Эластометрия в комплексной оценке фиброза печени у ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС

• Ющук Николай Дмитриевич
• Знойко Ольга Олеговна
• Сафиуллина Наиля Ханифовна
• Е.В. Иванников
• М.С. Аристамбекова

Резюме

Обследованы 314 больных ВИЧ-инфекцией, из них 281 пациент с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС и 33 пациента c моноинфекцией ВИЧ. В исследование были включены больные, не получавшие ранее антиретровирусную терапию (АРВТ) и терапию хронического гепатита С (ХГС). Всем больным определяли фиброз печени методом непрямой эластометрии на аппарате "ФиброСкан" c оценкой степени фиброза по шкале METAVIR.

Среди пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГС, доля больных с отсутствием фиброза составила 39,1 %, фиброзом F1 - 22,4 %, фиброзом F2-F3 - 18,2 %. Доля больных с циррозом в этой группе пациентов составила 20,3 %, причем у 35,1 % из них цирроз печени был впервые диагностирован методом непрямой эластографии на аппарате FibroScan^® . Среди моноинфицированных больных ВИЧ фиброз отсутствовал у 84,8 % человек, у 15,2 % пациентов диагностирована стадия фиброза F1.

Корреляционный анализ показателей стадий фиброза по данным фиброэластометрии и FIB-4, а также по данным фиброэластометрии и APRI у больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС выявил достоверную сильную взаимосвязь. Кроме того, давность инфицирования ВГС имеет прямую, а уровень CD4-клеток обратную корреляционную связь со стадией фиброза печени у больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС.

Статистически значимого различия стадий фиброза печени между мужчинами и женщинами не выявлено, а также не получено положительной связи между уровнем вирусемии и стадией фиброза печени.

Ключевые слова:фиброз печени, эластометрия печени, хронический гепатит С, ВИЧинфекция

В настоящее время в мире насчитывается более 35 млн человек, инфицированных ВИЧ, и около 180 млн человек, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС). Причем число пациентов с сочетанной инфекцией может доходить до 7 млн человек во всем мире. Общность путей передачи этих вирусов повышает вероятность инфицирования как гепатитом С, так и ВИЧ.

В Европе и США сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС распространена среди 25 % ВИЧ-положительных пациентов [6, 10]. Среди вновь выявленных случаев ВИЧ-инфекции в Российской Федерации в 2011 г. гепатит С зарегистрирован у 33,9 % пациентов [7]. В общем количестве ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации частота сочетанной инфекции ВИЧ/ВГС может доходить до 74-78 % [8].

В связи с высокой частотой распространенности гепатита С у больных с ВИЧ-инфекцией одной из ведущих причин госпитализации и летальности среди ВИЧинфицированных пациентов являются заболевания печени и их осложнения. Так, летальность от заболеваний печени в самом крупном европейском когортном исследовании по изучению ВИЧ - D:A:D - составила 13 % от общего числа смертей. Данный показатель выходит на второе место после смерти от СПИД-ассоциированных заболеваний [1].

Отрицательное влияние ВИЧ на течение заболевания печени, обусловленного инфекцией ВГС, показано в других многоцентровых исследованиях. Так, в работе, проведенной B. Soto и соавт. (1997), было обследовано 547 пациентов, из них 431 с моноинфекцией ВГС и 116 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС. В течение 10 лет наблюдения цирроз печени сформировался у 14,9 % пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС и у 2,6 % больных хроническим гепатитом С (ХГС) (p<0,001) [4].

В метаанализе 17 исследований, которые проводились с 1987 г. и до текущего момента, показано, что доля цирроза печени у людей с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС через 20 лет после заражения ВГС составила 21 %, а через 30 лет - 49 % [5].

Поражение печени вследствие инфицирования ВГС у пациентов с ВИЧ при отсутствии лечения гепатита С повышает риск развития терминальных стадий заболеваний печени, в том числе гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [2].

Поскольку прогрессирование хронических вирусных гепатитов патогенетически тесно связано с началом фиброзных изменений в печени, возникает необходимость в разработке и внедрении доступных и неинвазивных методов диагностики фиброза печени у больных хроническими гепатитами и у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС.

Общепризнанным "золотым стандартом" для диагностики фиброза считается пункционная биопсия печени.

Тем не менее это инвазивная методика с определенным процентом осложнений вплоть до летальных исходов.

Зачастую может возникнуть необходимость проведения повторных биопсий в течение жизни одного больного.

Не исключены различия в трактовке степени фиброзных изменений разными морфологами и возможность так называемой ошибки попадания, когда биопсийная игла попадает в участок ткани с менее или, наоборот, более выраженными изменениями, чем в целом в печени [12-16].

В связи с этим в последние годы предприняты, внедрены в клиническую практику и продолжают совершенствоваться неинвазивные методы оценки фиброза. Преимущества данных методов в их безопасности, доступности для лечебнопрофилактических организаций и для пациента, в минимальном числе противопоказаний и ограничений.

Высокая эффективность неинвазивных методов диагностики фиброза, включающих способы визуализации (фиброэластографии), а также измерение сывороточных маркеров, у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и гепатитом С подтверждается и в рекомендациях Европейского клинического общества СПИДа (EACS) [18].

В клинической практике ряд врачей при оценке степени тяжести поражения печени опирается на уровень трансаминаз. Однако на фоне сочетанной инфекции ВИЧ/ВГС нередко может отмечаться нормальный уровень ферментов. В исследование L. Martin-Carbonero и соавт. было показано, что фиброз различной степени тяжести может встречаться у 15,4 % больных ХГС и у 29,3 % пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС [21].

Таким образом, сывороточные маркеры, в частности уровень АЛТ, могут быть малоинформативными показателями действительного поражения печени.

Для оценки выраженности фиброза печени часто используется фиброэластометрия. К преимуществам данного метода диагностики фиброза печени относятся неинвазивность, возможность применения практически у всех пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе у ВИЧ-инфицированных и детей, возможность мониторинга проводимой терапии и оценки ее эффективности. Интерпретация результатов эластометрии затруднена у пациентов с избыточной массой тела, при выраженном стеатозе печени, высокой биохимической активности трансаминаз и асците. Тем не менее диагностика фиброза печени методом транзиентной эластографии на 8,4 % информативнее по сравнению с пункционной биопсией печени [17]. При этом результаты могут быть получены сразу, у постели больного, в отличие от проводимых сывороточных проб.

Цель исследования - изучение возможностей эластометрии в комплексной оценке фиброза печени у ВИЧинфицированных пациентов и больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС.

Материал и методы

Обследованы 314 пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Из них больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС было 281 человек, с моноинфекцией ВИЧ - 33 человека. Пациенты наблюдались амбулаторно с декабря 2009 г. по февраль 2014 г. на базе 2-й инфекционной больницы г. Москвы, Московского городского центра профилактики и борьбы со СПИДом и Саратовского областного центра профилактики и борьбы со СПИДом.

Всем пациентам оценивали показатели эластичности печени с помощью аппарата FibroScan® компании Echosens в соответствии со стандартной методикой определения эластичности печени. Каждая процедура включала, как минимум, 10 достоверных измерений и значения межквартильного индекса (IQR) не превышало 30 % от медианного значения [19].

В качестве критериев соответствия данных эластометрии стадии фиброза печени по шкале METAVIR использовали следующие показатели:

F0 (фиброз отсутствует) <5,8 кПа;

F1 (минимальный фиброз) 5,9-7,2 кПа;

F2 (умеренный фиброз) 7,3-9,5кПа;

F3 (выраженный фиброз) 9,6-13,5 кПа;

F4 (цирроз) >13,5 кПа.

Пациентам проводили биохимический и клинический анализ крови, количественно определяли РНК ВГС и РНК ВИЧ, содержание CD4-клеток. Все наблюдавшиеся больные были обследованы на наличие в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов. Также рассчитывали индексы для оценки состояния печени - APRI и FIB-4 по следующим формулам:

APRI = ACT×100/верхний предел АСТ×тромбоциты (при этом верхний предел АСТ был равен 45 МЕ/л, в соответствии с оригинальной формулой) [24];

FIB-4 = возраст (годы) ×АСТ (МЕ/л)/ (число тромбоцитов (10 9 /л) × √ АЛТ (МЕ/л)) [25].

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью математического пакета Statistica для Windows, Release 11.0 (STARSOFT Inc.).

Результаты

В течение исследования был обследован 281 пациент с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС и 33 пациента c моноинфекцией ВИЧ.

По возрасту и полу больные исследуемых групп не отличались друг от друга: средний возраст пациентов 1-й и 2-й групп составил 34,4±0,5 и 33,15±0,9 года, среди них мужчин 69,8 и 66,7 % соответственно.

Давность выявления ВИЧ-инфекции достоверно была больше в группе пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС (6,4±0,23 года) в сравнении с группой больных с моноинфекцией ВИЧ (3,88±0,36 года).

Предположить давность инфицирования ВГС можно было у 260 больных среди пациентов с различными вариантами хронической ВГС-инфекции. Точная длительность заболевания известна только у 3,8 % (10/260) пациентов, перенесших острый гепатит С в анамнезе. Предположительная давность инфицирования у остальных больных ХГС определена в 90,8 % (236/260) случаев от года начала внутривенного введения психоактивных веществ (ПАВ), в 0,8 % (2/260) случаев - по дате гемотрансфузии и в 4,6 % (12/260) - по дате проведения полостных операций. В среднем предположительная давность инфицирования больных ХГС составила 6,1±1,05 (0,5-10) года. Предположить давность инфицирования у больных с ВИЧ-инфецией можно было у 90,8 % пациентов по дате начала употребления психоактивных средств.

Среди пациентов коинфицированных ВИЧ/ВГС доля больных с отсутствием фиброза составила 39,1 %, фиброзом F1 - 22,4 %, фиброзом F2-F3 - 18,2 %. Доля больных с циррозом в этой группе пациентов составила 20,3 %, причем у 35,1 % (20 человек из 57) цирроз печени был впервые диагностирован по результатам фиброэластографии. Иными словами, у 35,1 % пациентов со стадией фиброза печени F4 отсутствовали признаки цирроза печени по клинико-лабораторным данным и результатам ультразвуковых исследований органов брюшной полости.

У всех больных была зарегистрирована степень тяжести цирроза печени по шкале Чайлд-Пью класса А. Среди моноинфицированных больных ВИЧ фиброз отсутствовал у 84,8 % человек, у 15,2 % пациентов диагностирована стадия фиброза F1. Распределение больных по стадиям фиброза представлено в таблице 2.

При сопоставлении обеих групп было выявлено, что фиброз F1 статистически значимо более часто встречался в группе больных ВИЧ/ВГС.

Анализ данных выявил прямую корреляционную связь между стадией фиброза и давностью инфицирования ВГС в группе больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС (r=0,14, p<0,05): чем больше времени инфицирован пациент ВГС, тем больше вероятность наличия выраженного фиброза печени. Кроме того, в группе больных с сочетанной инфекцией ВИЧ и гепатитом С установлена обратная корреляционная связь между уровнем CD4-клеток и стадией фиброза (n=277 человек, r= -0,17, p<0,05).

Корреляционный анализ показателей стадий фиброза, по данным фиброэластометрии и FIB-4, а также по данным фиброэластометрии и APRI, у больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС выявил достоверную сильную взаимосвязь (коэффициент корреляции составил 0,35 (p<0,05) и 0,34 (p<0,05), соответственно). На основании этих данных можно предположить, что при невозможности проведения фиброэластометрии расчет стадии фиброза по FIB-4 и APRI может быть альтернативным методом.

Анализ активности уровня аланинтрансферазы (АЛТ) и стадий фиброза показал, что изменения этих параметров взаимосвязаны у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС: при повышенной активности АЛТ обнаруживалась более выраженная стадия фиброза печени (r=0,34, p<0,05).

Статистически значимого различия стадий фиброза печени между мужчинами и женщинами не выявлено (r= - 0,01, p>0,05), а также не получено корреляции уровня вирусемии со стадий фиброза печени (r=0,04, p>0,05).

В группе больных моноинфекцией ВИЧ у 5 (15,2 %) человек с постоянно нормальным уровнем трансаминаз диагностирована стадия фиброза F1 по шкале METAVIR, из них 3 человека категорически отрицают употребление ПАВ и алкоголя. На злоупотребление алкоголем указал 1 больной и 1 пациент продолжает внутривенно употреблять ПАВ. Иначе говоря, у 9,1 % больных моноинфекцией ВИЧ (3 из 33 человек) с постоянно нормальным уровнем трансаминаз и отсутствием вирусного и токсического поражения печени был диагностирован фиброз печени F1.

Таким образом, при оценке степени поражения печени у ВИЧ-позитивных пациентов необходимо ориентироваться не только на биохимические показатели (такие как АЛТ), но и на инструментальные методы, в частности на показания FibroScan^® . В результате исследования в ряде случаев данный неинвазивный метод позволил диагностировать фиброз печени (стадия F1 по шкале МЕТАVIR) даже при нормальном уровне печеночных трансаминаз. Комплексное обследование, включающее лабораторные и инструментальные методы (ФиброСкан), позволяет диагностировать наличие фиброза печени, что играет ключевую роль в выборе соответствующей безопасной АРТ.

Согласно данным международных рекомендаций [26], наивным пациентам с поражением печени, имеющим сочетанную инфекцию ВИЧ и гепатит С, необходимо назначать препараты с низкой степенью гепатотоксичности.

К таким препаратам, по данным различных исследований, могут относиться ингибиторы протеазы ВИЧ, в частности лопинавир/ритонавир (Калетра) [27].

По данным метаанализа 8 клинических исследований, проведенного под руководством da Silva, было показано, что прием Калетры у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и гепатитом С сопровождается очень низким процентом развития гепатотоксичности [27].

К тому же, по данным ряда исследований, Калетра может снижать степень фиброза как у пациентов с моноинфекцией ВИЧ [28], так и у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС [29].

Литература

1. Smith C. J. et al. Trends over time in underlying causes of death in the D: A: D Study from 1999 to 2011. D:A:D Study Group, presentation, XIX International AIDS Conference. - Washington, DC, July 2012. http://www.chip.dk/portals/0/files/Deaths%20over%20time_DAD_IAS2012.pdf

2. Limketkai B. N. et al. Relationship of liver disease stage and antiviral therapy with liver-related events and death in adults coinfected with HIV/HCV // JAMA. - 2012. - Vol. 308, N 4.- Р. 370-378.

3. Rockstroh J. K., Peters L., Grint D. et al. Does hepatitis C viremia or genotype predict the risk of mortality in individuals co-infected with HIV? // J. Hepatol. - 2013. - Vol. 59, N 2. - P. 213-220.

4. Soto B., Sánchez-Quijano A., Rodrigo L. et al. Human immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis // J. Hepatol. - 1997. - Vol. 26. - P. 1-5.

5. Andreoni M., Giacometti A., Maida I. et al. HIV-HCV co-infection: epidemiology, pathogenesis and therapeutic implications // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2012. - Vol. 16, N 11. - P. 1473-1483.

6. Puoti M., Moioli M. C., Travi G., Rossotti R. The burden of liver disease in human immunodeficiency virus-infected patients // Semin. Liver Dis. - 2012. - Vol. 32, N 2. - P. 103-113.

7. Pronin A. et al. Multicenter epidemiological study to describe prevalence of advanced stage disease among newly diagnosed HIV-infected patients in the Russian Federation poster 170; The11th Congress on Drug Therapy in HIV Infection, 11-15 November 2012. - Glasgow, UK, 2012.

8. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфици рованных пациентов / С. В. Моисеев // Клин. фармакол. тер. - 2011. - Т. 20, № 4. - С. 62-68.

9. Государственный доклад "О состоянии санитарноэпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2012 году", доступно по ссылке http://www.rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/7cd/gosudarstvennyy-doklad-o-sostoyanii-sanitarno_ epidemiologicheskogo-blagopoluchiya-naseleniya-vrossiyskoy-federatsii-v-2012-godu.pdf

10. Fernández-Montero J. V. et al. Management of hepatitis C in HIV and/or HBV co-infected patients // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 26. - P. 517-530.

11. Urbanus A. T. et al. Hepatitis C virus infections among HIV-infected men who have sex with men: an expanding epidemic // AIDS. - 2009. - Vol. 23, N 12. - P. F1-7.

12. Глушенков Д. В., Павлов Ч. С., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Возможности эластометрии и фибро-теста в диагностике цирроза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18, № 1 (прил. 3-1). - С. 9.

13. Лемешко З. А. Лучевая диагностика в гастроэнтерологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2011. - № 1. - С. 79-84.

14. Павлов Ч. С., Глушенков Д. В., Ивашкин В. Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и актитеста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18, № 4. - С. 43-52.

15. Rozario R., Ramakrishna B. Histopathological study of chronic hepatitis B and C: a comparison of two scoring systems // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38, N 2. - P. 223-229.

16. Sandrin L., Fourquet B., Hasquenoph J. M. et al. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis // Ultrasound Med. Biol. - 2003. - Vol. 29, N 12. - P. 1705-1713.

17. Macias J. et al. Liver stiffness measurement versus liver biopsy to predict survival and decompensations of cirrhosis among HIV/hepatitis C virus-coinfected patients // AIDS. - 2013. - Vol. 27. - P. 2541-2549.

18. EACS Guidelines, Version 7.0, October 2013 available at http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf

19. Gonzalez H. C., Jafri S. M., Gordon S. C. Role of liver biopsy in the era of direct-acting antivirals // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2013. - Vol. 15, N 2. - P. 307.

20. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / Под ред. В. Т. Ивашкина, Н. Д. Ющука, М. В. Маевской // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2013. - № 2. - С. 3-32.

21. Martin-Carbonero L., de Ledinghen V., Moreno A. et al. Liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C and persistently normal liver enzymes: influence of HIV infection // J. Viral Hepat. - 2009. - Vol. 16, N 11. - P. 790-795.

22. Sporea I., Sirli R. L., Deleanu A. et al. Acoustic radiation force impulse elastography as compared to transient elastography and liver biopsy in patients with chronic hepatopathies // Ultraschall. Med. - 2011. - Vol. 32, suppl. 1. - P. 46-52.

23. Ивашкин В. Т., Воликовский Л. Я., Тесаева Е. В. и др. Первый российский опыт неинвазивной диагностики фиброза печени с помощью аппарата "ФиброСкан" // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - № 4. - С. 65-69.

24. Chun-Tao Wai C. et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis // Hepatology. - 2003. - Vol. 38, N 2. - P. 518-526.

25. Vallet-Pichard A. et al. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. Comparison with liver biopsy and fibrotest // Hepatology. - 2007. - Vol. 46, N 1. - P. 32-36.

26. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents доступно по ссылке http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl. pdf

27. da Silva B. et al. XV International AIDS Conference. - Bangkok, Thailand, 11-16 July 2004, abstract Abstract No. MoPeB3285, Lopinavir/ritonavir (LPV/r) Safety, Tolerability and Efficacy in Hepatitis C and/or Hepatitis B-infected Patients: Review of Clinical Trials доступно по ссылке http://www.medadvocates.org/resources/conferences/international_aids_conferences/15/kaletra_index/DaSilva_XV_IAC. pdf

28. Han S. H., Kim S. U., Kim C. O. et al. Abnormal liver stiffness assessed using transient elastography in HIV-infected patients without HBV/HCV coinfection receiving combined antiretroviral treatment // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 1. - e52720. doi: 10.1371/journal. pone. 0052720

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)