Многие годы проблема лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа занимает умы ученых всего мира.
В настоящее время достигнуты определенные успехи в проблеме ведения пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Врачи получили возможность оказывать медицинскую помощь на уровне мировых стандартов, разработанных на основании постоянно обновляемых данных.
ВИЧ-инфекцию рассматривают как хроническое заболевание, которое, хотя и неизлечимо, но может успешно контролироваться при помощи пожизненного приема препаратов, даже при наличии вирусной резистентности [1].
Необходимость приема препаратов десятилетиями представляет большую проблему для пациентов, врачей и фармацевтической промышленности. ВИЧ - опасный и коварный противник, и бороться с ним врачам и пациентам надо сообща [1]. Большинство пациентов хорошо переносят проводимую годами высокоактивную антиретровирусную терапию - ВААРТ [2].
У пациентов, получающих терапию антиретровирусными препаратами, нередко развиваются побочные эффекты. Это усложняет лечение, заставляя врача балансировать между стабильным подавлением вирусной нагрузки (ВН) ВИЧ и риском токсичности препаратов [2].
Токсические эффекты препаратов часто становятся причиной откладывания начала антиретровирусной терапии, недостаточного соблюдения режима приема препаратов, изменения схем и даже отмены ВААРТ [3].
Основные цели проведения терапии ВИЧ-инфекции [4]:
- продление жизни;
- поддержание качества жизни у больных с бессимптомной инфекцией;
- улучшение качества жизни у больных с клиническими проявлениями вторичных заболеваний;
- предупреждение развития тяжелых, угрожающих жизни оппортунистических заболеваний;
- уменьшение стоимости лечения (отсутствие необходимости в госпитализации, лечении вторичных заболеваний, оплате листов нетрудоспособности, оформлении группы инвалидности; а также увеличение пользы для общества вследствие продления жизни пациента);
- снижение риска передачи ВИЧ-инфекции (в первую очередь перинатальной, а также медицинским работникам в случае аварии при оказании помощи ВИЧ-инфицированным лицам).
Авторы полагают, что существуют 2 проблемы, значительно затрудняющие ведение больных: 1) позднее обращение пациентов с клиникой продвинутой стадии ВИЧ-инфекции для проведения терапии; 2) отсутствие приверженности пациентов к лечению ВИЧ-инфекции.
Цель работы - проанализировать причины изменения стартовых схем ВААРТ у пациентов, у которых проводили терапию с 2005 по 2008 г. и продолжавших лечение по март 2011 г.
)
Материал и методы
Под наблюдением находились 77 пациентов: 36 мужчин, 41 женщина (4 из которых на момент начала ВААРТ были беременны). Средний возраст пациентов на момент старта терапии составил 31,05±2,7 года (от 21 до 55 лет). У 8 женщин беременность наступила в течение срока наблюдения. В итоге за период наблюдения и проведения лечения у 12 пациенток беременность завершилась родами.
Лица, ранее принимавшие психоактивные вещества, составили 57,1%, остальные пациенты категорически отрицали использование наркотических препаратов (табл. 1).
Пациенты с диагностированным хроническим гепатитом составили 68,83% (без гепатита - 24; ХГС - 41; ХГВ+ХГС - 12). Среди пациентов, отнесенных в группу гетеросексуальных партнеров ВИЧ-инфицированных лиц, 9 человек отрицали употребление наркотических препаратов, но были зарегистрированы как лица с вирусными гепатитами. Также были опубликованы сообщения о внутрисемейных случаях передачи вируса гепатита С [6] и зарегистрированы вспышки острого гепатита С среди ВИЧ-инфицированных мужчин-гомосексуалистов [7, 8].
)
Следует отметить, что у 22,09% пациентов терапия была начата в течение первого года от обследования на ВИЧ-инфекцию и подтверждения диагноза (табл. 2).
Большинство пациентов на момент начала лечения имели клинические и лабораторные признаки прогрессии ВИЧ-инфекции (3-я стадия - 8; 4А стадия - 54; 4Б стадия - 14; 4В стадия - 1). Характеристика пациентов по МКБ-10 представлена в табл. 3.
На момент старта терапии уровень CD4 составлял 136,5±14,91 клеток/мкл (от 14 до 302 клеток/мкл).
Одновременно лечение ВИЧ-инфекции и туберкулеза получали 4 пациента. Ранее противотуберкулезную терапию получали 9 пациентов.
Один пациент начал лечение в Испании.
)
Результаты
Все пациенты на момент начала лечения получали трехкомпонентную терапию: нуклеот(з)идные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ); ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) или ингибиторы протеазы (ИП) (табл. 4). Стандартной схемой терапии ВИЧ-инфекции являлось назначение двух НИОТ и препаратов из группы ННИОТ или ИП.
)
Выбор терапевтической схемы определяется индивидуально, с учетом особенностей жизни больного, наличия в анамнезе сведений о лечении антиретровирусными препаратами, тех или иных оппортунистических и других заболеваниях и, соответственно, сопутствующей терапии [3].
Распределение стартовой схемы среди пациентов соответствовало стандартам медицинской помощи ВИЧ-инфицированным, по данным которых, частота назначения EFV должна составлять 55% [11] (табл. 5).
)
Основной стартовой комбинацией НИОТ являлась (ZDV+3TC), которая была назначена 56 (72,73%) пациентам. Другими назначенными комбинациями НИОТ были 3ТС+d4T - у 10 (12,99%); 3ТС+Ф-АЗТ - у 4 (5,19%); ddI+ZDV - у 4 (5,19%); ddI+Ф-АЗТ - у 2 (2,6%); 3ТС+ddI - у 1 (1,3%) пациента. Анемия до старта терапии была зарегистрирована у 21 пациента. Согласно рекомендациям
"Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом", при снижении уровня гемоглобина ниже нормы, но не менее 95 г/л, назначался Ф-АЗТ. При более тяжелой анемии, но не ниже уровня гемоглобина 75-80 г/л, назначался d4T [10].
Изменение препаратов первой линии терапии
В связи с побочными действиями препаратов у 58 (75,33%) пациентов были изменены схемы лечения (табл. 6). Без изменений стартовую схему продолжили 19 пациентов: EFV+ZDV+3TC - 10; LPV/r+ZDV+3TC - 8, LPV/r+ZDV+ddI - 1. У одной из пациенток в период беременности ZDV был изменен на Ф-АЗТ.
В течение 1-го года лечения схемы терапии по разным причинам были изменены у 32 пациентов (в течение первых 3 мес - у 18 пациентов); в течение 2-го года - у 16; 3-го - у 8; 4-го - у 2.
Причины смены схемы ВААРТ связаны с побочными действиями, неэффективностью проводимой терапии, проведением противовирусной терапии хронического гепатита С одновременно с ВААРТ, переводом на схему приема препаратов с менее токсичными отдаленными нежелательными явлениями, временным отсутствием необходимых препаратов (табл. 7).
Из лабораторных критериев эффективности лечения наиболее информативной в настоящее время считается концентрация РНК ВИЧ (вирусная нагрузка). Изменение ВН является важным показателем, наиболее быстро отражающим повышение или потерю эффективности проводимой противоретровирусной терапии [9].
В течение первых 3 мес у всех пациентов ВН значительно снизилась, достигнув неопределяемого уровня к 24-48 нед от старта терапии.
Только в двух случаях ВН не достигла неопределяемого уровня. Этим пациентам была изменена схема лечения в связи с вирусологической и иммунологической неудачей(Под вирусологической неудачей понимают неполный вирусологический ответ при терапии пациентов, ранее не принимавших лечение. Под иммунологической неудачей - падение уровня CD4 лимфоцитов до значений, предшествующий лечению (или ниже); или 50% падение уровня CD4 относительно пиковых значений, зарегистрированных во время лечения; или постоянный уровень CD4 до 100 клеток/мм3. (Прим. ред.)) терапии (LPV/r - у 1, EFV - у 1).
В обоих случаях решение принималось к концу первого года лечения, поскольку регистрируемые уровни ВН не достигали неопределяемого уровня.
Из 6 пациентов, которым назначался Ф-АЗТ в связи с умеренным снижением уровня гемоглобина, только в 1 случае анемия усугубилась, и пациент был переведен на d4T.
)
)
Смена схемы на Ф-АЗТ при отсутствии анемии проводилась в случае добавления к ВААРТ противовирусной терапии гепатита С (проведена 5 пациентам).
Продолжать терапию ХГС с использованием Ф-АЗТ в связи с усугублением анемии было невозможно. Пациенты были переведены на другие схемы: 2 - на ABC (до перевода все пациенты обследованы на HLA-B*5701); 3 - на d4T.
Улучшение показателей крови у пациентов во время проведения терапии ВИЧ-инфекции (анемия регистрировалась до начала лечения) позволяло перевести пациентов на прием ZDV+3TC (комбивир). При сохранении низкого уровня эритроцитов и уровне гемоглобина 95-115 г/л (высокое содержание гемоглобина в эритроцитах) пациенты переводились на схему, не вызывающую такого рода побочное действие, - ABC+3TC (зиаген+эпивир или кивекса).
Согласно рекомендациям, если у пациента, находящегося на противовирусной терапии на основе ННИОТ более года, при неопределяемом уровне РНК ВИЧ не происходит ожидаемого повышения уровня CD4-лимфоцитов (показатель < 200 клеток/мкл), происходила замена ННИОТ на ингибиторы протеазы [10].
Смена схемы в связи с обострением хронического гепатита проводилась в течение первых 2 лет терапии.
В 2 случаях, в связи с планируемой беременностью, схема была изменена с EFV на LPV/r.
Смена схемы терапии, к сожалению, не была однократной. В ответ на назначение новых препаратов у пациентов могли развиться побочные эффекты, что приводило к очередной смене схемы лечения.
В процессе лечения, в основном в связи с развитием побочных эффектов, большинству пациентов приходилось менять схемы лечения, и на сегодняшний день больные получают препараты, которые не назначались в стартовой схеме: ИП дарунавир (DRV) в комбинации с ритонавиром, ИП фосапренавир с ритонавиром (FPV/r), ИП атазанавир (ATV), ингибитор интегразы (ИИ) ралтегравир (RAL), ННИОТ этравирин (ETR).
Изменение препаратов второй и последующих линий терапии (при их неэффективности или развитии побочных эффектов) Смена схемы ВААРТ, в связи с побочными действиями и/или неэффективностью ее проведения, назначалась некоторым пациентам от одного до 4 раз.
ATV был назначен 15 пациентам. В 5 случаях отменен в связи с обострением гепатита (повышение уровня АлАТ).
Продолжают терапию 10 пациентов. При отсутствии гепатита ATV переносится пациентами хорошо.
DRV/r назначен 6 пациентам: 4 - продолжают лечение, у 2 - он был отменен. Причины отмены: у одного больного - плохая переносимость со стороны желудочнокишечного тракта, у другого - возвращение к терапии туберкулеза (туберкулезный спондилит, пациент оперирован на позвоночнике и в настоящее время получает EFV).
LPV/r был назначен 20 пациентам и отменен у 2 в связи с побочными действиями со стороны желудочнокишечного тракта (диарея).
RAL был включен в схему у двух пациентов: в одном случае для усиления схемы в связи с зарегистрированным всплеском ВН; в другом - в связи с полной сменой схемы.
ETR назначен одному пациенту в связи с полной сменой схемы ВААРТ.
)
Итоговое распределение схем терапии ВИЧинфекции на 2011 г. показано в табл. 8.
Высокая эффективность и удовлетворительная переносимость ВААРТ приводят к значительному продлению жизни пациентов.
Лечение ВИЧ-инфекции - очень динамичный процесс, в котором отношение пациента к выполнению всех необходимых рекомендаций является важнейшим компонентом эффективности проводимой терапии ВААРТ.
На 2011 г. среднее содержание CD4 составляет 506,4±28,6 клеток/мкл (от 193 до 936 клеток/мкл).
В группе пациентов, получающих лечение более 5 лет, при неопределяемом уровне ВН уровень CD4 составил 758,67±123,41 клеток/мкл.
Обсуждение
Наиболее часто при терапии ВИЧ-инфекции регистрируются следующие побочные явления [1]: тошнота и рвота, диарея, гепатотоксичность, нарушения функции почек, расстройства ЦНС, периферическая полинейропатия, изменения показателей клинического анализа крови (анемия и лейкопения), аллергические реакции, лактацидоз, асептический некроз и остеопения.
В клинической практике авторов регистрировались не все перечисленные явления, и чаще других побочных действий наблюдалась тошнота. Однако со временем, в течение курса приема препаратов, она уменьшалась или совсем исчезала, и поэтому не стала показанием для смены схемы лечения.
Основными причинами смены схемы ВААРТ были: в течение 1-го мес - аллергия, а в течение 3-6-го - анемия.
Все антиретровирусные препараты, используемые при ВААРТ, потенциально гепатотоксичны [12-16, 18]. Степень тяжести гепатотоксичности определяется повышением уровня АлАТ или АсАТ и клиническими симптомами гепатита [12]. В случае исходного нарушения работы печени у пациентов, гепатотоксичность наблюдалась чаще [12]. Также было установлено, что невирапин вызывает тяжелое поражение печени [13].
Другой серьезный фактор риска развития гепатотоксичности - хронический гепатит С. При терапии EFV у пациентов с коинфекцией уровни АлАТ и АсАТ были в 3 раза выше [13].
ННИОТ наиболее часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12 нед лечения. ИП могут приводить к проявлениям гепатотоксичности в течение всего периода лечения, и риск выше у пациентов с хроническим вирусным гепатитом. Развитие гепатотоксичности в основном происходит к 3-6-му мес терапии [14].
LPV/r - наиболее изученный препарат для пациентов с ВИЧ/гепатитом. LPV/r обеспечивает выраженный вирусологический ответ, независимо от наличия гепатита В/С как для пациентов, получавших ранее терапию, так и для "наивных" пациентов [22]. Также он обладает низкой гепатотоксичностью [18]. Иммунологическая эффективность терапии при применении LPV/r не зависит от наличия гепатита В/С [21]. Выявлены хорошая переносимость препарата и низкая частота отмены терапии вне зависимости от наличия коинфекции ВИЧ/гепатита [22]. При назначении LPV/r отмечается низкая частота повышения уровня АлАТ/АсАТ степени токсичности 3+, независимо от наличия гепатита В/С [22].
Следует помнить, что пациент может принимать другие препараты, которые могут вступать в лекарственные взаимодействия с антиретровирусными препаратами и оказывать гепатотоксические побочные эффекты. Это могут быть как лекарственные препараты, так и растительные пищевые добавки [19].
Необходимо помнить о возможности употребления алкогольных напитков пациентами, находившимися под наблюдением авторов данной статьи.
При изменении функции печени до уровня второй степени токсичности пациента переводили на менее токсичную схему и в ряде случаев госпитализировали для стационарного лечения. Основной причиной перехода на ИП у пациентов являлось обострение хронического гепатита.
Расстройства ЦНС регистрируются почти у 40% пациентов, начинающих лечение с EFV. Пациентов беспокоят головокружение, бессонница, ночные кошмары, колебания настроения, депрессия. Обычно эти побочные эффекты возникают в первые дни или недели лечения.
Лечение было прекращено лишь у 3% пациентов [20].
В данном наблюдении значимые изменения, требующие изменения схемы, были зарегистрированы у 3 пациентов, принимавших EFV.
Согласно рекомендациям, при выборе противоретровирусных препаратов для лечения и профилактики у ВИЧ-инфицированных беременных женщин следует отдавать предпочтение наиболее изученным и наименее токсичным для матери и плода лекарственным средствам [21]. В представленном исследовании при планировании беременности две пациентки были переведены с EFV на схему с LPV/r.
Проблемы с приверженностью - один из основных факторов, определяющих эффективность терапии ВААРТ. Важно строгое соблюдение режима терапии.
В данном исследовании терапию прервали 10 пациентов (6 мужчин, 4 женщины). После старта терапии они отмечали значительное улучшение состояния, в связи с чем самостоятельно прервали лечение, но в дальнейшем в связи с ухудшением самочувствия либо в связи с беременностью возвратились к терапии. Известно, что через несколько недель после прекращения ВААРТ уровень ВН возвращается к показателям, отмеченным до старта терапии [5]. Длительное сохранение начальной схемы терапии влияет на приверженность пациентов к ВААРТ.
На момент старта терапии 54,54% пациентов получали EFV, а 29,87% - LPV/r. В марте 2011 г. EFV получали 22,08% больных, а LPV/r - 53,25%.
Выводы
Основными причинами смены схем лечения были обострение хронического гепатита и развитие анемии.
Назначение ВААРТ снизило потребность в стационарном лечении: госпитализация проводилась для терапии туберкулеза, при обострении хронического гепатита или для старта противовирусной терапии гепатита С.