Комбинированное использование антивирусных препаратов с ингибиторами ЦОГ-2 в экспериментальных моделях показало обнадеживающие результаты. В исследовании B. Zheng и соавт. [91], применивших целекоксиб, занамивир и противовоспалительный препарат мезалазин и, следовательно, оказавших воздействие сразу на три цитокина - ИЛ-6, TNF-α и MIP-1, достоверно увеличивалась выживаемость мышей в сравнении с животными, получавшими только занамивир.
Статины
В 2005 г. была показана эффективность статинов для снижения воспалительных реакций, индуцированных вирусом гриппа [93]. Высокий потенциал использования данной группы препаратов связан с их иммуномодулирующим действием, выражающимся в снижении активации эффекторных клеток, таких как макрофаги, нарушении презентации антигена Т-лимфоцитам, воздействии на эндотелиальную функцию через блокирование продукции активных форм кислорода и повышающей регуляции выработки синтазы оксида азота [94, 95]. В предварительных исследованиях была показана эффективность статинов при гриппозной пневмонии в 1996-2006 гг. Однако побочные эффекты этих лекарственных препаратов, такие как аутоиммунный гепатит и миопатия, с учетом наличия полиорганной недостаточности при тяжелом гриппе, серьезно ограничивают применение статинов в рутинной практике.
Антагонисты протеина HMGB1
Протеин HMGB1 является внутриклеточным высокоспецифичным транскрипционным фактором, который, выделяясь во внеклеточное пространство при гибели или некрозе клетки [96], а также активно секретируясь макрофагами, активирует провоспалительные цитокины [97], что показано при тяжелом сепсисе [98, 99], артрите [100]. Ингибиторы протеина HMGB1 в настоящее время широко изучаются в эксперименте. Глициризин, флавоноид из корней солодки Glycyrrhнza, обладает ингибирующим действием на протеин HMGB1 [101, 102], повышает продукцию интерферона Т-клетками и оказывает антилитическое действие [103-105]. Использование глициризина в эксперименте снижало летальность у больных гриппом мышей при назначении за 1 день до инфицирования и повторном введении через 1 и 4 дня после инфицирования [104]. Механизм такого действия до конца не ясен и нуждается в дальнейшем изучении. Потенциально возможно использование глициризина в комбинации с антивирусными препаратами.
Агонисты рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (агонисты PPARs)
Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPARs) - это семейство активируемых липидами транкскрипционных факторов, подразделяющихся на PPAR-α, PPAR-β и PPAR-γ, являющихся ключевыми регуляторами процессов воспаления и метаболизма липидов [106]. Активация PPAR приводит к нарушению синтеза таких цитокинов, как NF-kB, AP1 и STAT [107], существенно уменьшая реакции воспаления. Гемфиброзил, представитель группы фибратов, традиционно используемых в качестве гиполипидемического средства, снижает уровень воспалительных цитокинов, включая TNF, ИЛ-6 и INF-γ [108, 109], и увеличивает выживаемость с 26 до 52% при экспериментальном гриппе H2N2 у мышей [110]. В противовес этим данным, при гриппе H5N1 гемфиброзил не оказывает влияния на выживаемость мышей [91]. Противоречивые экспериментальные данные требуют дальнейших исследований. Тиазолиндионы, еще известные как глитазоны, также являются агонистами PPAR-γ. Пиоглитазон повышает чувствительность тканей к инсулину путем экспрессии MCP-1, являющегося также активатором медиаторов воспаления. Было показано противовоспалительное действие пиоглитазона при сепсисе [111]. Профилактическое назначение пиоглитазона мышам, инфицированным впоследствии вирусом гриппа A/PR/8, повышало выживаемость на 20-40% [112]. Подобные данные были получены и для росиглитазона [112], что позволяет считать данную фармакологическую группу перспективной в уменьшении воспалительных проявлений при гриппе.
Агонисты АМФ-активируемой протеинкиназы
Повышение внутриклеточного соотношения АМФ/АТФ запускает процесс активации АМФ-активируемой протеинкиназы, которая оказывает противовоспалительное действие [113]. Метформин - широко используемый в диабетологии агонист АМФ-активируемой протеинкиназы, являющийся также антагонистом протеина HMGB1, повышает выживаемость мышей при эндотоксемии [114]. Потенциально метформин применим как в виде монотерапии, так и в комбинации с агонистами PPAR-γ и/или антивирусными препаратами.
Мезенхимальные стволовые клетки
Несколько исследователей представили данные об эффективности мезенхимальных стволовых клеток в снижении воспалительного ответа и уменьшении повреждения легких в экспериментальном повреждении дыхательной системы [115, 116]. В доклинических наблюдениях показана эффективность терапии стволовыми клетками при таких воспалительных заболеваниях, как ревматоидный артрит [117], сепсис [118, 119] и ОПЛ [120-124]. С учетом ведущей роли повреждения легких и формирования дистресс-синдрома в патогенезе тяжелого гриппа были предприняты попытки использования данного вида терапии в эксперименте на мышах. Darwish и соавт. впервые изучили влияние терапии мезенхимальными стволовыми клетками на течение гриппа у мышей. При введении стволовых клеток мышам, инфицированным вирусом гриппа A/PR/8, не было выявлено уменьшения летальности, снижения степени повреждения легких и регулирующего влияния на содержание цитокинов [125].
Заключение
Вирус гриппа, постоянно циркулирующий во всех странах мира, является устойчивым патогенным фактором, инфицирующим ежегодно от 5 до 15% населения земного шара. Высокая антигенная изменчивость вируса гриппа А приводит к возникновению пандемий гриппа, повышению случаев тяжелого течения заболевания со смертельными исходами. Отсутствие возможности оперативного создания противогриппозных вакцин, направленных на изменившиеся вирусы и формирование резистентных к основным антивирусным препаратам штаммов возбудителя требует разработки новых стратегий терапии гриппа А. Тяжелый грипп ассоциируется с гипериммунной реакцией, что приводит к выраженному воспалению и повреждению ткани, особенно эпителия дыхательных путей. Разработка новых схем лечения, нацеленных на реакцию организма хозяина на внедрение вируса, является крайне актуальной. Представленные в медицинской литературе результаты экспериментальных исследований иммуномодулирующей терапии открывают широкие перспективы в проведении дальнейшего изучения эффективности как отдельных препаратов, так и комбинаций лекарственных средств разных фармакологических групп. Многообещающие подходы с использованием комбинированной антивирусной и иммуномодулирующей терапии при лечении гриппа были продемонстрированы Zheng и соавт., применявшими целекоксиб, мезалазин и занамивир в доклинических моделях тяжелого гриппа. Дальнейшее исследование подобных подходов совершенно оправдано и, с учетом непредсказуемости будущих эпидемий гриппа, является весьма перспективным.
Литература
1. World Health Organization. Pandemic www.who.int/csr/disease/infuenza/PIPGuidance09.pdf
2. Колобухина Л.В. Вирусные инфекции дыхательных путей // Респираторная медицина: Руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - Т. 1. - С. 449-474.
3. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E. et al. Infuenzaassociated hospitalizations in the United States // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - Р. 1333.
4. Johnson N.P., Mueller J. Updating the accounts: Global mortality of the 1918-1920 "Spanish" infuenza pandemic // Bull. Hist. Med. - 2002. - Vol. 76, N 1. - P. 105-115.
5. World Health Organization. Pandemic www.who.int/csr/disease/infuenza/PIPGuidance09.pdf
6. Donaldson L.J., Rutter P.D., Ellis B.M. et al. Mortality from pandemic A/H1N1 2009 infuenza in England: public health surveillance study // BMJ. - Vol. 339. - Р. b5213.
7. Baigent S.J., McCauley J.W. Infuenza type A in humans, mammals and birds: Determinants of virus virulence, hostrange and interspecies transmission. // Bioessays. - 2003. - Vol. 25, N 7. - Р. 657-671.
8. Чучалин А.Г. Грипп: уроки пандемии (клинические аспекты) // Пульмонология. Приложение: грипп А / H1 N1 . - 2010. - С. 3-8.
9. World Health Organization. Global alert and response (GAR): recommended use of antivirals www.who.int/csr/disease/swinefu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/en/
10. Tran T.H., Nguyen T.L., Nguyen T.D. et al. Avian infuenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, N 12. - Р. 1179-1188.
11. Beigel J.H., Farrar J., Han A.M. et al. Avian Infuenza A (H5N1) Infection in humans // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, N 13. - Р. 1374-1385.
12. Abdel-Ghafar A-N., Chotpitayasunondh T., Gao Z. et al. Update on avian infuenza A (H5N1) virus infection in humans. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, N 3. - Р. 261-273.
13. Gill J.R., Sheng Z-M., Ely S.F. et al. Pulmonary pathological findings of fatal 2009 pandemic infuenza A/H1N1 viral infections.// Arch. Pathol. Lab. Med. - 2010. - Vol. 134, N 2. - Р. 235-253.
14. Ware L.B., Matthay M.A. The acute respiratory distress syndrome // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - Р. 1334-1349.
15. Bernard G.R. Acute respiratory distress syndrome: A historical perspective // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172, N 7. - Р. 798-806.
16. Mauad T., Hajjar L.A., Callegari G.D. et al. Lung pathology in fatal novel human infuenza A (H1N1) infection // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 181. - Р. 72-79.
17. Чучалин А.Г., Михалева Л.М., Черняев А.Л. и др. Патологическая анатомия легких при гриппе А(Н1N1), по данным аутопсий // Пульмонология. - 2010. - № 1. - С. 5-11.
18. Zambon M.C. The pathogenesis of infuenza in humans // Rev. Med. Virol. - Vol.11, N 4. - Р. 227-241.
19. Puthavathana P., Auewarakul P., Charoenying P.C. et al. Molecular characterization of the complete genome of human infuenza H5N1 virus isolates from Thailand // J. Gen. Virol. - 2005. - Vol. 86. - Pt 2. - Р. 423-433.
20. Kalthoff D., Globig A., Beer M. (Highly pathogenic) avian infuenza as a zoonotic agent // Vet. Microbiol. - Vol. 140, N 3-4. - Р. 237-245.
21. Hatta M., Gao P., Halfmann P , Kawaoka Y. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 infuenza A viruses // Science - 2001. - Vol. 293, N 5536. - Р. 1840-1842.
22. Cheng X., Xu Q., Song E. et al. The hemagglutinin protein of infuenza A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) contributes to hyperinduction of proinfammatory cytokines in human epithelial cells // Virology. - 2010. - Vol. 406, N 1. - Р. 28-36.
23. Tumpey T.M., Garc a-Sastre A., Taubenberger J.K. et al. Pathogenicity of infuenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus: functional roles of alveolar macrophages and neutrophils in limiting virus replication and mortality in mice. // J. Virol. - 2005. - Vol. 79, N 23. - Р. 14933-14944.
24. Chen C.J., Chen G.W., Wang C.H. et al. Differential localization and function of PB1-F2 derived from different strains of infuenza A virus // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 19. - Р. 10051-10062.
25. Basler C.F., Aguilar P.V. Progress in identifying virulence determinants of the 1918 H1N1 and the Southeast Asian H5N1 infuenza A viruses // Antiviral Res. - Vol. 79, N 3. - Р. 166-178.
26. Garten R.J., Davis T., Russell C.A. et al. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A (H1N1) infuenza viruses circulating in humans // Science. - 2009. - Vol. 325, N 5939. - Р. 197-201.
27. Hai R., Schmolke M., Varga Z.T. et al. PB1-F2 expression by the 2009 pandemic H1N1 infuenza virus has minimal impact on virulence in animal models. // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 9. - Р. 4442-4450.
28. Chen W., Calvo P.A., Malide D. et al. A novel infuenza A virus mitochondrial protein that induces cell death // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7, N 12. - Р. 1306-1312.
29. Zamarin D., Ortigoza M.B., Palese P. Infuenza A virus PB1-F2 protein contributes to viral pathogenesis in mice // J. Virol. - 2006. - Vol.80, N 16. - Р. 7976-7983.
30. McAuley J.L., Hornung F., Boyd K.L. et al. Expression of the 1918 infuenza A virus PB1-F2 enhances the pathogenesis of viral and secondary bacterial pneumonia // Cell Host Microbe. - 2007. - Vol. 2, N 4. - Р. 240-249.
31. Ozawa M., Basnet S., Burley L.M. et al. Impact of amino acid mutations in PB2, PB1-F2, and NS1 on the replication and pathogenicity of pandemic (H1N1) 2009 infuenza viruses // J. Virol. - 2011. - Vol. 85. N 9. - Р. 4596-4601.
32. Hai R., Schmolke M., Varga Z.T. et al. PB1-F2 expression by the 2009 pandemic H1N1 infuenza virus has minimal impact on virulence in animal models // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 9. - Р. 4442-4450.
33. Conenello G.M., Tisoncik J.R., Rosenzweig E. et al. A single N66S mutation in the PB1-F2 protein of infuenza A virus increases virulence by inhibiting the early interferon response in vivo // J. Virol. - 2011. - Vol. 85, N 2. - Р. 652-662.
34. Steel J., Lowen A.C., Mubareka S., Palese P. Transmission of infuenza virus in a mammalian host is increased by PB2 amino acids 627K or 627E/701N // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5, N 1. - Р. e1000252.
35. Fornek J.L., Gillim-Ross L., Santos C. et al. A single-amino-acid substitution in a polymerase protein of an H5N1 infuenza virus is associated with systemic infection and impaired T-cell activation in mice // J. Virol. - 2009. - Vol. 83, N 21. - Р. 11102-11115.
36. Soubies S.M., Volmer C., Croville G. et al. Species-specifc contribution of the four C-terminal amino acids of infuenza A virus NS1 protein to virulence // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 13. - Р. 6733-6747.
37. Illyushina N.A., Seiler J.P., Rehg J.E. et al. Effect of neuraminidase inhibitor-resistant mutations on pathogenicity of clade 2.2 A/Turkey/15/06 (H5N1) infuenza virus in ferrets // PLoS Pathog. - Vol. 6, N 5. - P. e1000933.
38. Mibayashi M., Martinez-Sobrido L., Loo Y.M. et al. Inhibition of retinoic acid-inducible gene I-mediated induction of beta interferon by the NS1 protein of infuenza A virus // J. Virol. - 2007. - Vol. 81, N 2. - Р. 514-524.
39. Hayman A., Comely S., Lackenby A. et al. NS1 proteins of avian infuenza A viruses can act as antagonists of the human a/b interferon response // J. Virol. - 2007. - Vol. 81, N 5. - Р. 2318-2327.
40. Min J.Y., Krug R.M. The primary function of RNA binding by the infuenza A virus NS1 protein in infected cells: inhibiting the 2’-5’ oligo (A) synthetase/RNase L pathway // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, N 18. - Р. 7100-7105.
41. Min J.Y., Li S., Sen G.C., Krug R.M. A site on the infuenza A virus NS1 protein mediates both inhibition of PKR activation
and temporal regulation of viral RNA synthesis // Virology. - 2007. - Vol. 363, N 1. - Р. 236-243.
42. Seo S.H., Hoffmann E., Webster R.G. Lethal H5N1 infuenza viruses escape host anti-viral cytokine responses // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8, N 9. - Р. 950-954.
43. Obenauer J.C., Denson J., Mehta P.K. et al. Large-scale sequence analysis of avian infuenza isolates // Science. - 2006. - Vol. 311, N 5767. - Р. 1576-1580.
44. Jackson D., Hossain M.J., Hickman D. et al. A new infuenza virus virulence determinant: the NS1 protein four C-terminal residues modulate pathogenicity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, N 11. - Р. 4381-4386.
45. Dawson T.C., Beck M.A., Kuziel W.A. et al. Contrasting effects of CCR5 and CCR2 defciency in the pulmonary infammatory response to infuenza A virus // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 156, N 6. - Р. 1951-1959 .
46. Carey M.A., Bradbury J.A., Seubert J.M. et al. Contrasting effects of cyclooxygenase-1 (COX-1) and COX-2 deficiency on the host response to infuenza A viral infection // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175, N 10. - Р. 6878-6884.
47. Kobasa D., Jones S.M., Shinya K. et al. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 infuenza virus // Nature. - 2007. - Vol. 445, N 7125. - Р. 319-323.
48. Perrone L.A., Plowden J.K., Garc a-Sastre A. et al. H5N1 and 1918 pandemic infuenza virus infection results in early and excessive infltration of macrophages and neutrophils in the lungs of mice // PLoS Pathog. - 2008. - Vol. 4, N 8. - P. e1000115.
49. Perrone L., Szretter K., Katz J. et al. Mice lacking both TNF and IL-1 receptors exhibit reduced lung infammation and delay in onset of death following infection with a highly virulent H5N1 virus // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 202, N 8. - Р. 1161-1170.
50. Lin K.L., Sweeney S., Kang B.D. et al. CCR2-antagonist prophylaxis reduces pulmonary immune pathology and markedly improves survival during infuenza infection // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186, N 1. - Р. 508-515.
51. Peiris J., Yu W.C., Leung C.W. et al. Re-emergence of fatal human infuenza A subtype H5N1 disease // Lancet. - 2004. - Vol. 363, N 9409. - Р. 617-619.
52. de Jong M.D., Simmons C.P., Thanh T.T et al. Fatal outcome of human infuenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12, N 10. - Р. 1203-1207.
53. Chan M.C.W, Cheung C.Y., Chui W.H. et al. Proinfammatory cytokine responses induced by infuenza A (H5N1) viruses in primary human alveolar and bronchial epithelial cells // Respir. Res. - 2005. - Vol. 6. - Р. 135-147.
54. Cheung C., Poon L., Lau A. et al. Induction of proinfammatory cytokines in human macrophages by infuenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? // Lancet. - 2002. - Vol. 360, N 9348. - Р. 1831-1837.
55. Chan M.C., Chan R.W., Yu W.C. et al. Tropism and innate host responses of the 2009 pandemic H1N1 infuenza virus in ex vivo and in vitro cultures of human conjunctiva and respiratory tract // Am. J. Pathol. - 2010. - Vol. 176, N 4. - Р. 1828-1840.
56. To K., Hung I., Li I. et al. Delayed clearance of viral load and marked cytokine activation in severe cases of pandemic H1N1 2009 infuenza virus infection // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 50, N 6. - Р. 850-859.
57. Schmitz N., Kurrer M., Bachmann M.F., Kopf M. Interleukin-1 Is responsible for acute lung immunopathology but increases survival of respiratory infuenza virus infection // J. Virol. - 2005. - Vol. 79, N 10. - Р. 6441-6448.
58. Belisle S.E., Tisoncik J.R., Korth M.J. et al. Genomic profling of tumor necrosis factor a (TNF-a) receptor and interleukin-1 receptor knockout mice reveals a link between TNF-a signaling and increased severity of 1918 pandemic infuenza virus infection // J. Virol. - Vol. 84, N 24. - Р. 12576-12588.
59. Szretter K.J., Gangappa S., Lu X. et al. Role of host cytokine responses in the pathogenesis of avian H5N1 infuenza viruses in mice // J. Virol. - 2007. - Vol. 81, N 6. - Р. 2736-2744.
60. Salomon R., Hoffmann E., Webster R.G. Inhibition of the cytokine response does not protect against lethal H5N1 infuenza infection // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, N 30. - Р. 12479 -12481.
61. Lin K.L., Suzuki Y., Nakano H. et al. CCR2+ monocyte-derived dendritic cells and exudate macrophages produce infuenzainduced pulmonary immune pathology and mortality // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180, N 4. - Р. 2562-2572.
62. Aldridge J.R., Moseley C.E., Boltz D.A. et al. TNF/iNOS-producing dendritic cells are the necessary evil of lethal infuenza virus infection // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, N 13. - Р. 5306-5311.
63. Bloom J.D. Permissive secondary mutations enable the evolution of infuenza oseltamivir resistance // Science. - 2010. - Vol. 328, N 5983. - Р. 1272-1275.
64. Deyde V., Xu X., Bright R. et al. Surveillance of resistance to adamantanes among infuenza A(H3N2) and A(H1N1) viruses isolated worldwide // J. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 196, N 2. - Р. 249-257.
65. World Health Organization. Weekly epidemiological record 4 March 2011 www.who.int/wer/2011/wer8610.pdf
66. Collins P..J, Haire L.F., Lin Y.P. et al. Crystal structures of oseltamivir-resistant infuenza virus neuraminidase mutants // Nature. - 2008. - Vol. 453, N 7199. - Р. 1258-1261.
67. Centers for Disease Control and revention. 2008-2009 Infuenza season week 39 ending October 3, 2009 www.cdc.gov/fu/weekly/weeklyarchives2008-2009/weekly39.htm
68. World Health Organization. Infuenza A H1N1) virus resistance to oseltamivir www.who.int/csr/disease/infuenza/h1n1_able/en/index.html
69. World Health Organization. Weekly update on oseltamivir resistance to infuenza H1N1 (2009) viruses www.who.int/csr/disease/infuenza/2011_02_11_weekly_web_
70. update_oseltamivir_resistance.pdf
71. Gaur A.H., Bagga B., Barman S. et al. Intravenous zanamivir for oseltamivir-resistant 2009 H1N1 Infuenza // N. Engl. J. Med.. - 2010. - Vol. 362, N 1. - Р. 88-89.
72. Smith J.R., Ariano R.E., Toovey S. The use of antiviral agents for the management of severe infuenza // Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 38, N 4. - Р. e43-e51.
73. Armitage J.M., Williams S.J. Inhaler technique in the elderly // Age Ageing. - 1988. - Vol. 17, N 4. - Р. 275-278.
74. Hayden F. Developing new antiviral agents for infuenza treatment: What does the future hold? // Clin. Infect. Dis. - 2009 . - Vol. 48. - Suppl. 1. - Р. S3-S13.
75. Yamashita M. Laninamivir and its prodrug, CS-8958: longacting neuraminidase inhibitors for the treatment of infuenza // Antivir. Chem. Chemother. - 2010. - Vol. 21, N 2. - Р. 71-84.
76. Moscona A. Global transmission of oseltamivir-resistant infuenza // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 36, N 10. - Р. 953-956.
77. Jain S., Kamimoto L., Bramley A.M. et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 infuenza in the United States, April-June 2009 // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361, N 20. - Р. 1935-1944.
78. Pawliczak R., Logun C., Madara P et al. Influence of IFN-g on gene expression in normal human bronchial epithelial cells: modulation of IFN-g effects by dexamethasone // Physiol. Genomics. - 2005. - Vol. 23. - Р 28-45.
79. Meduri G.U., Annane D., Chrousos G.P. et al. Activation and regulation of systemic infammation in ARDS // Chest. - 2009. - Vol. 136, N 6. - Р. 1631-1643.
80. Almawi W.Y., Beyhum H.N., Rahme A.A., Rieder M.J. Regulation of cytokine and cytokine receptor expression by glucocorticoids // J. Leukoc. Biol. - 1996. - Vol. 20 . - Р. 563-572.
81. Sugiyama K., Shirai R., Mukae H. et al. Differing effects of clarithromycin and azithromycin on cytokine production in murine dendritic cells // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - Vol. 147. - Р. 540-546.
82. Hodge S., Hodge G., Jersmann H. et al. Azithromycin improves macrophage phagocytic function and expression of mannose receptor in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 178. - Р. 139-148.
83. Yamaya M., Shinya K., Hatachi Y. et al. Clarithromycin inhibits type A seasonal infuenza virus infection in human airway epithelial cells // J. Pharmacol. Exp. Therapeutics. - 2010. - Vol. 333, N 1. - Р. 81-90.
84. Sato K., Suga M., Akaike T. et al. Therapeutic effect of erythromycin on infuenza virus-induced lung injury in mice // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157, N 3. - Р. 853-857 .
85. Low D. Reducing antibiotic use in infuenza: challenges and rewards // Clin. Microbiol. Infect. - 2008. - Vol. 14, N 4. - Р. 298-306.
86. Peper R.L., Van Campen H. Tumor necrosis factor as a mediator of infammation in infuenza A viral pneumonia // Microb. Pathog. - 1995. - Vol. 19. - Р. 175-183.
87. Hussell T., Pennycook A., Openshaw P. Inhibition of tumor necrosis factor reduces the severity of virus-specifc lung immunopathology // Eur. J. Immunol. - 2001. - Vol. 31, N 9. - Р. 2566-2573.
88. Tilley S.L., Coffman T.M., Koller B.H. Mixed messages: modulation of infammation and immune responses by prostaglandins and thromboxanes // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108. - Р. 15-23.
89. Rocca B., FitzGerald G.A. Cyclooxygenases and prostaglandins: shaping up the immune response // Int. Immunopharmacol. - 2002. - Vol. 2, N 5. - Р. 603-630.
90. Lee S., Cheung C., Nicholls J. et al. Hyperinduction of cyclooxygenase-2-mediated proinfammatory cascade: a mechanism for the pathogenesis of avian infuenza H5N1 infection // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 198, N 4. - Р. 525-535.
91. Belisle S.E., Tisoncik J.R., Korth M.J. et al. Genomic profling of tumor necrosis factor a (TNF-a) receptor and interleukin-1 receptor knockout mice reveals a link between TNF-a signaling and increased severity of 1918 pandemic infuenza virus infection // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 24. - Р. 12576-12588.
92. Zheng B., Chan K., Lin Y. et al. Delayed antiviral plus immunomodulator treatment still reduces mortality in mice infected by high inoculum of infuenza A/H5N1 virus // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, N 23. - Р. 8091-8096.
93. Carey M.A., Bradbury J.A., Rebolloso Y.D. et al. Pharmacologic inhibition of COX-1 and COX-2 in infuenza A viral infection in mice // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, N 7. - P. e11610.
94. Enserink M. Old drugs losing effectiveness against fu; could statins fll gap? // Science. - 2005. - Vol. 309, N 5743. - Р. 1976-1977.
95. Rosenson R.S. Pluripotent mechanisms of cardioprotection with HMG-CoA reductase inhibitor therapy // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2001. - Vol. 1, N 6. - Р. 411-420.
96. Jacobson J.R. Statins in endothelial signaling and activation. // Antiox. Redox. Signal. - 2009. - Vol. 11. - Р. 811-821.
97. Muller S., Scaffdi P., Degryse B. et al. The double life of HMGB1 chromatin protein: architectural factor and extracellular signal // EMBO J. - 2001. - Vol. 20, N 16. - Р. 4337-4340.
98. Scaffdi P., Misteli T., Bianchi M.E. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers infammation // Nature. - 2002. - Vol. 418, N 6894. - Р. 191-195.
99. Wang H., Yang H., Tracey K.J. Extracellular role of HMGB1 in infammation and sepsis // J. Intern. Med. - 2004. - Vol. 255, N 3. - Р. 320-333.
100. Yang H., Ochani M., Li J et al. Reversing established sepsis with antagonists of endogenous high-mobility group box 1 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - Р. 296-301.
101. Andersson U., Erlandsson-Harris H. HMGB1 is a potent trigger of arthritis // J. Intern. Med. - 2004. - Vol. 255, N 3. - Р. 344-350.
102. Finney R.S.H., Somers G.H. The antiinfammatory activity of glycyrrhetinic acid and derivatives // J. Pharmacol. - 1959. - Vol. 10. - Р. 613-620.
103. Mollica L., De Marchis F., Spitaleri A. et al. Glycyrrhizin binds to high-mobility group box 1 protein and inhibits its cytokine activities // Chem. Biol. - 2007. - Vol. 14, N 4. - Р. 431-441.
104. Abe N., Ebina T., Ishida N. Interferon induction by glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid in mice // Microbiol. Immunol. - 1982. - Vol. 26, N 6. - Р. 535-539.
105. Utsunomiya T., Kobayashi M., Pollard R., Suzuki F. Glycyrrhizin, an active component of licorice roots, reduces morbidity and mortality of mice infected with lethal doses of infuenza virus // Antimicrob. Agents Chemother. - 1997. - Vol. 41, N 3. - Р. 551-556.
106. Wolkerstorfer A., Kurz H., Bachhofner N., Szolar O.H. Glycyrrhizin inhibits infuenza A virus uptake into the cell // Antiviral Res. - 2009. - Vol. 83, N. - Р. 171-178.
107. Bensinger S.J., Tontonoz P. Integration of metabolism and infammation by lipid-activated nuclear receptors // Nature. - 2008. - Vol. 454, N 7203. - Р. 470-477.
108. Bassaganya-Riera J., Song R., Roberts P.C., Hontecillas R. PPAR-g activation as an anti-infammatory therapy for respiratory virus infections // Viral Immunol. - 2010. - Vol. 23, N 4. - Р. 343-352.
109. Zhao S., Ye H., Zhou H. et al. Gemfbrozil reduces release of tumor necrosis factor-[a] in peripheral blood mononuclear cells from healthy subjects and patients with coronary heart disease // Clin. Chim. Acta. - 2003. - Vol. 332, N 1-2. - Р. 61-67.
110. Chinetti G., Fruchart J.C., Staels B. Peroxisome proliferatoractivated receptor (PPARs): nuclear receptors at the crossroads between lipid metabolism and infammation // Infamm. Res. - Vol. 49, N 10. - Р. 497-505.
111. Budd A., Alleva L., Alsharif M. et al. Increased survival after gemfbrozil treatment of evere mouse infuenza // Antimicrob. Agents Chemother. - Vol. 51, N 8. - Р. 2965-2968.
112. Haraguchi G., Kosuge H., Maejima Y. et al. Pioglitazone reduces systematic infammation and improves mortality in apolipoprotein E knockout mice with sepsis // Intensive Care Med. - 2008. - Vol. 34, N 7. - Р. 1304-1312 .
113. Moseley C.E., Webster R.G., Aldridge J.R. Original Article: Peroxisome proliferator-activated receptor and AMPactivated protein kinase agonists protect against lethal infuenza virus challenge in mice // Infuenza Other Respir. Viruses. - 2010. - Vol. 4. - Р. 307-311.
114. Zhao X., Zmijewski J.W. Lorne E. et al. Activation of AMPK attenuates neutrophil roinfammatory activity and decreases the everity of ALI // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 295. - Р. L497-L504.
115. Tsoyi K., Jang H.J., Nizamutdinova I.T. et al. Metformin inhibits HMGB1 release in LPS-treated RAW 264.7 cells and increases survival rate of endotoxaemic mice // Br. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 162, N 7. - Р. 1498-1508.
116. Lee J.W., Gupta N., Serikov V., Matthay M.A. Potential application of mesenchymal stem cells in acute lung injury // Expert Opin. Biol. Ther. - 2009. - Vol. 9, N 10. - Р. 1259-1270.
117. Matthay M.A., Thompson B.T., Read E.J. et al. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells for severe acute lung injury // Chest. - 2010. - Vol. 138, N 4. - Р. 965-972.
118. Augello A., Tasso R., Negrini S.M. et al. Cell therapy using allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells prevents tissue damage in collagen-induced arthritis // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, N 4. - Р. 1175-1186.
119. Nemeth K., Leelahavanichkul A., Yuen P.S.T. et al. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E2dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production // Nat. Med. - 2-9. - Vol. 15. - Р. 42-49.
120. Mei S.H.J., Haitsma J.J., Dos Santos C.C. et al. Mesenchymal stem cells reduce infammation while enhancing bacterial clearance and improving survival in sepsis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - Vol. 182, N 8. - Р. 1047-1057.
121. Ortiz L.A., DuTreil M., Fattman C. et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinfammatory and antifbrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, N 26. - Р. 11002-11007.
122. Xu J., Woods C.R., Mora A.L. et al. Prevention of endotoxininduced systemic response by bone marrow-derived mesenchymal stem cells in mice // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - Р. L131-L141.
123. Gupta N., Su X., Popov B. et al. Intrapulmonary delivery of bone marrow-derived esenchymal stem cells improves survival and attenuates endotoxin-induced acute lung injury in mice // J. Immunol. - Vol. 179, N 3. - Р . 1855-1863.
124. Uccelli A., Moretta L., Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease // Nat. Rev. Immunol. -2008. - Vol. 8, N 9. - Р. 726-736.
125. Lee J.W., Fang X., Gupta N. et al. Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E. coli endotoxininduced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, N 38. - Р. 16357-16362.
126. Darwish I., Banner D., Mubareka S. et al. Mesenchymal stromal (stem) cell therapy fails to improve outcomes in experimental severe influenza // PLoS One. - 2013. - Vol. 15, N 8. - P. e71761.