Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) занимает одно из ведущих мест среди всех природно-очаговых инфекций на территории РФ [11]. Заболеваемость в регионах Среднего Поволжья, к которым относится Самарская область, колеблется от 11,4 до 21,1 на 100 тыс. населения. Самый высокий уровень заболеваемости в регионе отмечен в 1997 г. - 59,98 на 100 тыс. населения (1984 заболевших). Показатель заболеваемости превысил среднероссийский в 4,2 раза [6].
Возбудитель ГЛПС - вирус, относящийся к роду Hantavirus, семейству Bunyaviridae. Существует 2 клинические формы хантавирусной инфекции: ГЛПС, распространенная на Евразийском континенте, вызываемая хантавирусами Hantaan (Хантаан), Seoul (Сеул), Puumala (Пуумала), Amur (Амур) и Dobrava (Добрава), и хантавирусный пульмональный синдром (ХПС), регистрируемый только на Американском континенте и вызываемый хантавирусами Sin Nombre (Син Номбре), New-York (НьюЙорк), Black Creek Canal (Блэк Грик Канал), Andes (Анды) и др. [14, 15, 19-21, 23, 24, 26, 28].
ГЛПС характеризуется определенным набором клинических и лабораторных проявлений. При этом отличия в течении болезни в зависимости от серотипа вируса могут быть весьма заметны [7, 8, 21, 25]. Кроме того, существуют отличия клинического течения болезни, в зависимости от различных геновариантов хантавирусов.
Так, геновариант Добрава (Сочи) вызывает значительно более тяжелое течение ГЛПС по сравнению с вариантом Добрава (Куркино) [3, 4, 9, 22, 25, 27]. Таким образом, в последние годы мы фиксируем большее разнообразие вариантов течения ГЛПС, что необходимо учитывать специалистам, работающим в природных очагах данной инфекции.
Цель настоящего исследования - выявление динамики клинико-лабораторных проявлений ГЛПС у больных, инфицированных в природных очагах на территории Самарской области в 1997-2002 гг. и в 2012 г.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей проводили в 2 группах пациентов: 1-я группа - 434
больных ГЛПС, инфицированных на территории Самарской области в 1997-2002 гг., и 2-я группа - 91 пациент, перенесший ГЛПС в 2012 г. Все заболевшие находились на стационарном лечении в клинике инфекционных болезней Самарского государственного медицинского университета. Распределение больных по степени тяжести проводили на основе классификации В. И. Рощупкина [7], в которой главный критерий тяжести - выраженность острой почечной недостаточности (ОПН). Для специфического подтверждения ГЛПС применяли непрямой метод иммуно флуоресценции (МФА), используя коммерческий "Культуральный поливалентный диагностикум ГЛПС для выявления антител непрямым МФА" производства ФГУП "Предприятие по производству бактерийных и вирусных препаратов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова РАМН" (ПИПВЭ). Дифференциацию антител по принадлежности к отдельным хантавирусам не проводили, так как известно, что на территории Самарской области циркулирует хантавирусный серотип Пуумала [4]. Определенные серотипы хантавирусов длительно циркулируют на конкретных территориях, в связи с чем нет необходимости каждый раз в рутинной практике дифференцировать серотип хантавируса. Периодически такое определение производится, но, как правило, если нет изменений, данные не публикуются.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В результате сравнительного анализа 2 групп пациентов было обнаружено, что характерное для ГЛПС преобладание лиц мужского пола фиксировалось как в 1997-2002 гг., так и в 2012 г. (78,3±1,9 и 80,2±4,3 % соответственно; p>0,05) (табл. 1). В сравниваемых группах распределение больных по возрасту существенно не отличалось: преобладали лица среднего, наиболее трудоспособного возраста. Больных с легкой формой заболевания было значительно больше в 1-й группе по сравнению со 2-й (12,9±1,6 и 4,4±2,1 % соответственно; p<0,05). Среднетяжелое течение заболевания намного чаще наблюдалось во 2-й группе больных по сравнению с 1-й (74,7±4,6 и 58,1±2,4 % соответственно; p<0,05). Достоверной разницы в отношении тяжелой формы заболевания в анализируемых группах не зарегистрировано.
Основные клинические признаки ГЛПС (острое начало заболевания с повышением температуры тела, головная боль, общая слабость, тошнота, рвота, появление на 2-3-й день от начала заболевания болей в пояснице и животе) присутствовали в обеих группах пациентов (табл. 2). Существенные отличия были обнаружены при сравнительном анализе частоты развития клинических симптомов в обеих группах пациентов. Проявления общей интоксикации (головная боль, ломота в мышцах и суставах) почти в 4 раза чаще регистрировались у пациентов 1-й группы. Характерные для больных ГЛПС жалобы на жажду встречалась почти у всех больных в 1-й группе и только у 68,1±4,9 % больных 2-й группы (р<0,05). При этом нарушение зрения - патогномоничный признак ГЛПС - наблюдалось примерно у каждого 3-го пациента в обеих группах (p>0,05). Болевой синдром чаще наблюдался у пациентов 1-й группы. Боли в животе регистрировались у 37,6±2,3 % пациентов 1-й группы против 9,9±3,1 % 2-й (р<0,05). Гиперемия кожи лица, ротоглотки и инъекция сосудов склер также значительно чаще отмечались у пациентов, болевших ГЛПС в 1997-2002 гг. (1-я группа). Отмечена существенная разница в обеих группах по частоте регистрации геморрагических проявлений.
)
Так, всего лишь у 2 из 91 пациента 2-й группы (2,2±1,5 %) обнаружены субсклеральные кровоизлияния и в 1 случае (1,1±1,1 %) было носовое кровотечение. В то же время в 1-й группе у 12,0±1,6 % обнаруживались субсклеральные кровоизлияния, у 8,1±1,3 % больных отмечалась геморрагическая сыпь на коже и у 3,0±0,8 % фиксировались признаки кровотечения из кишечника. Таким образом, геморрагические проявления в целом чаще регистрировались в 1997-2002 гг. по сравнению с 2012 г. (14,1±1,7 и 3,3± 1,9 % соответственно; p<0,05).
Снижение диуреза достоверно чаще отмечалось у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й (76,1±2,1 и 50,6±5,2 % соответственно; р<0,05).
В 1997-2002 гг. количество осложненных форм болезни было достоверно выше по сравнению с пациентами в 2012 г. (15,9±1,7 и 3,3±1,9 % соответственно; p<0,05). В структуре осложнений в 1-й группе преобладали кровотечения и инфекционно-токсический шок (ИТШ). Во 2-й группе больных выявлено всего 3 осложнения: носовое кровотечение, пневмония и спонтанный пневмоторакс.
Сравнение лабораторных показателей также выявило существенные отличия в обеих группах пациентов (табл. 3). Лейкоцитоз зарегистрировали у 41,0±2,4 % больных в 1-й и у 73,6±4,6 % пациентов во 2-й группе (р<0,05).
)
Сдвиг лейкоцитарной формулы влево фиксировался у каждого 4-5-го пациента в обеих группах (р>0,05). Повышение показателей мочевины и креатинина чаще регистрировали в 1-й группе больных (76,0±2,1 %) по сравнению со 2-й (56,0±5,2 %) (р<0,05). Существенное, на наш взгляд, отличие двух групп пациентов - значительно более частое повышение активности АЛТ в сыворотке крови у больных 2-й группы (р<0,05).
Патологические изменения состава мочи у больных ГЛПС в 1997-2002 гг. характеризовались большей частотой развития протеинурии (93,1±1,2 %) по сравнению с пациентами переболевшими в 2012 г. (72,5±4,7 %; р<0,05).
На гемодиализ перевели 7 пациентов из 1-й группы и 5 - из 2-й. Единственный летальный случай зарегистрирован в 1-й группе больных (0,2 %). Причина смерти - кровоизлияние в головной мозг.
Принципы лечения больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом
Подходы к лечению ГЛПС за последние годы существенно не изменились. Все больные подлежат госпитализации. Режим в начальном и олигурическом периодах строгий постельный, диета с ограничением белка, без ограничения соли и жидкости.
Этиотропное лечение ГЛПС до настоящего времени окончательно не разработано. В связи с данным обстоятельством особое значение имеет патогенетическая терапия. Целесообразно назначение энтеросорбентов: повидона, лигнина гидролизного. Пациентам внутривенно вводили кристаллоидные растворы (глюкозы 5-10 %, натрия хлорида 0,9 %, 10 %) под контролем концентрации микроэлементов (Na, Cl, K). Суточный объем инфузионной терапии не превышал суточного количества выделяемой мочи более чем на 500-700 мл. Коллоидные растворы (декстран, свежезамороженная плазма - СЗП) применяли только по жизненным показаниям (ИТШ, кровотечения и др.). Назначали препараты, укрепляющие сосудистую стенку (рутозид, аскорбиновая кислота) в терапевтических дозировках. При среднетяжелом и тяжелом течении в период ОПН применяли внутривенное введение допамина (в дозах 1,5-3,5 мкг/кг/мин) в течение 6-12 ч с контролем АД (3-4 дня). При развитии ИТШ дозу допамина увеличивали. Парентерально назначали антигистаминные препараты (дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин) в среднесуточных дозировках, спазмолитики (эуфиллин 2,4 %, дротаверин и др.). При тяжелом течении болезни (анурии и выраженной олигурии более 11-12 дней от начала болезни) вводили парентерально глюкокортикоиды в дозе 1-2 мг/кг в сутки в пересчете на преднизолон. При ИТШ суточную дозу преднизолона увеличивали до 10-12 мг/кг. Мочегонные препараты в олигурическом периоде не назначали. В случае развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) в фазу гиперкоагуляции применяли гепарин натрия (1000-5000 МЕ подкожно каждые 4 ч), внутривенно вводили препараты с ингибитором протеаз - апротинином. В гипокоагуляционную фазу применяли антиагреганты - этамзилат, пентоксифиллин, дипиридамол. Купирование тяжелых геморрагических проявлений (внутренние и наружные кровотечения и пр.) осуществляли согласно общим подходам. При выраженном болевом синдроме назначали анальгетики, в редких случаях - наркотические анальгетики. Антибактериальные средства применяли только в случаях присоединения вторичных бактериальных инфекций. При этом обращали внимание на степень нефротоксичности препаратов.
Суточные дозы корригировали с учетом выделительной функции почек. При выраженных проявлениях ОПН назначали очистительные клизмы 1-2 раза в день. Лечение осложнений (ИТШ, отек мозга и др.) проводили согласно общим принципам неотложной терапии. При надрыве почечной капсулы применяли консервативную тактику, при разрыве - хирургическую.
Гемодиализ проводили при анурии, длящейся более 2 суток, а также при отсутствии четкой тенденции к увеличению диуреза на 12-13-й дни от начала болезни (лабораторные критерии - повышение уровня мочевины >30 ммоль/л, креатинина - >600 мкмоль/л и гиперкалиемия - >6 ммоль/л). Следует помнить, что гемодиализ сопряжен с транспортировкой больного, различными манипуляциями и введением гепарина натрия, что на фоне геморрагического синдрома не всегда целесообразно.
Пациентов из стационара выписывали после исчезновения острых клинических проявлений, нормализации показателей мочевины и креатинина, но не ранее 3-4-й недели от начала болезни. Умеренная полиурия и изогипостенурия не были противопоказаниями для выписки.
По нашим наблюдениям, наиболее частые ошибки при ведении больных ГЛПС:
- Нарушения режима и диеты.
- Введение внутривенно больших объемов жидкости на фоне олиго- или анурии.
- Необоснованное применение коллоидных растворов (декстрана).
- Чрезмерно активная тактика в острый период болезни (различные манипуляции, транспортировка больного и т. д.).
- Необоснованный перевод на гемодиализ.
- Назначение мочегонных препаратов.
ОБСУЖДЕНИЕ
Отличия в клиническом течении ГЛПС у пациентов с различными серотипами хантавирусов, а также геновариантами одного серотипа были описаны ранее [7, 8, 21, 22, 25-27]. В последние годы отмечается большее разнообразие вариантов течения ГЛПС, в том числе в пределах одного эндемичного региона [3, 9]. Нами предпринята попытка провести сравнительный анализ 2 групп пациентов ГЛПС, инфицированных на территории Самарской области в 1997-2002 гг. и 10 лет спустя (в 2012 г.), который выявил ряд важных отличий в клиническом течении болезни. Каких-то новых или неизвестных ранее симптомов ГЛПС не выявлено, в то же время частота и выраженность ряда признаков существенно отличались. Геморрагический синдром в 4 раза реже был зарегистрирован в 2012 г. по сравнению с 1997-2002 гг. Известно, что частота геморрагических проявлений существенно отличается при ГЛПС, вызванной различными хантавирусами в разных регионах. Так, при ГЛПС-Добрава (Сочи) в Краснодарском крае геморрагический синдром встречается у 52,8 % больных, при ГЛПС-Хантаан на Дальнем Востоке РФ - у 43,2 % пациентов, при ГЛПС-Сеул также в дальневосточных регионах - у 11,1 % больных и при ГЛПС-Добрава (Куркино) в Центральной России - у 8,8 % больных [25]. У пациентов ГЛПС, инфицированных на территории Самарской области в предыдущие годы, геморрагические проявления регистрировались у каждого 5-6-го пациента и геморрагический синдром считался одним из ключевых в процессе клинической диагностики ГЛПС. В настоящее время на территории Самарского региона этот синдром не может рассматриваться в качестве одного из опорных диагностических признаков данной инфекции. В 1970-1990-е гг. у больных ГЛПС в очагах Среднего Поволжья достаточно часто фиксировался катаральный синдром, особенно в начальном периоде болезни. В настоящее время только у 1/3 пациентов наблюдают катаральные проявления. Доля больных с тяжелым течением болезни в последнее десятилетие существенно не изменилось. В то же время мы зафиксировали большее количество безболевых форм ГЛПС в 2012 г. по сравнению с 1997-2002 гг. Проблемы своевременной диагностики ГЛПС в последние годы будут обусловлены снижением частоты таких характерных для ГЛПС симптомов, как головная боль, ломота в мышцах и суставах, жажда. Так, жажда ранее наблюдалась практически у 100 % [3, 7, 10], а в 2012 г. - только у 68 % больных. Важным фактом, на наш взгляд, стало увеличение в последние годы группы больных ГЛПС с повышенным показателем активности АЛТ. Данный признак более характерен для больных ГЛПС-Сеул на Дальнем Востоке [9]. Факт повышения АЛТ у больных ГЛПС-Пуумала в Самарской области в столь значительном проценте случаев (61 %) фиксируется впервые и требует дальнейшего изучения.
Таким образом, все вышеизложенные обстоятельства имеют важное значение для своевременной диагностики заболевания и применения адекватной лечебной тактики с первых дней болезни, что оказывает решающее влияние на исход ГЛПС.
Подходы к лечению данного заболевания в последние годы существенно не изменились. Единственное зарегистрированное в Российской Федерации средство для этио тропной терапии ГЛПС - инъекционная форма рибавирина - виразол. Эффективность рибавирина при ГЛПС впервые была продемонстрирована в Китае при лечении хантавирусной инфекции типа Хантаан.
В контролируемом исследовании в группе пациентов, получающих рибавирин, наблюдалось значительное уменьшение смертности, выраженности олигурии и геморрагических проявлений [16, 17]. В работах отечественных исследователей в очагах ГЛПС на Дальнем Востоке также отмечено положительное влияние рибавирина на течение ГЛПС [5]. В то же время терапевтическая эффективность рибавирина при ГЛПС, вызываемой серотипами Пуумала и Добрава, окончательно не установлена. В результате клинического исследования эффективности данного вещества в европейских очагах ГЛПС был сделан вывод о необходимости дальнейших исследований в этом направлении. В то же время некоторые авторы считают целесообразным использование таблетированных форм рибавирина для лечения ГЛПС (Пуумала) [13]. Помимо рибавирина в качестве этиотропных средств для лечения ГЛПС применяли интерфероны [3, 29], индукторы интерферонов (тилорон, йодантипирин, анандин) [1-3, 17, 18], гипериммунную плазму [12], специфический иммуноглобулин [10]. Однако ни одно из упомянутых средств не нашло широкого практического применения, в первую очередь ввиду недостаточной доказательной базы их эффективности. В связи с этим важное значение приобретает корректная патогенетическая терапия, совершенствованию которой в последние годы уделялось серьезное внимание. При этом врачам, работающим в регионах, эндемичных по ГЛПС, необходимо помнить, что чаще всего заболевание протекает циклично и к 9-11-му дню болезни, как правило, наступает полиурический период, за которым следует реконвалесценция. Чрезмерно активные и необоснованные мероприятия в острый период - нередкая причина неблагоприятных исходов при ГЛПС.
ВЫВОДЫ
1. Выявлены существенные отличия в частоте развития отдельных клинических проявлений ГЛПС у пациентов, инфицированных на территории Самарской области в 1997-2002 и в 2012 гг.
2. Значительно реже в 2012 г. регистрировались такие синдромы ГЛПС, как геморрагический (3,3 %), катаральный (35,2 %) и снижение диуреза (50,6 %).
3. Уровень АЛТ в сыворотке крови больных ГЛПС в 2012 г. был повышен более чем в половине случаев (61,5 %).
3. Лечение ГЛПС до настоящего времени преимущественно является патогенетическим, противовирусная терапия с позиций доказательной медицины окончательно не разработана и требует дальнейших исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Закиров И.Г., Сорокин А.А., Усманов Р.И., Газетдинова З.Ш. Опыт применения препарата Амиксин для лечения и профилактики геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) // 6-я Российско-Итальянская научная конференция. "Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика". - СПб., 2000. - С. 90-91.
2. Логинова С.Я., Ковальчук А.В., Борисевич С.В. и др. Противовирусная эффективность амиксина в отношении экспериментальной формы ГЛПС // 6-я Российскоитальянская конференция "Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика". - СПб., 2000. - С. 146.
3. Морозов В.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика, специфическая диагностика и лечение различных вариантов геморрагической лихорадки с почечным синдромом: Автореф. дис. - д-ра мед. наук : 14.00.30, 14.00.10 [ВМА, СПб]. - Самара, 2002. - 42 с.
4. Морозов В.Г., Коробов Г.Д., Ткаченко Е.А. и др. Эпидемиологические и молекулярно-генетические характеристики геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Самарской области // Казан. мед. журн. - 2002. - Т. LXXXIII, № 2. - С. 151-155.
5. Образцов Ю.Г. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у военнослужащих в Приморском крае (клиникоэпидемиологическая характеристика и возможности этиотропной терапии): Дис. ... канд. мед. наук: 14.00.10 [Место защиты: ГОУВПО "Военно-медицинская академия"]. - СПб., 2006. - 153 с.
6. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных природно-очаговых инфекций в Российской Федерации и меры по их профилактике // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - № 4. - C. 4-8.
7. Рощупкин В.И., Суздальцев А.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. - Саратов: Изд-во Саратовского университета, Куйбышевский филиал, 1990. - 102 с.
8. Сидельников Ю.Н., Ковальский Г.С., Мартыненко А.Ю. Факторы, влияющие на тяжесть течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Природно-очаговые инфекции в России: современная эпидемиология, диагностика, тактика защиты населения: Тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. - Омск, 1998. - С. 113-114.
9. Слонова Р.А., Компанец Г.Г. и др. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (современные аспекты экологии, этиологии, эпидемиологии, иммунопатогенеза, диагностики, клиники и лечения). - Владивосток: Примполиграфкомбинат, 2006. - 246 с.
10. Суздальцев А.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (современные критерии оценки тяжести течения, эффективности лечения и прогноза): Автореф. дис. - д-ра мед. наук. - СПб., 1992. - 19 с.
11. Ткаченко Е.А., Дзагурова Т.К., Берштейн А.Д. и др. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - проблема XXI века // Вестн. Российской Академии естественных наук. - 2012. - Т. 12, № 1. - С. 48-54.
12. Фазлыева Р.М., Хунафина Д.Х., Камилов Ф.Х. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в республике Башкортостан. - Уфа, 1995. - 243 с.
13. Хунафина Д.Х., Шамсиева А.М., Фазлыева Р.М. Комплексное лечение больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. // Актуальные вопросы изучения клещевого энцефалита и геморрагической лихорадки с почечным синдромом в их природных очагах: Тез. докл. науч.-прак. конф. - Ижевск, 1990. - С. 226-227.
14. Avsic-Zupanc T. Genetic and antigenic properties of Dobrava virus: a unique member of the Hantavirus genus, family Bunyaviridae // J. Gen. Virol. - 1995. - Vol. 76. - Р. 2801-2808.
15. Hjelle B. Hantaviruses and hantavirus cardiopulmonary syndrome in the Americas // Emergence and Control of Rodent-borne Viral Diseases. - France: Elsevier, 1999. - P. 55-62.
16. Huggins J.W. Prospects for treatment of viral hemorrhagic fevers with ribavirin, a broad-spectrum antiviral drug // Rev. Infect. Dis. - 1989. - Vol. 11. - P. 759-761.
17. Huggins J.W., Hsiang C.M., Cosgriff T.M. et al. Prospective, double-blind, concurrent, placebo-controlled clinical trial of intravenous ribavirin therapy of hemorrhagic fever with renal syndrome // J. Infect. Dis. - 1991. - Vol. 164. - P. 1119-1127.
18. Hunofina D.H., Alekhin E.K., Murzobaeva R.T. et al. Interferon inducers: application in hemorrhogic fever with renal syndrome patients // The Fifth International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome (HFRS) Hantavirus Pulmonary Syndrome (HPS) and Hantaviruses 13-16 June 2001. - Annecy, France, 2001. - P. 139.
19. Johnson A. et al. Laguna Negra virus associated with HPS in western Paraguay and Bolivia // Virology. - 1997. - Vol. 238. - P. 115-127.
20. Nichol S.T. et al. Genetic identification of a hantavirus associated with an outbreak of acute respiratory illness // Science. - 1993. - Vol. 262. - Р. 914-917.
21. Lee Ho Wang, Calisher Charles, Schmaljohn Connie. Manual of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome and Hantavirus Pulmonary Syndrome. - Seul, 1998. - 250 p.
22. Klempa B., Tkachenko E., Dzagurova T. et al. HFRS in Russia is caused by two distinct lineages of Dobrava hantavirus. 18th Annual Meeting on Molecular Virology: Abstracts. - Heidelberg, Germany, 2008. - Р. 92-93.
23. Lopez N. et al. Genetic characterization and phylogeny of Andes virus and variants from Argentina and Chile // Virus Res. - 1997. - Vol. 50. - P. 77-84.
24. Lundkvist A. et al. Dobrava hantavirus outbreak in Russia // Lancet. - 1997. - Vol. 34. - P. 781-782.
25. Morozov V., Ivanis V., Dzagurova T. et. al. Differences of clinical manifestations of HFRS, associated with hantavirus Puumala, Hantaan, Seoul types and Dobrava subtypes. VIII Intern. Conf. on HFRS, HPS and Hantaviruses. Abstract book. - Athens, Greece, 2010. - Р. 165.
26. Tkachenko E. et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome and hantaviruses in Russia // Emergence and Control of Rodent-borne Viral Diseases. - France: Elsevier, 1999. - P. 63-72.
27. Settergen B. Clinical aspects of nephropathia epidemica (Puumala virus infection) in Europe: a review // Scand. J. Infect. Dis. - 2000. - Vol. 32. - P. 125-132.
28. Update: outbreak of hantavirus infection - southwestern United States // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. - 1993. - Vol. 42, N 23. - P. 441-443.
29. Xi En Gui, Monto Ho, Myron S. Cohen, Qi-Lan Wong et al. Haemorrhagic fever with renal syndrome: Treatment with recombinent α2-interferon // J. Infect. Dis. - 1987. - Vol. 155, N 5. - P. 1047-1051.