acidophilus.

Лечение больных ОКИ более успешно в случаях использования терапевтических мероприятий, предусматривающих устранение сопутствующих патологий, выявляемых в течении болезни. Наличие лактазной недостаточности, особенно часто встречающейся при ОКИ у пациентов первых лет жизни, пролонгирует кишечные расстройства [17, 27]. При включении в терапию детей первых 3 лет жизни с выявленной ОКИ, сопровождавшейся лактазной недостаточностью, Флорина® форте (основная группа) и Аципола® (группа сравнения), определялась тенденция к снижению уровня углеводов в кале. При выполнении повторного анализа высокий уровень (1-2 % и >2 %) не выявлялся вовсе.

Однако нормализация показателей в 2 раза чаще происходила у детей, получавших Флорин® форте (рис. 1).

Различия в сроках восстановительных процессов между группами особенно отчетливы были для больных первого года жизни, что особенно важно, так как именно у этого контингента более часто встречается лактазная недостаточность. Быстрое снижение уровня углеводов в испражнениях больных ОКИ, коррелирующее с динамикой заболевания, и отсутствие отклонений при исследовании уровня амилазы крови, позволили утверждать, что развитие лактазной недостаточности при ОКИ у детей носит вторичный характер. Включение в комплексную терапию среднетяжелых форм ОКИ Флорина® форте, обладающего ферментативной активностью, в отличие от монокомпонентных бифидо- и лактосодержащих пробиотиков, способствует более быстрому и выраженному купированию дисахаридазной (лактазной) недостаточности [17, 23].

У детей с вирусной диареей не выявлено усугубления клинико-лабораторных признаков лактазной недостаточности. Напротив, отмечалось ускоренное восстановление ферментации углеводов, коррелирующее с более быстрыми темпами выздоровления. Препарат Флорин® форте можно использовать как единственное средство этиопатогенетического лечения ротавирусного гастроэнтерита у пациентов с лактазной недостаточностью.

Специфическая иммунная защита слизистых оболочек кишечника реализуется при участии лимфоидных органов.

Нормальная аутофлора оказывает антигенное воздействие на слизистую оболочку кишечника, стимулируя лимфоидный аппарат через непосредственное влияние на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов [10, 28-30]. Разработка и применение многокомпонентных бактерийных биологических препаратов теоретически обоснованы оптимизацией эффекта устранения нарушений микрофлоры, интенсификацией антагонистической активности, нормализацией процессов пищеварения и иммунокоррекцией.

Для выявления иммунных сдвигов при диареях и определения влияния на иммунологические показатели приема пробиотиков был проведен анализ данных клинического наблюдения за 93 детьми в возрасте до 3 лет (41,9 % - дети первого года жизни). Преобладала ротавирусная инфекция. В 77,4 % случаев заболевание протекало в среднетяжелой, в 21,5% - в легкой форме [16].

По отношению к референсным значениям показатели иммунного ответа при поступлении у всей группы больных характеризовались снижением абсолютного числа Т-лимфоцитов, их субпопуляций (Т-хелперы, Т-супрессоры) и В-лимфоцитов в сочетании с недостаточным уровнем IgA и избыточным IgM. Кроме того, наблюдалось ослабление фагоцитарного звена иммунитета в сочетании со снижением уровня бифидо- и лактобактерий в кале. Индекс иммунорегуляции соответствовал норме. Это было обусловлено однонаправленностью изменений субпопуляций Т-лимфоцитов.

По сравнению с исходным уровнем при выписке у детей, получавших Флорин® форте, на фоне восстановления нормофлоры кишечника было выявлено статистически достоверное увеличение количества общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов, индекса иммунорегуляции, IgМ, IgA и улучше- ние показателей фагоцитоза с достоверным ростом числа фагоцитирующих клеток и тенденцией к повышению поглотительной способности фагоцитов. При использовании Бифидумбактерина восстановление нормофлоры происходило менее интенсивно и достоверно увеличился только фагоцитарный показатель. На фоне проведения антибиотикотерапии усугублялись дисбиотические расстройства и ухудшались показатели выявленного ранее иммунодефицитного состояния (снизилось содержание Т-хелперов и фагоцитарный показатель) (рис. 2) [16].

Данные копроцитограмм во всех проведенных исследованиях подтверждали, что после применения Флорина® форте выявлялись статистически значимая нормализация пищеварительной функции ЖКТ и устранение признаков воспаления [16, 17, 20, 22-24].

В целом можно заключить, что использование Флорина® форте способствовало восстановлению численности микробных популяций у детей как с вирусными (преимущественно ротавирусными), так и с бактериальными ОКИ (преобладал сальмонеллез). Флорин® форте обеспечивал ускоренное восстановление популяций облигатных бактерий в толстой кишке (бифидобактерии, лактобактерии, типичная кишечная палочка), снижение уровня условнопатогенных микроорганизмов (УПМ), в том числе стафилококков и грибов рода Candida, а также транзиторной гемолизирующей микрофлоры, поддерживающей воспалительный процесс в кишечнике. Клиническому эффекту препарата сопутствовало снижение показателей дисбиотических нарушений [16, 17, 20, 22-24].

В результате углубленного клинико-лабораторного исследования, включающего определение КЖК в кале, свидетельствующих о метаболической активности анаэробной микрофлоры кишечника, была установлена связь с наличием фоновой патологии, к которой относились такие анамнестические факторы риска, как ОРЗ и ОКИ (перенесенные за 2 мес до госпитализации), частые повторные ОРЗ, кишечные дисфункции в анамнезе, хроническая патология ЖКТ и ЛОР-органов. Разнообразные факторы риска способствуют формированию особенностей симптомокомплекса ОКИ (выраженности воспалительной реакции, осмотического компонента, болевого и диарейного синдромов), а также развитию структурного дисбиоза с дефицитом сахаролитической и преобладанием протеолитической активности анаэробной микрофлоры. На рис. 3 представлены результаты сравнения данных групп пациентов, получавших Флорин® форте и Аципол®: средние абсолютные значения концентрации уровня КЖК после лечения. Результаты проведенного исследования позволили сделать вывод о том, что Флорин® форте является наиболее эффективным препаратом выбора для лечения любых категорий пациентов с ОКИ [22, 24, 31].

Взрослым пациентам Флорин® форте назначали в период реконвалесценции ОКИ (60 пациентов) [18]. Проведено сравнение клинической эффективности различных лекарственных форм - капсулы и порошок для приема внутрь (60 человек) [32].

После перенесенной ОКИ у ряда пациентов сохраняются статистически значимые микробиологические нарушения, требующие пролонгации курса пробиотической терапии. Неполное восстановление микрофлоры кишечника отмечается даже спустя 1-2 года после перенесенной ОКИ [33]. Доминирующими клиническими признаками у взрослых через 1-2 нед после нормализации стула являлись снижение уровня бифидобактерий (98,80±1,2 %), количественное и/или качественное изменение состава E. coli (89,02±3,45). Величина дисбиотических сдвигов от этиологии ОКИ не зависела. Назначение Флорина® форте в период реконвалесценции, особенно при приеме антибиотиков в остром периоде ОКИ, способствовало ускорению процессов реабилитации. Установлено клинико-микробиологическое преимущество назначения 10-дневного курса Флорина® форте по сравнению с моноштаммовым пробиотиком Бифидумбактерин. Клинический эффект соответствовал более интенсивному росту содержания бифидобактерий, коли-флоры, лактобацилл и исчезновению УПМ, что способствовало улучшению или нормализации состава микрофлоры кишечника через 2 нед приема у 96,7 % пациентов против 70 % в группе сравнения (р<0,01) [18]. Считается, что капсула - более удобная форма приема препарата для взрослых и подростков.

Исследование назначения капсульной (1-я группа) и порошковой (2-я группа) лекарственных форм препарата Флорин® для приема внутрь проводили при его включении в комплексное лечение среднетяжелой формы ОКИ неустановленной этиологии [32]. В обеих группах было по 30 пациентов (средний возраст 27,9±0,8 и 29,6±0,7 года соответственно). Статистически значимых отличий в исходной клинической картине заболевания между группами не наблюдалось. Пациентам не назначали антибактериальные препараты, сорбенты и другие пробиотические микроорганизмы. Выявлено однотипное положительное влияние обеих лекарственных форм препарата Флорин® форте как на динамику клинических симптомов, так и на динамику количественнокачественного состава микрофлоры кишечника. При применении препарата отмечался достаточно быстрый клинический эффект: продолжительность лихорадки составила 1,07±0,02 дня у пациентов, получавших капсулы, и 1,23±0,03 дня - у пациентов, получавших порошок.

Сроки интоксикации составили 2,33±0,04 и 2,30±0,06 дня, болевого синдрома - 2,37±0,05 и 2,33±0,05 дня, метеоризма - 2,87±0,05 и 2,97±0,06 дня, водянистой диареи - 1,20±0,03 и 1,27±0,03 дня соответственно (р>0,05).

Нормализация стула характеризовалась не только появлением однократного оформленного стула, но и отсутствием всех симптомов ОКИ и наступила на 3,83±0,05 дня в 1-й группе и 3,90±0,06 дня во 2-й. В начальном периоде ОКИ до начала лечения (по сравнению с референсными значениями) было выявлено снижение уровня основных облигатных микроорганизмов - бифидо- и лактобактерий, повышение количества типичных кишечных палочек, наличие ассоциаций УПМ. После лечения обеими лекарственными формами препарата у всех пациентов отмечалась положительная динамика количественного и качественного состава микрофлоры кишечника: достоверно повышалось количество бифидобактерий (8,0±0,02 lg КОЕ/г у пациентов, получавших капсулы, и 7,9±0,03 lg КОЕ/г у пациентов, получавших порошок) и лактобактерий (7,1±0,03 и 7,0±0,03 lg КОЕ/г соответственно), снижалось и приближалось к референсным значениям количество типичных кишечных палочек (8,4±0,03 и 8,3±0,04 lg КОЕ/г), достоверно снижалось количество факультативных микроорганизмов - лактозонегативных кишечных палочек, клебсиелл пневмонии, энтеробактерий, коагулазонегативных и золотистых стафилококков, исчезали ассоциации УПМ. Результаты анализа копрограмм в динамике свидетельствовали о снижении уровня воспалительного процесса в кишечнике и улучшении пищеварения на фоне проводимого лечения.

Таким образом, обе лекарственные формы препарата Флорин® форте продемонстрировали высокую эффективность. Статистически значимых отличий результатов приема обеих лекарственных форм (капсулы и порошок для приема внутрь) не выявлено. Побочного действия и нежелательных явлений при приеме обеих лекарственных форм препарата Флорин® форте не отмечено.

Оценка эффективности включения Флорина® форте в терапию 471 ребенка в возрасте от 3 мес до 14 лет (стационарных пациентов с респираторной патологией) основана на результатах клинического наблюдения за 5 группами пациентов: при острых респираторных инфекциях - с определением клинической (135 пациентов) и клинико-микробиологической (111 пациентов) эффективности, при остром тонзиллите - оценка клинической (89 пациентов) и клинико-микробиологической эффективности (82 пациента). Отдельное исследование было посвящено респираторной микоплазменной инфекции (54 пациента) [21, 24, 34].

Всем детям при поступлении назначали патогенетическую и симптоматическую терапию, по показаниям - антибактериальное лечение. Флорин® форте применяли с первого дня поступления в стационар в возрастной дозировке курсом 5-7-10 дней.

На момент госпитализации у всех больных регистрировались катаральные явления, у большинства - симптомы интоксикации. На фоне лечения Флорином® форте у пациентов с ОРЗ достоверно (р<0,05) быстрее купировались катаральные признаки (ринит, гиперемия зева, кашель) и признаки интоксикации (рис. 4).

С учетом клинической эффективности Флорина® форте пациенты с ОРЗ реже нуждались в антибактериальной терапии (70,3 % против 83,3 %). Отмечено также достоверное сокращение сроков стационарного лечения - 4,43±0,19 против 6,03±0,25 дня (p<0,001).

Заболевание у детей с острым тонзиллитом начиналось внезапно и протекало в среднетяжелой форме.

Обращали на себя внимание высокая частота отягощенности преморбидного состояния (52,4 %) и наличие множественных гнойно-воспалительных очагов (паратонзиллит, паратонзиллярный абсцесс, стоматит, синусит, отит).

Воспалительные изменения со стороны ротоглотки характеризовались яркой гиперемией слизистой оболочки, увеличением размеров нёбных миндалин с гнойными наложениями. Воспалительный процесс в ротоглотке у большинства детей (63,4 %) сопровождался болезненностью при глотании. Реакция со стороны регионарных лимфатических узлов регистрировалась у 97,6 % больных в виде их увеличения.

Анализ полученных данных показал, что в основной группе больных, получавших Флорин® форте, достоверно короче, чем в группе сравнения (р<0,05), были продолжительность лихорадки, явлений интоксикации и таких воспалительных симптомов со стороны ротоглотки, как гиперемия слизистых оболочек и наложения на миндалинах (рис. 5).

Применение Флорина® форте не вызывало у наблюдавшихся больных побочных реакций, отмечена хорошая переносимость препарата.

Можно полагать, что значительную роль в облегчении течения болезни играют более быстрые темпы восстановления, прежде всего микробиоценоза слизистых оболочек ротоглотки, и четкая тенденция к нормализации микробиоты кишечника.

Только у получавших Флорин® форте пациентов с ОРЗ отмечалась тенденция к росту ассоциаций облигатных микроорганизмов, снижению ассоциаций представителей добавочной микобиоты и снижению уровней золотистого стафилококка и энтеробактерий на слизистых оболочках ротоглотки (рис. 6).

Сдвиги в микробиоценозе кишечника, выявленные у 1/3 больных обеих групп в начальном периоде, к выписке (5-10-й день) уменьшались только у получавших Флорин® форте. Отрицательная динамика наблюдалась только у лиц, не получавших пробиотик. Важно отметить, что была выявлена статистически достоверная разница между группами в отношении выявления грибов рода Candida после проведенного лечения (18,9 % против 53,3 %, р<0,01).

При остром тонзиллите у всех больных не только значительно чаще, чем при ОРЗ, выявлялось нарушение качественно-количественного состава микрофлоры ротоглотки и кишечника, но и темпы восстановления микробиоценоза были более медленными, чем у больных с ОРЗ.

Однако так же, как и при ОРЗ, положительная динамика восстановления микробиоценоза ротоглотки и кишечника отмечалась только после применения Флорина® форте (по сравнению с регистрацией отрицательных тенденций микробиологических данных в группе сравнения). Результаты сравнительного анализа, проведенного в группах пациентов, получавших и не получавших

Флорин® форте, свидетельствовали в пользу клиникомикробиологического преимущества назначения пробиотика в остром периоде респираторной патологии (у пациентов с ОРЗ, осложненным течением ОРЗ и острым тонзиллитом) [21, 24, 34].

В силу своей новизны особый интерес представляли положительные результаты оценки эффективности назначения Флорина® форте пациентам с респираторным микоплазмозом [21].

Известно, что возбудитель М. pneumoniaе, используя различные механизмы адаптации для своей жизнедеятельности, способен влиять на состояние иммунной защиты, поэтому в терапевтических подходах необходимо решение таких вопросов, как длительность клинических проявлений, сроки персистенции. Клинико-лабораторные исследования, выполненные у 54 детей в возрасте от 1 года до 7 лет, больных респираторным микоплазмозом, включали проспективные наблюдения (3 мес после выписки из стационара), а также микробиологический и иммунологический анализ (показатели иммунного ответа характеризовали фагоцитарную активность и уровни иммуноглобулинов в слюне). Пробиотик Флорин® форте получили 27 пациентов.

27 больных, не получавших препарат, составили группу сравнения. Флорин® форте назначали с первого дня поступления в стационар по 1 пакету 3 раза в день до еды.

Курс лечения составил 10 дней. Отягощенное преморбидное состояние отмечалось у 70,4 % пациентов, в том числе отягощенный аллергоанамнез - у 46,3 %. Наблюдался высокий удельный вес часто болеющих детей (70,4 %). У 11,1 % пациентов при поступлении выявлялась сопутствующая патология (анемия, инфекция мочевыводящих путей, бронхиальная астма), у 27,8 % - осложненное ЛОР-патологией течение ОРЗ (отит, синусит, гайморит).

У пациентов, получавших Флорин® форте, достоверно (р<0,05) быстрее купировались катаральные симптомы: ринит, кашель, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, признаки интоксикации, в том числе лихорадка (рис. 7).

Через 1 мес после выписки из стационара антиген M. pneumoniae в пробах крови часто обнаруживали у пациентов обеих групп. Но у пациентов группы сравнения, в отличие от лечившихся Флорином® форте, обнаруживалось увеличение количества антигена. Через 3 мес после выписки из стационара в основной группе антиген выявлялся у 2 из 6 пациентов, а в группе сравнения - у 4 из 5. У пациентов, получавших Флорин® форте, наблюдалась ускоренная нормализация микрофлоры ротоглотки. Отмечено нарастание содержания нейссерий (от 4,93±0,51 до 5,86±0,65 lg КОЕ/мл, р<0,05). При этом в группе сравнения отмечен существенный рост транзиторных микроорганизмов (90 % против 47,8 %, р<0,01) и формирования монокультур (20 % против 4,3 % соответственно).

У получавших Флорин® форте пациентов отмечено повышение содержания бифидобактерий (р<0,05), лактобактерий (р<0,05) в кишечнике, снижение уровня УПМ.

У 100 % пациентов, не получавших пробиотик, высевались УПМ: Kl. pneumoniae (50 %), P. aeruginosa (16,7 %), Enterobacter spp. (33,3 %).

Об улучшении состояния защитных механизмов свидетельствовали показатели фагоцитоза и содержания иммуноглобулинов в слюне. Так, у пациентов, получавших Флорин® форте, фагоцитарный индекс снизился (р<0,05), а индекс переваривания, наоборот, вырос (р<0,01), что свидетельствовало о завершенности фагоцитоза. Кроме того, отмечалось повышение уровня секреторного IgА в слюне от 0,05±0,03 до 0,125±0,03 мкг/мл (р<0,05). В группе сравнения эта тенденция не наблюдалась (от 0,06±0,04 до 0,08±0,03 мкг/мл, р>0,05).

Результаты целого комплекса исследований свидетельствуют в пользу эффективности применения Флори- на® форте при условии включения его в терапию с момента поступления больного в стационар, что приводит к корригированию показателей микробиологического и иммунологического дисбаланса, обусловливая элиминацию возбудителя и сокращение длительности клинических проявлений респираторного микоплазмоза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты обобщающего анализа многолетних многоцентровых исследований по оценке применения сорбированного поликомпонентного пробиотика Флорин® форте подтвердили эффективность его назначения пациентам с инфекционной кишечной и респираторной патологией, отсутствие каких-либо нежелательных реакций и побочных действий.

В данной работе показана целесообразность включения Флорина® форте в терапию больных на ранних сроках кишечных инфекций, респираторных инфекций и острого тонзиллита для облегчения тяжести клинических проявлений и санации организма от возбудителя. Кроме того, обосновано назначение Флорина® форте детям с отягощенным преморбидным состоянием.

При кишечных инфекциях Флорин® форте сокращает сроки интоксикации и диарейного синдрома. Возможно его назначение как этиопатогенетического средства при ротавирусной инфекции пациентам с развившейся лактазной недостаточностью.

При респираторной патологии Флорин® форте снижает длительность лихорадочной реакции, интоксикации и катаральных симптомов в верхних дыхательных путях.

Флорин® форте способствует нормализации показателей микробиоты кишечника, ротоглотки, местной иммунной защиты и формированию адаптивного иммунного ответа у детей при ОКИ и ОРЗ.

Выявлено преимущество использования Флорина® форте перед одновидовыми и несорбированными пробиотиками в отношении восстановления процессов метаболизма и пищеварения (состава КЖК и изоферментов) у больных ОКИ. Особенно это касается детей раннего возраста и больных с отягощенным преморбидным состоянием.

Выявлен положительный эффект Флорина® форте на течение респираторного микоплазмоза у детей, выраженный в снижении длительности клинических проявлений, усилении функционирования защитных механизмов (фагоцитарная активность, уровень секреторного IgА в слюне) и наблюдаемой тенденции к сокращению времени персистенции возбудителя в крови.

Назначение Флорина® форте взрослым лицам в период реконвалесценции после ОКИ оказывает положительный эффект на сроки выздоровления, способствует восстановлению показателей микрофлоры кишечника, предупреждает обострение кишечного синдрома.

Установлена клинико-лабораторная эффективность лекарственной формы препарата Флорин® форте в виде капсул, которая по эффективности не отличается от многократно применяемой лекарственной формы препарата в виде порошка для приема внутрь.

ЛИТЕРАТУРА

1. Поиск по запросу "probiotic" [доступ 19 декабря 2014 г.]: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=probiotic

2. World Gastroenterology Organisation Practice Guideline - Probiotics and Prebiotics - May 2008. URL : http://www.worldgastroenterology.org/probiotics-prebiotics.html

3. Allen S.J., Martinez E.G., Gregorio G.V., Dans L.F. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - Is. 11:CD003048. doi: 10.1002/14651858.CD003048.pub3.

4. Guandalini S. Probiotics for prevention and treatment of diarrhea // J. Clin. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 45, suppl. - P. S149-S153.

5. Vandenplas Y., Huys G, Daube G. Probiotics: an update // J. Pediatr. (Rio J). - 2014. http: // dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.08.005.

6. Floch M.H. Recommendations for probiotic use in humans-a 2014 update // Pharmaceuticals (Basel). - 2014. - Vol. 10, N 7. - P. 999-1007. doi: 10.3390/ph7100999.

7. Осипова И.Г., Евлашкина В.Ф., Сакаева И.В., Саканян Е.И. К вопросу разработки стандартов качества на иммунобиологические лекарственные средства - пробиотики // Ведомости НЦ ЭСМП. - 2013. - № 3. - С. 55- 59.

8. Феклисова Л.В., Мескина Е.Р. Новое поколение сорбированных бифидосодержащих пробиотиков в педиатрической практике // Альманах клин. мед. - 2005. - № 8. - С. 329-338.

9. Белова И.В., Точилина А.Г., Соловьева И.В. и др. Использование цеолитов в составе иммобилизованных мультипробиотиков // Мед. альманах. - 2014. - № 2. - С. 74-77.

10. Tojo R., Suбrez A., Clemente M.G. et al. Intestinal microbiota in health and disease: Role of bifidobacteria in gut homeostasis // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 7, N 20(41). - P. 15163-15176.

11. Корвякова Е.Р., Болотов В.Д., Дорошенко Е.О., Караганова О.В. Сорбированные пробиотики // Современные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей: Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию детского инфекционного отделения МОНИКИ. - М., 2008. - С. 187-191.

12. Tsapieva A., Duplik N., Suvorov A. Structure of plantaricin locus of Lactobacillus plantarum 8P-A3 // Benef. Microbes. - 2011 Dec 1. - N 2(4). - P. 255-261. doi: 10.3920/BM2011.0030.

13. Григорьев А.В., Бондаренко В.М., Абрамов Н.А. и др. Разработка и клиническая оценка пробиотика "Бифидумбактерин форте" // Журн. микробиол. - 1997. - № 3. - С. 92-96.

14. Ющук Н.Д., Аликеева Г.К. Опыт клинического применения "Пробифора" у больных с пищевыми токсикоинфекциями в условиях стационара // Новые лекарственные препараты. - 2004. - Вып. 1. - С. 17-20.

15. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 177- 199.

16. Середина Е.Ю. Иммунологические аспекты при лечении детей, больных острыми кишечными инфекциями, пробиотиками // Новые лекарственные препараты. - 2005. - Вып. 12. - С. 28-39.

17. Антоненко А.Н. Лактазная недостаточность у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями, основные методы ее коррекции: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - М., 2006. - 17 с.

18. Караганова О.В. Дисбиоз кишечника у реконвалесцентов острых кишечных инфекций и способы его коррекции: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - М., 2006. - 24 с.

19. Савицкая Н.А. Диагностика и характеристика оппортунистических инфекций у часто болеющих детей при острых респираторных заболеваниях и в периоде ремиссии: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - М., 2007. - 24 с.

20. Буланова И.А. Обоснование применения лактосодержащих пробиотиков при острых водянистых диареях у детей раннего возраста: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - Архангельск, 2008. - 24 с.

21. Хадисова М.К. Клинико-лабораторные особенности, вопросы терапии микоплазменной инфекции (Mycoplasma pneumonia) у детей с респираторной патологией: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - М., 2013. - 24 с.

22. Мескина Е.Р. Оптимизация тактики применения иммунобиологических препаратов в лечении острых кишечных инфекций у детей: Автореф. дис. - д-ра мед. наук. - М., 2013. - 48 с.

23. Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Мацулевич Т.В. и др. Эффективность комбинированного пробиотика "Флорин форте" при острых кишечных инфекциях // Дет. инфекции. - 2007. - № 1. - С. 65-69.

24. Феклисова Л.В., Целипанова Е.Е., Мескина Е.Р. и др. Клинико-лабораторная эффективность применения отечественного комбинированного пробиотика "Флорин форте" в комплексном лечении детей с инфекционной респираторной патологией и при острых кишечных инфекциях: Учебное пособие ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. - М., 2011. - 35 с.

25. Тарасов И.Г. Ротавирусная инфекция у детей, особенности диагностики и лечения: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - М., 1992. - 24 с.

26. Васильев Б.Я., Васильева Р.И., Лобзин Ю.В. Острые кишечные заболевания. Ротавирусы и ротавирусная инфекция. - СПб.: Лань, 2000. - С. 154-155.

27. Мазанкова Л.Н., Горбунов С.Г. Современные рекомендации по лечению острого гастроэнтерита у детей // Фарматека. - 2014 - № 6. - С. 68-73.

28. Бондаренко В.М., Рубакова Э.И., Лаврова В.А. Имуностимулирующее действие лактобактерий, используемых в качестве основы препаратов пробиотиков // Журн. микробиол. - 1998. - № 5. - С. 107-112.

29. Quigley E.M. Gut bacteria in health and disease // Gastroenterol. Hepatol. (N.Y.). - 2013 Sep. - Vol. 9, N 9.- Р. 560-569.

30. de Kivit S., Tobin M.C., Forsyth C.B. et al. Regulation of Intestinal Immune Responses through TLR Activation: Implications for Pro- and Prebiotics // Front. Immunol. - 2014. - Feb 18. - Vol. 5. - P. 60; doi: 10.3389/ fimmu.2014.00060. eCollection 2014.

31. Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Ушакова А.Ю. и др. Эффективность комбинированного препарата-пробиотика в стартовой терапии острых кишечных инфекций у детей // Дет. инфекции. - 2010. - № 2. - С. 42-46.

32. Эффективность препарата Флорин® форте при острых кишечных инфекциях у взрослых пациентов / Аликеева Г.К., Дорошенко Е.О., Цветкова Н.А., Мясникова М.А. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: "Актуальные вопросы инфекционной патологии", посвященная 200-летию Казанского государственного медицинского университета и 90-летию кафедры инфекционных болезней КГМУ. Казань, 8-10 окт. 2014 г. - Казань, 2014. - С. 10

33. Лобзин Ю.В. Макарова В.Г., Корвякова Е.Р., Захаренко С.М. Дисбактериоз кишечника (клиника, диагностика, лечение): Руководство для врачей. - СПб.: Фолиант, 2003. - С. 160-164.

34. Феклисова Л.В., Целипанова Е.Е., Галкина Л.А. и др. Эффективность комбинированного препарата-пробиотика в стартовой терапии острых кишечных инфекций у детей // Дет. инфекции. - 2010. - № 3. - С. 53-57.

35. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология: Учебник. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 375-379.

36. Савенкова М.С., Савенков М.П. Респираторный микоплазмоз у детей // Лечебное дело. - 2008. - № 1. - С. 9-14.

37. Савенкова М.С., Савенков М.П., Самитова Э.Р. и др. Микоплазменная инфекция: клинические формы, особенности течения, ошибки диагностики // Вопр. совр. педиатрии. - 2013. - № 6. - С. 108-114.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Ющук Николай Дмитриевич
Академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов.
Медицина сегодня
Цикл мероприятий по оториноларингологии.

Приглашаем принять участие в образовательных мероприятиях по оториноларингологии! В 2021 году стартует образовательный цикл, состоящий из четырех научно-практических мероприятий для оториноларингологов и врачей смежных специальностей. Первые два события планируется провести...

I Всероссийский форум "Актуальные вопросы медицинского права"

I Всероссийский форум "Актуальные вопросы медицинского права" 18-19 февраля 2021 года в режиме онлайн состоится Первый Всероссийский форум "Актуальные вопросы медицинского права". Мероприятие будет посвящено современным особенностям правового регулирования самых насущных...

I Всероссийский Конгресс с международным участием по фундаментальным проблемам лабораторной диагностики

I Всероссийский Конгресс с международным участием по фундаментальным проблемам лабораторной диагностики "Академия лабораторной медицины: новейшие достижения" 25-27 мая 2021 года в МВЦ "Крокус Экспо" состоится значимое событие в мире лабораторных исследований - I...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»