Трудный пациент с гепатитом С: что изменится с приходом безинтерфероновой терапии?

• Знойко Ольга Олеговна

РезюмеВ статье рассмотрена проблема лечения трудных пациентов с хроническим гепатитом С в настоящем и будущем. В работе отражены основные черты портрета трудного пациенты и его вероятные изменения, связанные с появлением новых схем терапии, не содержащих интерферон. Рассуждения автора подкреплены результатами недавно завершившихся исследований III фазы безинтерфероновых схем у различных категорий пациентов с акцентом на традиционно сложные группы, в состав которых входят пациенты, не ответившие на предыдущую терапию, пациенты с неблагоприятными вариантами генотипа ИЛ-28B, пациенты с высокой вирусной нагрузкой, метаболическими нарушениям, пациенты с продвинутыми стадиями фиброза и циррозом печени и, наконец, пациенты, перенесшие трансплантацию печени.

Ключевые слова:трудный пациент, хронический гепатит С, лечение, безинтерфероновые схемы

В течение последних 3 лет в области противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) произошли значительные события. Закончились клинические испытания III фазы ингибиторов протеазы вируса гепатита С (ВГС) телапревира и боцепревира, после чего данные препараты были одобрены для применения в клинической практике в странах Европы и Северной Америки в 2011 г., а также в России в декабре 2012 г. и мае 2013 г. соответственно. Совсем недавно, в апреле 2014 г., в России был также одобрен для применения симепревир - ингибитор протеазы второй волны, имеющий ряд преимуществ перед телапревиром и боцепревиром (возможность сокращенного курса терапии у больных с циррозом печени (ЦП), удобство применения, менее выраженные побочные эффекты терапии).

Уже одобрены для применения в США первые безинтерфероновые схемы терапии для больных ХГС 2-го и 3-го генотипа на основе софосбувира - пангенотипного ингибитора полимеразы ХГС и даклатасвира - ингибитора NS5A-комплекса с выраженной пангенотипической активностью. В США и Европе подана на регистрацию так называемая 3D-схема безинтерфероновой терапии для лечения ХГС вызванного 1-м генотипом вируса, включающая комбинацию 3 препаратов прямого противовирусного действия (ABT-450, омбитасвир и дасабувир).

На пороге безинтерфероновая эра лечения гепатита С. Очевидно, для многих категорий пациентов столь ожидаемые безинтерфероновые схемы с клинической точки зрения станут терапией выбора, в то же время есть пациенты, лечение которых по ряду причин нецелесообразно откладывать до наступления безинтерфероновой эры. Для того чтобы принять правильное решение о времени начала терапии и выборе конкретной схемы, врач, занимающийся лечением больных ХГС, должен уметь выделять факторы, способствующие неблагоприятному течению заболевания и факторы снижения вероятности достижения устойчивого ответа на терапию пегилированным интерфероном (пег-ИФН) и рибавирином. Умение клинициста снижать влияние модифицируемых факторов на течение болезни, персонифицировано и индивидуализировано назначать тот или иной курс ПВТ больному с учетом неблагоприятных факторов ответа на терапию пегилированным интерфероном (пег-ИФН) и рибавирином. Умение клинициста снижать влияние модифицируемых факторов на течение болезни, персонифицировано и индивидуализировано назначать тот или иной курс ПВТ больному с учетом неблагоприятных факторов ответа на терапию (немодифицируемые факторы), риска развития осложнений на фоне ПВТ, а также вероятности элиминации вируса из организма в зависимости от вирусной кинетики на ранних этапах ПВТ является главным условием успешной терапии больного ХГС.

В настоящее время выделены факторы, способные ускорять темпы прогрессирования фиброза печени и формирования ЦП при наличии ХГС. Одновременно эти же факторы способны снижать эффективность ПВТ, проводимой с использованием пег-ИФН и рибавирина:

· возраст более 40 лет к моменту инфицирования;

· мужской пол;

· раса (не европеоидная);

· злоупотребление алкоголем;

· ожирение;

· нарушение обмена железа;

· метаболический синдром;

· коинфекция ВИЧ и HBV.

Необходимо отметить, что факторы, являющиеся противопоказаниям для назначения пег-ИФН и рибавирина, относятся также к относительно (условно) неблагоприятным, поскольку отсутствие возможности назначить лечение пациенту создает условия для дальнейшего прогрессирования патологического процесса в печени и формирования ЦП. В скором времени данная категория больных, безусловно, будет иметь возможность получить высокоэффективную противовирусную терапию безинтерфероновыми схемами, что позволит уменьшить процент инвалидизации и смертности от гепатита С в данной группе пациентов.

Генотип ВГС является очень значимым предиктором неуспеха противовирусной терапии ХГС. Высокая потребность в разработке новых препаратов для лечения ХГС диктуется именно тем, что для пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, частота достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) в результате лечения пегИФН и рибавирином составляет немногим более 40 % [1], и только 7-22 % ранее не ответивших на терапию пациентов достигают УВО при проведении повторной терапии [2-4]. Несколько лучше на повторную терапию отвечают пациенты с рецидивом заболевания - 34-43 % УВО [5].

Генотип 1 ВГС доминирует на территории России. В Центральном НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора в результате многолетнего исследования по изучению генетического разнообразия ВГС на территории России была выявлена циркуляция четырех его субтипов - 1а, 1b, 2 и 3а. Из 1928 исследованных изолятов ВГС, выявленных с 2005 по 2010 г. в 25 регионах страны, 52,8 % относились к субтипу 1b, 36,3 % - к субтипу 3а, 8,1 % - к генотипу 2 и 2,1 % - к субтипу 1а. Субтип 1b ВГС доминирует во всех федеральных округах РФ [6, 7].

В 2009 г. были опубликованы первые данные о генетически детерминированной способности пациентов отвечать на ПВТ пег-ИФН и рибавирином и было показано, что у носителей генотипа СС (аллельный вариант полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28В), инфицированных генотипом 1 ВГС, достоверно чаще регистрируется достижение УВО, по сравнению с носителями генотипов СТ и ТТ [8].

В настоящее время выделены факторы благоприятного ответа на противовирусное лечение ХГС, которыми руководствуются врачи, назначая больным двойную схему противовирусной терапии (пег-ИФН и рибавирин):

· не 1-й генотип вируса;

· генотип СС ИЛ-28В rs12979860 для больных с генотипом 1 ВГС;

· вирусная нагрузка <400 000 МЕ/мл;

· женский пол;

· возраст моложе 40 лет;

· европеоидная раса;

· нормальный индекс массы тела (ИМТ);

· отсутствие резистентности к инсулину;

· отсутствие выраженного фиброза или ЦП по данным морфологического исследования печени.

Обобщая приведенные данные по факторам прогрессии ХГС и факторам - предикторам эффективности ПВТ, можно определить набор показателей, которые необходимо оценивать клиницисту у каждого больного ХГС - кандидата на противовирусную терапию пег-ИФН и рибавирином (табл. 1).

В табл. 2 обобщены факторы, влияющие как на прогрессирование ХГС, так и на ответ на ПВТ. Наличие у пациента фиброза печени стадии F3-F4 - один из главных факторов риска неуспеха противовирусной терапии пег-ИФН и рибавирином. По данным одного из крупнейших исследований, в котором анализировались результаты лечения пег-ИФН-α2 и рибавирином такой группы больных (исследования IDEAL [1]), эффективность лечения при инфицировании генотипом 1 ВГС составляла всего 21 % при терапии с использованием пег-ИФН-α2b и 24 % при использовании пег-ИФН-α2а в сочетании с рибавирином. По данным исследования S. Bruno (2010 г.), частота достижения УВО у инфицированных генотипом 1 ВГС (99 пациентов с F3-F4 стадией) прогрессивно снижалась с 60 % у больных с отсутствием выраженного фиброза до 51 % у пациентов с мостовидным фиброзом и 33 % у больных ЦП, получавших лечение пег-ИФН-α2a [17].

Влияние всех обсуждаемых факторов на эффективность двойной схемы терапии было подтверждено многими исследователями, и к 2004-2010 гг. сформировалось представление о трудном для лечения больном ХГС - difficult to treat patient.

Поскольку фиброз и ЦП являются независимыми предикторами неуспеха терапии при инфекции генотипом 1 ВГС, пациенты с выраженным фиброзом печени в настоящее время, безусловно, являются кандидатами для тройной терапии с включением в схему лечения ингибиторов протеазы ВГС. При лечении таких пациентов тройной терапией эффективность возрастает до 52-65 % [18].

Несколько позже, начиная с 2010 г., сформировалось представление о трудных для лечения больных, инфицированных генотипом 1 ВГС, получающих тройную терапию.

Если на эффективность лечения тройной схемой терапии не столь сильное влияние оказывали ИМТ, пол, возраст, вариант генотипа гена ИЛ-28В (rs12979860) и уровень исходной вирусной нагрузки, то наличие таких факторов, как ЦП и неудачный опыт предшествующей терапии (частичный и нулевой ответ в прошлом), более чем в 2 раза снижали эффективность проводимого лечения.

Так, частота УВО у данной категории больных при применении боцепревира составляет 37 %, телапревира - 31 - 33 %, а пациенты с выраженным фиброзом, ЦП и нулевым ответом на лечение в прошлом имеют самый низкий шанс на достижение УВО (около 14 %) [18-20].

Больные с выраженным фиброзом печени (F3) и начальными проявлениями ЦП (ЦП класса А по Чайлд - Пью) в настоящее время являются самой сложной категорией пациентов для клинициста-гепатолога, поскольку, с одной стороны, это группа больных, у которых существующая сегодня терапия наименее эффективна, а с другой стороны, это пациенты, которым нельзя откладывать лечение до момента, когда будут разработаны и внедрены новые, более эффективные и безопасные препараты для лечения ХГС.

Таким образом, профиль трудного для лечения пациента в 2014 г. представлен следующими факторами:

· генотипы СТ/ТТ; rs12979860 гена ИЛ-28В;

· возраст >40 лет;

· наличие метаболического синдрома и инсулинорезистентности;

· РНК HCV >4×10⁵ Ед/мл;

· ИМТ >30 кг/м²;

· выраженный фиброз печени или цирроз стадии F3-F4 (METAVIR);

· нулевой ответ на проведенную ранее ПВТ.

Необходимо отметить, что данных о влиянии комплекса неблагоприятных передикторов достижения УВО, основанных на результатах достоверного статистического анализа, в настоящее время нет (в случае применения как двойной, так и тройной терапии). Однако логично предположить, что сочетание нескольких предикторов отсутствия ответа на тройную терапию будет существенно снижать шансы пациента на излечение. Анализ эффективности и безопасности клинических исследований III фазы по применению некоторых схем безинтерфероновой терапии демонстрирует, что трудным пациентам в ближайшее время представится возможность лечения безинтерфероновыми схемами терапии с очень высоким шансом выздоровления.

Одним из вариантов высокоэффективной терапии для трудных пациентов является комбинированная терапия несколькими препаратами из группы прямых противовирусных агентов, рассчитанных на различные мишени ВГС (сочетание ингибиторов протеазы, полимеразы и, оптимально, ингибитора NS5A-комплекса ). Ближайшим к регистрации для клинического применения вариантом такого рода терапии является новый комбинированный противовирусный препарат компании ЭббВи, серия предрегистрационных исследований III фазы которого завершилась в 2014 г. Препарат включает 3 компонента прямого противовирусного действия (DAA, Direct Acting Antivirals), в связи с этим он получил неофициальное обозначение 3D (сокращение от 3DAA). В состав препарата входят ингибитор протеазы ABT-450, ингибитор NS5A омбитасвир (ABT-267) и ненуклеотидный ингибитор полимеразы NS5B дасабувир (ABT-333). Эти компоненты применяются в таблетированной форме, длительность курса лечения для большинства пациентов составляет 12 нед.

Различные механизмы действия препаратов в схеме дополняют друг друга и позволяют минимизировать риск вирусологической неудачи за счет отсутствия перекрестной резистентности ВГС к различным классам DAA.

Cхема 3D исследовалась в обширной клинической программе III фазы, посвященной лечению больных ХГС, инфицированных генотипами 1а и 1b ВГС, включавшей 6 исследований: SAPPHIRE I, SAPPHIRE II, PEARL II, PEARL III, PEARL IV и TURQUOISE II. 2 исследования SAPPHIRE [21, 22] изучали эффективность схемы 3D в комбинации с рибавирином, тогда как в 3 исследованиях PEARL [23, 24] оценивалась эффективность 3D-терапии, в том числе без рибавирина. В свою очередь исследование TURQUOISE II [25] было сфокусировано на лечении пациентов с ЦП.

Его результаты представляют особый интерес в плане выбора терапии для трудных пациентов.

В целом программа клинических исследований безинтерфероновой схемы 3D-терапии (ABT-450/r + омбитасвир + дасабувир) включала различные группы трудных для лечения пациентов: больные с фиброзом печени стадии F3-F4, инсулинорезистентностью, избыточной массой тела и не-СС (т. е. СТ и ТТ) генотипом ИЛ-28B.

Одним из первых исследований, в котором проводился субанализ эффективности обсуждаемой схемы с выделением сложных категорий пациентов, было исследование II фазы - AVIATOR [26].

В общем числе пациентов (n=571), включенных в это исследование, 72% среди ранее не получавших лечение пациентов и 97% среди ранее получавших ПВТ имели CT или TT генотип ИЛ-28B; у 40 % больных была выявлена инсулинорезистентность (индекс HOMA ≥3); у 39,5 % пациентов до начала лечения был диагностирован фиброз печени ≥II стадии. Вместе с тем, как показали полученные результаты (рис. 1), стадия фиброза печени и вариант полиморфизма гена ИЛ-28B не оказывали существенного влияния на исходы лечения, а частота достижения УВО оставалась стабильно высокой во всех подгруппах пациентов, приближаясь к 90 - 100 %.

Отсутствие значимого влияния на эффективность 3D-терапии традиционных факторов риска неуспеха ПВТ было подтверждено и в более масштабных регистрационных исследованиях III фазы - SAPPHIRE I и SAPPHIRE II.

В них оценивалась эффективность схемы 3D в сочетании с рибавирином у 631 наивного (SAPPHIRE I) и 394 ранее получавших ПВТ (SAPPHIRE II) больных ХГС, инфицированных генотипом 1 вируса без ЦП. Длительность лечения составляла 12 нед, препараты принимались перорально 2 раза в день. Результаты анализа эффективности по подгруппам (УВО оценивался по 12 нед наблюдения после отмены терапии, что по настоящим представлениям полностью совпадает с УВО24) представлены в табл. 3 и 4.

Как следует из табл. 3 и 4, ИМТ, стадия фиброза печени, полиморфизм гена ИЛ-28В, сахарный диабет в анамнезе и исходная вирусная нагрузка практически не влияли на эффективность терапии, которая в большинстве подгрупп превышала 95 %. Важен и тот факт, что наличие в анамнезе безуспешного курса двойной терапии пег-ИФН и рибавирином существенно не повлияло на эффективность лечения схемой 3D-терапии. Это подтверждается сопоставимо высокой частотой достижения УВО пациентами, ранее не получавшими лечение (исследование SAPPHIRE I), и пациентами с вирусологической неудачей после терапии пег-ИФН и рибавирином (исследование SAPPHIRE II) (рис. 2).

В 3 других исследованиях III фазы PEARL II, III, IV (n=903) схема 3D назначалась не только в комбинации с рибавирином, но и без него. Длительность оставалась традиционной и составляла 12 нед. В исследованиях PEARL II и III, включавших данные как от ранее получавших лечение, так и от наивных пациентов с субтипом 1b ВГС, эффективность схемы 3D в подгруппах без рибавирина составила 100 и 99 % соответственно.

Несмотря на то что субанализ по предикторам неуспеха ПВТ для этих исследований пока не проводился, близкие к макимальным значения УВО12 (99 - 100 %) позволяют предположить, что и на лечение схемой 3D без рибавирина традиционные фактры риска неуспеха не оказывают существенного влияния, иначе они бы неминуемо снизили общую частоту достижения УВО.

Безусловный интерес представляют результаты исследований, включавших группы пациентов, наиболее тяжело поддающихся лечению, прежде всего пациентов с ЦП. Особую ценность с точки зрения доказательной медицины представляют клинические исследования, дизайн которых подразумевает включение в когорту участников пациентов только с ЦП, в противовес исследованиям, подразумевающим лишь субанализ этой подгруппы больных, вычленяемой из общей массы включенных пациентов.

Самым масштабным на данный момент исследованием безинтерфероновой схемы лечения пациентов с ЦП, является исследование TURQOISE II, изучавшее эффективность схемы 3D в сочетании с рибавирином у пациентов с гепатитом С (генотип 1 ВГС, 1а и 1b субтипы) и компенсированным ЦП. Пациенты были разделены на 2 группы, получавшие лечение в течение 12 или 24 нед. Результаты эффективности терапии в исследовании TURQOISE II приведены на рис. 3. Как видно из данных, представленных на этом рисунке, эффективность 12-недельного курса 3D-терапии у пациентов с субтипом 1b ВГС, наиболее актуальным для России, превышает 98 %. Снижение эффективности до 88,6 % отмечается лишь у пациентов с субтипом 1а при 12-недельной продолжительности курса, что, вероятно, послужит основанием для рекомендации продления курса лечения до 24 нед для отдельных представителей этой категории пациентов.

Не меньший интерес, чем эффективность лечения, вызывают результаты, касающиеся оценки безопасности применения схемы 3D у пациентов с ЦП. Зачастую именно риск осложнений, связанных с тяжелым состоянием пациентов, ограничивает возможность назначения и успешного завершения интерферонсодержащей терапии. В этом отношении результаты исследования TURQOISE II также внушают оптимизм. Частота отмены терапии в связи с нежелательными явлениями составила 1,9 % в группе 12-недельной терапии и 2,3 % в группе 24-недельной терапии. При этом наиболее частыми нежелательными явлениями были такие неспецифические симптомы, как утомляемость, головная боль и тошнота.

Еще одно исследование у особой категории пациентов, которую можно отнести к числу трудных, стало исследование эффективности и безопасности схемы 3D-терапии у больных ХГС, перенесших трансплантацию печени [27].

В исследовании приняли участие 34 больных ХГС (генотип 1 ВГС), длительность курса 3D + рибавирин составила 24 нед. Частота достижения УВО на различных этапах исследования представлена на рис. 4. Как видно из графика, частота достижения УВО12 составила 96,2 %. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль (n=15), утомляемость (n=14), кашель (n=10) и бессонница (n=9). Одному пациенту препарат был отменен из-за побочных явлений (умеренная сыпь, нарушение памяти, тревога), развившихся после 18-й недели лечения (пациент достиг УВО12). Не было ни одного случая отторжения трансплантата.

Таким образом, пероральная комбинация 3 препаратов прямого противирусного действия ABT-450, омбитасвира и дасабувира в рамках 12-недельного курса лечения показала стабильно высокую частоту достижения УВО (92-100 %) в различных группах трудных пациентов с ХГС, инфицированных генотипом 1 ВГС (ранее не леченных, ранее получавших ПВТ, а также у пациентов с ЦП). Эффективность лечения комбинацией препаратов 3D у пациентов с субтипом 1b ВГС, наиболее распространенным на территории Российской Федерации, не опускалась ниже 97 %, в том числе в группе пациентов с ЦП. При этом показатели безопасности применения оставались высокими (частота отмены терапии даже в группе больных ЦП не превышала 2 %).

Заключение

Принимая во внимание беспрецедентную эффективность ПВТ 3D у самых трудных для лечения пациентов - с ЦП и ранее не ответивших на ПВТ, можно заключить, что в ближайшие 2 года фактически не останется понятия "трудный пациент". Большую часть времени клиницисту будет необходимо лишь контролировать приверженность терапии.

Минимальная частота нежелательных явлений, отсутствие необходимости корректировать дозы препаратов, а также менять длительность терапии согласно вирусологическому ответу существенно облегчит процесс наблюдения за пациентом и позволит надеяться на 92-100 % успеха лечения независимо от стадии фиброза печени или цирроза у больных ХГС, а также неэффективного лечения в анамнезе.

Литература

1. McHutchison J. G., Lawitz E. J., Shiffman M. L. et al.; IDEAL Study Team. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361, N 6. - P. 580-593.

2. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 55, N 2. - P. 245-264.

3. Bacon B. R., Gordon S. C., Lawitz E. et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, N 13. - P. 1207-1217.

4. Jensen D., Freilich B., Andreone P. et al. Pegylated Interferon Alfa-2a (40kD) Plus Ribavirin (RBV) in Prior NonResponders to Pegylated Interferon Alfa-2b (12kD)/RBV: Final Efficacy and Safety Outcomes of the REPEAT Study // Hepatology. - 2007. - Vol. 4, N 1. - P. 291-292.

5. Poynard T., Schiff E., Terg R. et al. Sustained Viral Response (SVR) is Dependent on Baseline Characteristics in the Retreatment of Previous Alfa Interferon/Ribavirin (I/R) Nonresponders (NR): Final Results From the EPIC3 Program // J. Hepatol. - 2008. - Vol. 48, Suppl. 2. - S369.

6. Пименов Н. Н., Чуланов В. П., Комарова С. В. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - № 3. - C. 4-10.

7. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2009. Справочник / Под. ред. Г. Г. Онищенко, А. Б. Жебруна. - СПб.: НИИЭМ им. Пастера, 2009. - 220 с.

8. Ge D., Fellay J., Thompson A. J. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. - 2009. - Vol. 461. - N 262. - P. 399-401.

9. Westin J., Lagging M., Dhillon A. P. et al.; DITTO-HCV Study Group. Impact of hepatic steatosis on viral kinetics and treatment outcome during antiviral treatment of chronic HCV infection // J. Viral. Hepat. - 2007. - Vol. 14, N 1. - P. 29-35.

10. Conjeevaram H. S., Kleiner D. E., Everhart J. E. et al. Virahep-C Study Group. Race, insulin resistance and hepatic steatosis in chronic hepatitis C // Hepatology. - 2007. - Vol. 45, N 1. - P. 80-87.

11. Romero-Gómez M., Del Mar Viloria M., Andrade R. J. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128, N 3. - P. 636-641.

12. D'Souza R., Sabin C. A., Foster G. R. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis C and in the response to antiviral therapy // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, N 7. - P. 1509-1515.

13. Koyama R., Arase Y., Ikeda K. et al. Efficacy of interferon therapy in elderly patients with chronic hepatitis C // Intervirology. - 2006. - Vol. 49, N 3. - P. 121-126.

14. Yu J. W., Sun L. J., Kang P. et al. Efficacy and factors influencing treatment with peginterferon alpha-2a and ribavirin in elderly patients with chronic hepatitis C // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. - 2012. - Vol. 11, 2. - P. 185-192.

15. Lin C. Y., Sheen I. S., Jeng W. J. et al. Patients younger than forty years old with hepatitis C virus genotype-1 chronic infection had treatment responses similar to genotype-2 infection and not related to interleukin-28B polymorphism // Ann. Hepatol. - 2013. -Vol. 12, N 1. - P. 62-69.

16. Zhu Y., Chen S. Antiviral treatment of hepatitis C virus infection and factors affecting efficacy // World J. Gastroenterol. - Vol. 19, N 47. - P. 8963-8973. doi: 10.3748/wjg. v19.i47.8963

17. Bruno S. I., Schiffman M. L., Roberts S. K. et. al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, 2. - P. 388-397.

18. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et. al. REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, 25. - P. 2417-28.

19. Mutimer D., Aghemo A., Diepolder H. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. European Association for Study of Liver // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 60, 2. - P. 392-420.

20. Rajani A. K., Ravindra B. K., Dkhar S. A. Telaprevir: changing the standard of care of chronic hepatitis C // J. Postgrad. Med. - 2013. - Vol. 59, N 1. - P. 42-47.

21. Feld J. J., Kowdley K. V., Coakley E. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin // N. Engl. J. Med. 2014. - Vol. 370, N 17. - P. 1594-1603.

22. Zeuzem S., Jacobson I. M., Baykal T. et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, 17. - 1604-1614.

23. Andreone P., Colombo M. G., Enejosa J. V. et al. PEARL-II: randomized phase 3 trial of interferon-free, 12-week regimen of ABT-450/R/ABT-267, ABT-333 with or without ribavirin in hepatitis c virus genotype 1b-infected, treatment-experienced patients // Digestive Disease Week (DDW 2014). Chicago, May 3-6, 2014. Abstract 929e.

24. Ferenci P., Bernstein D., Lalezari J. et al. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, 21. - P. 1983-1992.

25. Poordad F., Hezode C., Trinh R. et al. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, 21. - P. 1973-1982.

26. Kowdley K. V., Lawitz E., Poordad F. et al. Phase 2b trial of interferon-free therapy for hepatitis C virus genotype 1 // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, N 3. P. 222-232

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)