Хронический вирусный гепатит С (ХГС) представляет актуальную проблему современности, так как характеризуется длительным бессимптомным течением с манифестацией патологического процесса на поздних стадиях (фиброз и цирроз печени) и возможной ассоциацией с развитием гепатоцеллюлярной карциномы [1].
В связи с этим актуально определение новых аспектов в патогенезе ХГС, важных для прогнозирования течения заболевания. Течение и исходы при ХГС в значительной степени определяются скоростью развития и степенью выраженности фиброза печени, который следует рассматривать как своеобразный ранозаживляющий ответ определенных клеток печени на некроз гепатоцитов [2]. Фиброгенез в печени может быть представлен как цепь патогенетических событий, связанных звеньями одной цепи: оксидативный стресс и дисбаланс в системе межклеточного взаимодействия между провоспалительными цитокинами и оксидом азота (NO). Фиброз печени, как правило, является следствием прогредиентного течения ХГС с постепенным истощением противофиброгенных факторов.
К антифиброгенным факторам можно отнести поддержание окислительно-восстановительного гомеостаза, в основе которого лежит баланс между образованием и элиминацией свободных радикалов. Этот баланс поддерживается и контролируется антиоксидантной системой (АОС), которая препятствует образованию пероксинитрита, появляющегося при взаимодействии активных форм кислорода и метаболитов оксида азота. Исходя из изложенного очевидно, что следует искать новые возможности и пути патогенетической терапии ХГС, направленной на снижение активности свободнорадикальных процессов и стимуляции АОС в организме пациентов.
Целью настоящей работы была оценка терапевтической эффективности ремаксола в комплексном лечении больных ХГС. Выбор препарата обусловлен его способностью активизировать антиоксидантную систему ферментов и тормозить процессы перекисного окисления липидов с учетом установленного нами ранее его нитроксидингибирующего действия [3].
Методы
Проведено клинико-лабораторное обследование 87 больных ХГС в возрасте от 18 до 44 лет, находившихся на стационарном лечении. Клинический диагноз установлен на основании объективного осмотра, эпидеми- ологических и лабораторных данных и верифицирован выявлением специфических маркеров HCV методом иммуноферментного анализа. Определялись антитела к HCV (анти-HCV-IgM и G, анти-HCV core IgM и G, NS1, NS4, NS5).
Кроме того, проводились определение методом ПЦР РНК HCV в сыворотке крови пациентов и генотипирование HCV. В исследование включались данные пациентов с HCV генотипа 2 или 3. Проводилась детекция маркеров других гепатотропных вирусов (А, В, D) с целью исключения смешанной инфекции. Всем пациентам была проведена непрямая эластометрия печени для определения наличия фибротических изменений с оценкой стадии фиброза по шкале METAVIR. У 97% наблюдавшихся больных выявлены начальные стадии фиброза F1-F2.
Комплексное обследование пациентов включало исследование в сыворотке крови показателей окислительного метаболизма диеновых конъюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА), ферментов антиоксидантов: супероксиддисмутазы (СОД) и церулоплазмина (ЦП), а также продуктов метаболизма оксида азота (нитритов и нитратов) [4, 5]. Все биохимические исследования проведены в периоды обострения и угасания основных клинических симптомов ХГС.
Проведена рандомизация пациентов на две сопоставимые по всем параметрам (пол, возраст, активность и стадия фиброзирования в печени, показатели ФПП, концентрация суммарных метаболитов оксида азота) группы. В первой группе пациентов (47 человек) назначался ремаксол, а во второй (40 человек) - в лечении не использовались препараты с антиоксидантной активностью. Ремаксол вводился в виде ежедневных внутривенных инфузий в суточной дозе 400 мл в течение 7-10 дней со скоростью введения 40-60 капель в минуту. Препарат отменялся после стойкого улучшения клинико-лабораторных показателей. Противовирусная терапия данным пациентам не проводилась.
Результаты
При анализе клинических проявлений у больных ХГС в период реактивации патологического процесса отмечено преобладание астенического и диспепсического синдромов. Астенический синдром проявлялся жалобами на недомогание у большинства пациентов (89%), слабостью у 78% и легким головокружением у 50% больных.
В значительной степени был выражен диспепсический синдром. У 60% больных ХГС наблюдались снижение аппетита, тошнота, повторная рвота, метеоризм, нарушения стула. У всех больных выявлялись гепатомегалия, различной степени интенсивности желтуха, холурия и ахолия кала. У ряда больных (79%) отмечались выраженные нарушения функции печени, о которых судили по уровню сывороточного билирубина (в 100% случаев превышение нормативных значений в 1,5-2 раза) и активности трансаминаз (уровень АЛТ составлял 3-4 нормы у всех пациентов данной группы). У подавляющего большинства лиц при обострении ХГС отмечено увеличение содержания сывороточных показателей окислительного метаболизма: ДК (диеновых конъюгатов) и МДА (малонового диальдегида) в среднем на 40 и 54% соответственно.
Активность ферментов антиоксидантов: СОД (супероксиддисмутазы) и ЦП (церулоплазмина) оказалась снижена в среднем на 18 и 37% соответственно. На основании полученных данных выявлены нарушения стабильности окислительного равновесия за счет активации перекисного окисления липидов.
Уровень продукции оксида азота, тестируемый по суммарной концентрации его конечных стабильных метаболитов нитритов и нитратов, у больных ХГС в период обострения повышен, о чем свидетельствуют данные табл. 1.
Анализ динамики клинических проявлений периода обострения ХГС в группе больных, получавших ремаксол, выявил его значительную терапевтическую эффективность: уменьшилась продолжительность астенического и диспепсического синдромов, желтухи, холурии и ахолии кала. Указанные положительные изменения в состоянии пациентов данной группы достоверно отличались от аналогичных показателей в группе сравнения. Ремаксол оказал значительное влияние на окислительно-восстано- вительный гомеостаз, что выразилось в снижении уровня продуктов липидной пероксидации и повышении антиокислительной активности (табл. 2).
Под влиянием ремаксола содержание тормозящих факторов липидной пероксидации достоверно повышается в крови больных ХГС по сравнению с таковым у пациентов группы сравнения (см. табл. 2). Исходно высокие показатели окислительного стресса (ДК и МДА) в сравниваемых группах к периоду ремиссии снижались, а у пациентов основной группы нормализовались.
Содержание метаболитов оксида азота (NOx) после курса лечения ремаксолом уменьшалось до нормативных значений здоровых лиц у всех пациентов (см. табл. 1).
В представленных материалах таблицы указаны статистически значимые различия содержания NOx у больных ХГС в обеих наблюдаемых группах.
Таким образом, в проведенном исследовании не только показано позитивное влияние терапии с использованием препарата ремаксол на клиническое течение ХГС, но и отмечено его корригирующее действие на антиоксидантную систему и метаболизм оксида азота, что позволит предупредить прогрессирование заболевания.
Под действием препарата, вероятно, ускоряется переход анаэробных процессов в аэробные, что приводит к улучшению энергетического обеспечения гепатоцитов, увеличению синтеза макроэргических соединений, повышению устойчивости мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов и восстановлению активности ферментов антиоксидантной защиты организма.
При проспективном наблюдении не отмечено прогрессирования фиброза в печени у пациентов, получавших модифицированную терапию ремаксолом.
Литература
1. Климова Е.А., Ющук Н.Д., Знойко О.О. и др. Противовирусная терапия хронического гепатита С цепэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2013. - № 3. - С. 97-102.
2. Ющук Н.Д., Климова Е.А, Знойко О.О. и др. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2012. - С. 88-91.
3. Ратникова Л.И., Шип С.А. // Журн. инфектологии. - 2012. - Т. 4, № 3. - С. 116-117.
4. Показатели липидного обмена в сыворотке крови практически здорового населения, проживающего в Южно-Уральском регионе: Метод. рекомендации. - Челябинск, 2002. - С. 50.
5. Емченко Н.Л., Цыганенко О.И., Ковалевская Т.В. // Клин. лаб. диагн. - 1994. - № 6. - С. 19-20.