Хронический гепатит С (ХГС) - одна из наиболее частых причин формирования цирроза печени (ЦП) [1]. Прогноз для больных ХГС на стадии ЦП крайне неблагоприятный в связи с высокой частотой развития декомпенсации цирроза, формирования гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и, как следствие, летального исхода. Таким образом, лечение ХГС - одна из значимых проблем всемирного здравоохранения.
Опыт применения противовирусной терапии (ПВТ) ХГС насчитывает почти 30 лет. За этот немалый период времени определены индивидуализированные подходы к лечению больных с учетом предикторов ответа, из них основными являются генотип вируса гепатита С (ВГС) и стадия фиброза печени [2]. Самые проблемные в плане эффективности и переносимости ПВТ - больные ХГС с генотипом 1 вируса на стадии ЦП. С введением в схемы ПВТ препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) наступила новая эра в лечении ХГС. В 2013 г. в России зарегистрированы ингибиторы протеазы NS3/4A первого поколения (телапревир и боцепревир), а с февраля 2014 г. - ингибитор протеазы NS3/4A второго поколения - симепревир.
Задачей данной работы явилась оценка эффективности и переносимость трехкомпонентной ПВТ с телапревиром больными ХГС с генотипом 1 вируса и тяжелым поражением печени в реальной клинической практике инфекционного лечебного учреждения.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Трехкомпонентная ПВТ больных ХГС с использованием ингибиторов протеазы NS3/4A проводится в Консультативно-диагностическом центре инфекционной клинической больницы № 1 с ноября 2012 г. Ниже представлены данные промежуточного анализа эффективности и переносимости трехкомпонентной терапии с телапревиром больными ХГС с генотипом 1 вируса и тяжелым поражением печени.
В анализ были включены данные 44 больных в возрасте от 29 до 68 лет (среднее значение 50,68±8,26, медиана - 51,5 года), которым проводилось или в настоящее время проводится лечение по схеме: телапревир ("ЯнссенСилаг С. п. А", Италия) 1250 мг/сут (первые 12 нед терапии), пег-интерферон-α 2a ("Roche", Швейцария) и Рибавирин (ЗАО "Вертекс", Россия) в стандартных дозах в течение 24-48 нед. У большинства пациентов был диагностирован ЦП (72,7 %) в фазе компенсации, кроме того, имелся предшествующий опыт противовирусной терапии (68,2 %). Общая характеристика больных представлена в табл. 1.
)
Оценивали быстрый вирусологический ответ (БВО) на 4-й неделе и ранний вирусологический ответ (РВО) на 12-й неделе терапии, устойчивый вирусологический ответ (УВО) через 24 нед после окончания лечения, а также побочные эффекты. Для выявления и количественного определения РНК ВГС в сыворотке крови использовали метод полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени с набором реагентов "РеалБест РНКВГС (количественный)" с аналитической чувствительностью менее 15 МЕ/мл ("Вектор Бест", Новосибирск).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Медиана наблюдения составила 22,5 нед (6-78 нед). БВО достигнут у 70,5 % больных (n=31/43), РВО - у 90,5 % (n=38/42). На момент проведения анализа (6 мес после окончания терапии) УВО был достигнут у 6 из 8 пациентов (рис. 1, 2).
)
)
Только 1 больной не достиг ни БВО, ни РВО. Обращают на себя внимание рецидивы, развившиеся на фоне лечения. Они наблюдались в 2 случаях на 12-й неделе терапии и в 3 случаях на 24-й неделе терапии. Возможно, развитие рецидивов на фоне терапии связано с неудобным режимом дозирования препаратов, что снижает приверженность пациентов к лечению. Среди побочных эффектов наиболее часто наблюдалась анемия - в 59,1 % случаев (n=26). При этом анемия <80 г/л отмечалась у 15,9 % больных (n=7). Снижение дозы рибавирина и (или) перерывы в лечении в связи с анемией потребовались 47,7 % больных (n=21), эритропоэтин (ЭПО) для коррекции анемии применен в 3 (6,8 %) случаях (табл. 2). Кожная токсичность в виде сыпи отмечалась у 12 (27,3 %) больных, при этом у 2 из них была определена III степень токсичности, и в связи с этим лечение отменили досрочно. Объективной оценкой безопасности ПВТ является частота ее преждевременной отмены. В данной популяции больных она составила 27,3 % (n=12), в том числе в связи с развитием серьезных нежелательных явлений - 20,5 % (n=9) (табл. 3).
)
)
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗЫ NS3/4А
В ПВТ ХГС У БОЛЬНЫХ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
В феврале 2014 г. в Российской Федерации был зарегистрирован новый ПППД ингибитор NS3/4A-протеазы второго поколения - симепревир (совриад), который применяется в комбинации с пег-ИФН-α и рибавирином в течение первых 12 нед терапии. Включение симепревира в схему ПВТ позволяет сократить длительность лечения до 24 нед у всех первичных больных и больных с рецидивом, в том числе с ЦП. Симепревир удобен в применении - 1 капсула (150 мг) в сутки.
Эффективность телапревира и симепревира у больных с ЦП практически равноценна, частота достижения УВО составляет у первичных больных 61 и 60 %, у больных с рецидивом - 85 и 85 %, у не ответивших на лечение - 29 и 30 % соответственно [3-6]. Однако симепревир отличает хорошая переносимость и высокий уровень безопасности по сравнению с телапревиром, что особенно важно для больных с тяжелым поражением печени. Наиболее частыми побочными эффектами являются сыпь (31 %), зуд (32 %), анемия (19 %), нейтропения (19 %), незначительная гипербилирубинемия (13 %), фоточувствительность (3 %). В целом пациенты переносят терапию с симепревиром хорошо: менее чем 3 % больных понадобилась отмена лечения вследствие развития нежелательных явлений [7].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Описанный опыт применения трехкомпонентной ПВТ с телапревиром показал высокую эффективность в лечении ХГС с генотипом 1 вируса у пациентов с тяжелым поражением печени. Однако применение телапревира в значительной степени снизило профиль безопасности ПВТ у этой категории больных. У каждого пятого больного требовалась преждевременная отмена лечения в связи с возникновением серьезных нежелательных явлений, вплоть до декомпенсации ЦП. Исходя из результатов клинических исследований, представленных в литературе, ингибитор протеазы NS3/4A второго поколения симепревир при сравнительно равной с телапревиром эффективности имеет лучшую переносимость и не ухуд- шает профиль безопасности ПВТ. Поэтому применение симепревира у данной категории больных имеет неоспоримое преимущество перед телапревиром. Кроме того, это позволяет сократить курс лечения до 24 нед у первичных больных и больных с рецидивом даже при тяжелом поражении печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Thomas D. L., See L. B. Natural history of hepatitis C // Clin. Liver Dis. - 2005. - Vol. 9. - P. 383-398.
2. Hoofnagle J. H., See L. B. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 2444-2451.
3. Reddy K. R., Zeuzem S. et al. A Phase III randomised, double-blind study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of simeprevir vs telaprevir in combination with pegylated interferon and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 1 treatment-experienced patients: the ATTAIN study // Presentation at APASL, March, 2014.
4. Zeuzem S. et al. AASLD 2013: Abstract 1908; Pol S. et al. // Hepatology. - 2011. - Vol. 54 (suppl. S1). - P. 374A.
5. Jacobson I. et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naive patients: efficacy in difficult-to-treat patient sub-populations in the QUEST 1 and 2 phase III trial. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver diseases, November 1-5, 2013. - Washington, USA; abstract 1122.
6. Forns X et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in European patients who relapsed after previous interferon-based therapy: the PROMISE trial. EASL 2014, Oral presentation O13.
7. Manns M. et al. HEPDART 2013. Poster 57.