Криптококкоз (синонимы - системный торулез, европейский бластомикоз, болезнь Буссе-Бушке) относится к группе грибковых заболеваний и вызывается дрожжеподобными грибами Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. Возбудители микозов подразделяются на оппортунистические (вызывающие заболевания у иммунокомпрометированных людей) и контагиозные (эндемичные). Эндемичные возбудители вызывают микозы (в том числе и у иммунокомпетентных пациентов) и распространены в определенных регионах.
Считается, что в России не существует эндемичных зон возбудителей микозов [1].
Cryptococcus gattii относится к эндемичным возбудителям, распространен в субтропиках и выделяется из определенных видов эвкалиптовых деревьев, воздуха и почвы вокруг них. Cryptococcus neoformans распространен повсеместно. Этот вид грибов выделяется из молока, масла, различных овощей и фруктов, бродящих фруктовых соков, травы, тел насекомых, воздуха помещений. Источник инфицирования людей Cryptococcus neoformans - помет голубей (в котором гриб может даже размножаться), иных птиц и грызунов, а также обильно загрязненная пометом почва. Заражение происходит аэрогенно, путем вдыхания мелких дрожжеподобных клеток с частицами пыли [2].
У иммунокомпетентных людей защита от криптококковой инфекции представлена прежде всего клеточным иммунитетом. У таких больных возбудитель фагоцитируется альвеолярными макрофагами и нейтрофилами или уничтожается продуктами окислительного метаболизма, в частности системы оксида азота, что обеспечивает элиминацию возбудителя. Помимо клеточных механизмов были описаны и антикриптококковые антитела и растворимые антикриптококковые факторы. Основную опасность криптококк представляет для иммунокомпрометированных людей с нарушением клеточного иммунитета.
Это в первую очередь пациенты с ВИЧ-инфекцией, пандемия которой вызвала значительный рост заболевания криптококкозом, а также люди после иммуносупрессив- ной и кортикостероидной терапии, больные лимфомами, аутоиммунными заболеваниями, с различными иммунодефицитами [10]. Чем выше степень иммунодефицита (в первую очередь клеточного), тем больше вероятность развития криптококкоза [3]. Хотя развитие заболевания возможно у лиц обоего пола с периода новорожденности до старости, им чаще болеют мужчины после 40 лет [4].
Возбудители криптококкоза вместе с частицами пыли, находящимися в воздухе, попадают в респираторный тракт и вызывают у людей со сниженным иммунитетом формирование первичного очага. Этот очаг служит источником дальнейшей диссеминации в органы и ткани.
Наиболее часто поражаются ЦНС, легкие, кожа. При диссеминированных вариантах инфекции в патологический процесс могут вовлекаться кости, почки, надпочечники.
Реже возникают неврит глазного нерва или эндофтальмит, приводящие к потере зрения, целлюлит с некротическим васкулитом (у пациентов после трансплантации органов), миокардит, хориоретинит, гепатит, перитонит, миозит, простатит. Описаны случаи криптококкового сепсиса [1, 2]. Нарушение клеточного иммунитета - один из ключевых факторов риска не только для развития криптококкоза, но и для туберкулеза. Однако легочный криптококкоз, связанный с туберкулезом легких, встречается редко [6].
Хотя среди всех проявлений криптококкоза чаще встречается поражение ЦНС, мы остановимся на обзоре второго по частоте криптококкоза - криптококкоза легких.
Заболевание может иметь острый, подострый или хронический характер. Клинические проявления, как уже говорилось, зависят от характера и степени выраженности иммунокомпрометированности и иммунодефицита. У ВИЧ-инфицированных пациентов превалируют лихорадка, кашель, одышка и снижение массы тела; боли в груди и кровохарканье наблюдаются редко. У иммунокомпрометированных пациентов без ВИЧ-инфекции отмечаются лихорадка, недомогание, боли в грудной клетке, снижение массы тела, кашель, кровохарканье.
У 1/3 иммунокомпетентных пациентов с легочной формой криптококкоза симптомы отсутствуют или незначительно выражены, в связи с чем данная категория больных за медицинской помощью не обращается. У иммунокомпетентных лиц клиническая симптоматика в 50% случаев представлена кашлем (зачастую малопродуктивным), у трети пациентов - плевральной грудной болью. Также отмечаются субфебрильная температура, потеря массы тела и общая слабость [1].
Ночной пот, характерный при туберкулезе, не свойствен легочной форме криптококкоза, но встречается при диссеминированном криптококкозе или криптококкозе ЦНС. У иммунодефицитных ВИЧ-негативных пациентов легочный криптококкоз протекает быстро, часто с диссеминацией в ранние сроки заболевания. Может поражаться любая часть легкого [5].
Несмотря на частое хроническое течение заболевания, у иммунокомпетентных пациентов обычно отмечается спонтанная регрессия как клинических, так и рентгенологических проявлений. Есть данные, что легочная форма криптококкоза может возникать при отсутствии экстрапульмонарных проявлений - менингита, который, в свою очередь, наблюдается и в отсутствие легочной патологии [5].
К методам диагностики криптококкоза относятся.
1. Микроскопия (прямая с выявлением Cryptococcus neoformans, микроскопия с окраской по Граму, альциановым синим, тушевыми препаратами).
2. Культуральный метод (посев мокроты, промывной жидкости бронхов, крови, мочи, спинномозговой жидкости и др.).
3. Специфическая иммунологическая диагностика (определение антигена Cryptococcus neoformans в крови, спинномозговой жидкости тестом латекс-агглютинации).
Ложноположительные результаты определения антигена встречаются редко, ложноотрицательные связаны с малым количеством антигена, присутствием иммунокомплексов, отсутствием капсулы у возбудителя [1, 4].
5. Лучевая диагностика. Основные признаки легочного криптококкоза у ВИЧ-инфицированных при радиологическом тестировании - интерстициальная инфильтрация в сочетании с лимфаденопатией; у иммунокомпрометированных больных без ВИЧ-инфекции - зоны инфильтрации однородного характера, субплевральные очаги с неровными контурами, шаровидные образования верхних долей, расположенные субплеврально, в которых часто образуются полости; у иммунокомпетентных лиц - одиночные или множественные округлые образования, редко сопровождающиеся плевритом и образованием полостей [9]. Могут встречаться мелкоочаговые поражения легких, напоминающие милиарный туберкулез. Диагностическая ценность компьютерной томографии (КТ) многократно превосходит таковую при рентгенографии. У пациентов с ВИЧ необходимо исключить пневмонию, вызванную P. jiroveci, M. avium-intracellulare, у больных без ВИЧ - M. tuberculosis. Критерии диагностики легочного криптококкоза - КТ-признаки микоза легких в сочетании с выявлением Cryptococcus neoformans при микологическом исследовании мокроты, бронхо-альвеолярного лаважа, биоптата из очага поражения или иммунологического определения антигена Cryptococcus neoformans в сыворотке крови, спинномозговой жидкости [1].
Лечение заболеваний, вызванных Cryptococcus neoformans, зависит как от локализации поражения, так и от иммунного статуса организма. Для иммунокомпетентных лиц с изолированным поражением легких, протекающим бессимптомно, необходимым может быть лишь наблюдение; в случае симптоматической инфекции показано лечение флуконазолом в дозе 200-400 мг/день в течение 3-6 мес. Для тех лиц, которые не переносят флуконазол, приемлемой альтернативой служит итраконазол (200-400 мг/день в течение 6-12 мес). При более тяжелом течении криптококкоза легких применяется амфотерицин B (0,5-1 мг/кг/день) в течение 6-10 нед. Для лиц с изолированным поражением ЦНС в качестве стандартной терапии используют амфотерицин B в дозе 0,7-1 мг/кг/день в комбинации с флуцитозином 100 мг/кг/день в течение 6-10 нед. В Cryptococcus neoformans флуцитозин посред- ством специфической цитозиндезаминазы дезаминируется до 5-фторурацила, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка. Альтернативная схема для последнего режима терапии - амфотерицин B (0,7-1 мг/кг/день) в сочетании с флуцитозином (100 мг/кг/день) в течение 2 нед с переходом на флуконазол (400 мг/дни), как минимум, в течение 10 нед. Консолидирующая терапия флуконазолом может быть продолжена до 6-12 мес, в зависимости от клинического статуса больного. ВИЧ-негативных иммунокомпрометированных больных криптококкозом нужно лечить так же, как пациентов с поражением ЦНС, независимо от локализации процесса.
Криптококкоз у пациентов с ВИЧ-инфекцией всегда требует лечения. Для тех пациентов с ВИЧ, которые имеют изолированное легочное поражение или заболевание мочевыводящих путей, назначают флуконазол в дозе 200-400 мг/день. Для ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендуется пожизненная антифунгальная терапия.
При непереносимости флуконазола назначают итраконазол (200-400 мг/день). Для пациентов с более тяжелым течением легочного криптококкоза показана комбинация флуконазола (400 мг/день) и флуцитозина (100-150 мг/день) в течение 10 нед с последующей монотерапией флуконазолом [7].
Клинический случай поздней диагностики легочного криптококкоза у иммунокомпрометированного ВИЧ-негативного пациента
В нашей практике наблюдался случай криптококкоза легких, при котором постановка диагноза вызвала значительные трудности.
В октябре 2013 г. в ведомственную поликлинику г. Москвы обратился пациент К., 37 лет, с жалобами на кровохарканье алой кровью в течение суток в объеме столовой ложки. В течение 3 нед до этого беспокоили слабость, потливость, субфебрилитет. Из России в течение 2 лет не выезжал. Сосед пациента, вернувшийся из заключения в марте 2013 г., умер от туберкулеза легких.
При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки, выполненной в день обращения, 29.10.2013, в сегменте СVI левого легкого выявлен очаг с распадом размером 19х29х16 мм (рис. 1), а также мелкие очаги (2-7 мм) в окружающей легочной паренхиме и мелкий очаг в сегменте СIX справа (7 мм).
)
На следующий день пациент был консультирован фтизиатром и сразу госпитализирован в туберкулезную клинику с подозрением на туберкулому с распадом и обсеменением. При фибробронхоскопии (ФБС) и многократных исследованиях мокроты бациллы Коха (БК) не обнаружены, тем не менее в течение 2 мес проводилось противотуберкулезное лечение по 1-му режиму химиотерапии (рифампицин + изониазид + пиразинамид + этамбутол).
Там же впервые проводилось иммунологическое исследование, которое выявило резкое снижение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) за счет глубокого снижения содержания Т-хелперов и значительного повышения цитотоксических Т-лимфоцитов. При контрольной КТ органов грудной клетки 25.12.2013 отмечена отрицательная динамика: увеличение количества и размеров очагов в обоих легких (появление очага в сегменте СVI справа), появление внутригрудной лимфаденопатии (рис. 2).
)
Пациент при этом отмечал улучшение общего самочувствия, кровохарканье не беспокоило. Больной был переведен в отделение торакальной хирургии туберкулезной клиники, где 29 января 2014 г. была выполнена расширенная нижняя лобэктомия слева. На основании гистологического исследования диагностирован гигантоклеточный рак легких Т2N2M1. При КТ органов грудной клетки от 19.03.2014 определялся выраженный левосторонний гидроторакс, очаг в сегменте СVI справа увеличился в размерах до 32х17х16 мм, в нем появилась воздушная полость (рис. 3, а, б). Пациент был консультирован онкологом и направлен для проведения химиотерапевтического лечения. В эти же сроки по рекомендации семейного врача было проведено дополнительное гистологическое исследование препаратов легких, полученных при оперативном вмешательстве. После окраски пикрофуксином по Ван-Гизону и Шифф-реактивом диагноз рака легких был исключен, высказано предположение об инвазивном микозе легких. Дополнительное обследование в НИИ медицинской микологии в г. СанктПетербурге (определение ДНК криптококка методом ПЦР в промывной жидкости бронхов, обнаружение антигена криптококка и антител к нему в сыворотке крови, дополнительное гистологическое исследование, включающее изучение препарата с помощью окраски альциановым синим и методом Гомори-Грокотта) позволило диагностировать криптококкоз легких. Заболевание развилось на фоне впервые выявленного идиопатического иммунодефицитного состояния, обусловленного дефицитом СD4-клеток. Многократные исследования крови на наличие маркеров ВИЧ-инфекции результатов не дали, так же как и попытки обнаружения антигена криптококка в спинномозговой жидкости (что является обязательным исследованием при любой локализации криптококковой инфекции [1]). С апреля 2014 г. пациенту проводится лечение флуконазолом в дозе 600 мг/сут. В июне 2014 г. для профилактики развития пневмоцистной пневмонии добавлен ко-тримоксазол 960 мг 3 раза в неделю.
)
На этом фоне самочувствие пациента остается стабильным, жалоб со стороны органов дыхания не предъявляет, при контрольных МСКТ органов грудной клетки от 10.06.2014 и 28.08.2014 отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров и количества очагов в правом легком, гидроторакс слева не определяется (рис. 4, а, б).
Описанный клинический пример демонстрирует сложность диагностики криптококкоза легких. Это обусловлено тем, что симптомы болезни имеют неспецифический характер, а у выявляемых при рентгенологическом исследовании изменений много общего с картиной, наблюдающейся при туберкулезном и неопластическом поражении легких. Даже при своевременном использовании таких современных методов исследования, как МСКТ, ФБС, а также гистологическое исследование, легочный криптококкоз был диагностирован только спустя 6 мес после обращения пациента в медицинское учреждение.
По данным зарубежных авторов, риск смерти у иммунокомпрометированных ВИЧ-негативных пациентов, страдающих криптококкозом, сравним с таковым у больных ВИЧ-инфекцией [8]. Возможно, при наличии у больного ВИЧ диагноз был бы поставлен значительно быстрее, поскольку криптококкоз - типичная для таких случаев оппортунистическая инфекция.
Включение микологического исследования легочной ткани в алгоритм дифференциальной диагностики, используемый в практике пульмонолога, фтизиатра, торакального хирурга, онколога, позволит своевременно выявлять криптококкоз легких и выбирать оптимальную тактику его лечения. Перечисленные врачи-специалисты обязательно должны проявлять настороженность в отношении инвазивных микозов при оказании специализированной медицинской помощи.
Литература
1. Респираторная медицина. Руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - Т. 1. - С. 549- 573.
2. Бадяева Е.Е., Фирстова О.И. Криптококковый сепсис // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. - 2013. - Вып. 13. - С. 45-51.
3. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Факторы резистентности и иммунитет при глубоких микозах // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2004. - № 1. - С. 15-20.
4. Кулько А.Б., Митрохин С.Д. Лабораторная диагностика грибковых инфекций легких у больных туберкулезом // Пробл. медицинской микологии. - 2005. - Т.7, № 3. - С. 25-29.
5. Козько В.Н., Гаврилов А.В., Загороднева О.В. и др. Криптококковая инфекция у ВИЧ-позитивных и ВИЧнегативных лиц: состояние проблемы // Медицина сьогодні і завтра. - 2010. - № 2-3. - С. 47-48.
6. Kakeya H., Izumikawa K., Yamada K et al. Three cases of concurrent infection with Mycobacterium tuberculosis and Cryptococcus neoformans // Intern. Med. - 2014. - Vol. 53, N 15. - P. 1685-1692.
7. Saag Michael S., Graybill Richard J., Larsen Robert A. et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the management of cryptococcal disease // Clin. Infect. Dis. - 2000. - Vol. 30. - P. 710-718.
8. Pongmekin P., Chongtrakool P., Santanirand P., Kiertiburanakul S. Clinical characteristics and mortality risk factors of cryptococcal infection among HIV-negative patients // J. Med. Assoc. Thai. - 2014. - Vol. 97, N 1. - P. 36-43.
9. Chang W.C., Tzao C., Hsu H.H. et al. Pulmonary cryptococcosis: comparison of CT findings in immunocompetent and immunocompromised patients // Chest. - 2006. - Vol. 129, N 2. - P. 333-340.
10. Pappas P.G. Cryptococcal infections in non-HIVinfected patients // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. - 2013. - Vol. 124. - P. 61-79.