Перспективы лечения тяжелых форм гриппа

РезюмеОстрые респираторные вирусные инфекции являются наиболее распространенными заболеваниями в мире. Среди всех возбудителей вирус гриппа А занимает важное место в развитии тяжелых форм заболевания. Тяжелый грипп характеризуется гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, так называемым "цитокиновым штормом", серьезно ухудшающим прогноз у пациентов. Поиск лекарственных препаратов, направленных на патогенетические механизмы воспаления при тяжелом гриппе является приоритетной задачей современной медицины.

Ключевые слова:вирус гриппа, цитокины, иммуномодуляторы, ингибиторы ЦОГ-2, глюкокортикоиды, антагонисты протеина HMGB1, пиоглитазоны, статины, PPAR-агонисты

Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 53-63

Ежегодно грипп А поражает от 5 до 15% населения Земли, тяжелыми формами гриппа заболевают 3-5 млн человек, 250-500 тыс. умирают. В Российской Федерации ежегодная заболеваемость гриппом и ОРВИ составляет 25-30 млн человек, более половины из заболевших - дети. В США сезонный грипп является причиной госпитализации 226 тыс. человек ежегодно [1-3]. При пандемическом распространении инфекции события развиваются по более драматическому сценарию. Первая отраженная в исторических документах пандемия гриппа описана в конце ХIХ в., следующая пандемия "испанского" гриппа, или "испанки", начавшаяся в 1918 г., унесла жизни 50-100 млн человек, приблизительный уровень летальности составил 2-3% [4, 5]. Пандемия "азиатского" гриппа 1957-1958 гг. и "гонконгского" гриппа в 1968 г. привела к гибели 0,2% заболевших. При последней пандемии свиного гриппа в 2009 г. уровень смертности составил 0,026% [5, 6].

Вирус гриппа А относится к семейству Orthomyxoviridae, включает восемь одноцепочечных отрицательно-полярных нитей РНК [7]. В типичных случаях клинику гриппа составляют выраженный интоксикационный синдром, лихорадка, цефалгии, миалгии и признаки поражения желудочно-кишечного тракта. Тяжелое течение гриппа отмечается у детей, беременных женщин, больных хроническими заболеваниями (врожденные и приобретенные пороки сердца, патология центральной нервной системы, заболевания сердца и сосудов, метаболический синдром, патология органов дыхания и кроветворения, поражения почек и эндокринная патология). Также повышенный риск тяжелого течения гриппа А отмечается у хронических курильщиков и пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [8].

Для тяжелого течения заболевания характерно наличие одышки и цианоза, кровянистой или окрашенной мокроты, боли в грудной клетке, продолжительной (более 3 дней) лихорадки, нарушения сознания и/или артериальной гипотензии [9]. Тяжелый грипп обусловлен наличием диффузного повреждения альвеол с гистологической картиной острого повреждения легких (ОПЛ) и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [10-13], степень выраженности которых и обусловливает летальность при гриппе.

ОРДС характеризуется повышением проницаемости эндотелия капилляров легких и повреждением альвеолярно-капиллярного барьера, что приводит к пропотеванию белкового экссудата в просвет альвеол и клеточной инфильтрации [14, 15]. Mauad T. и соавт., изучавшие посмертные изменения легких пациентов с пандемическим гриппом А H1N1 2009 г., отметили наличие диффузного повреждения альвеол, которое у некоторых больных сочеталось с наличием геморрагического компонента и/или некротизирующего бронхиолита, выраженного нейтрофильного воспаления [16]. Чучалин А.Г. и соавт. (2010), помимо описанной выше патологической картины, отметили наличие гиалиновых мембран по контуру альвеол, микротромбов в ветвях легочных артерий и вен, метаплазию клеток альвеолярного эпителия и точечные эозионофильные включения в них у больных, погибших в период до 16 суток от начала заболевания. У пациентов с длительностью гриппа более 16 суток отмечалось наличие гиалиновых мембран в сочетании с массивными наложениями фибрина и некоторым количеством сидерофагов, врастанием в просвет альвеол и бронхиол грануляционной ткани и плоскоклеточная метаплазия эпителия альвеол, бронхов и бронхиол [17].

Факторы, определяющие патогенность вируса гриппа А

Начальным звеном процесса инфицирования вирусом гриппа А является связывание вирусного гемагглютинина (ГА) с сиаловыми кислотами на поверхности эпителиоцитов. Для взаимодействия с клеточным рецептором неактивный белок предшественник ГА0 расщепляется на две субъединицы ГА1 и ГА2, что позволяет активной форме внедряться в мембрану клетки [18]. Патогенность вирусов птичьего гриппа зависит от рецепторсвязывающего сайта ГА. У высокопатогенных вирусов (ВПВ) этот сайт представлен последовательностью нескольких основных аминокислот (QRERRRKKR/G), тогда как у низковирулентных вирусов (НВВ) он представлен всего одной или двумя аминокислотами [19, 20]. Основные аминокислоты ВПВ распознаются субтилизин-подобными эндопротеазами, такими как фурин, присутствующими во всех тканях, а низковирулентные вирусы, у которых отсутствует данная последовательность, распознаются трипсиноподобными энзимами, которые располагаются только на поверхности эпителия респираторного и желудочно-кишечного трактов [7]. Данная особенность позволяет высоковирулентным вирусам распространяться по всему организму, приводя к тяжелому течению болезни и высокой летальности [20]. Hatta и соавт. подтвердили в опытах на мышах, что высокая способность к расщеплению ГА является основой для развития летального гриппа H5N1, тогда как отсутствие у данного типа вирусов последовательности основных аминокислот приводит к легким формам заболевания или к авирулентности штаммов [21]. Гликопротеины ГА птичьего гриппа способны активировать выработку провоспалительных цитокинов invitro [22]. Подтверждением способности вируса гриппа А оказывать эффект на иммунную систему является пандемия "испанки" 1918 г., при которой вирус вызывал формирование массивных легочных инфильтратов и повышенную продукцию интерферона γ (ИФР-γ), фактора некроза опухолей (ФНО), воспалительных белков макрофагов - MIP-2 и MIP-1α [23]. Большую роль в повышении вирулентности вируса гриппа играет белок PB1-F2.

Экспрессия синтеза данного белка, закодированная в +1 рамке считывания сегмента PB1 трехмерного РНК-зависимого РНК-полимеразного комплекса, отмечена у вирусов гриппа пандемии 1918 г., ВПВ гриппа у мышей A/PuertoRico/8/34 (A/PR/8) и ВПВ птичьего гриппа [24, 25]. Наличие в диких штаммах вируса нескольких стопкодонов в открытой рамке считывания протеина PB1-F2 обусловливает его низкую вирулентность [26, 27]. Однако доказано влияние данного белка на апоптоз и повышение уровня летальности в экспериментальных моделях гриппа мышей, а также на активацию бактерий, таких какStreptococcus pneumoniae [28, 29, 30]. Это связано с изменением белка PB1-F2 в ходе различных мутаций, которые приводят как к повышению способности вируса к репликации без увеличения его патогенности [31, 32], так и к активации выработки цитокинов при наличии мутации N66S [33] и повышению вирулентности и трансмиссивности при наличии мутаций D701N и E627K [34, 35].

На активацию репликации вируса и усиление воспалительного ответа организма также влияют неструктурный белок NS1 и нейраминидаза (НА) [36, 37]. NS1 - это белок, обладающий несколькими функциями, и прежде всего антиинтерфероновым действием, реализующимся как на пре-, так и на посттранскрипционном уровне интерферона 1-го типа [38, 39]. Кроме того, экспериментально и в результате клинических наблюдений доказана роль NS1 в прямом ингибировании действия антивирусных протеинов [40, 41] и участие его в передаче сигналов клетки хозяина, вследствие чего область С-концевого домена вируса птичьего гриппа получает возможность синтеза белков клеткой хозяина и приводит к развитию повреждения легких и утяжелению течения заболевания [42, 43, 44].

Роль цитокинового дисбаланса в патогенезе тяжелого гриппа

В норме в формировании полноценной противовирусной защиты большую роль оказывает равновесие провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Ранние и поздние медиаторы воспаления, такие как группа белков с высокой мобильностью 1 (HMGВ-1), регуляторные факторы (липоксин А4 и др.), апоптоз лимфоцитов и митохондриальный биогенез играют важную роль в формировании ответных реакций организма на внедрение вируса. При гриппе наблюдается дисбаланс этих факторов, что доказано в экспериментальных моделях на животных и отмечено в клинических наблюдениях [45-52].

Дизрегуляция цитокиновой продукции отмечалась при инфицировании вирусом гриппа H5N1 как у пациентов в ходе эпидемии 1997 г. и позже [51, 52], так и в экспериментальных исследованиях на мышах, зараженных этим вирусом [49], и в культурах клеток [53]. В данных исследованиях гриппа H5N1 уровень цитокинов, включая IP-10, цитокин А5 (RANTES), MIG, MCP-1, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-6, ИФН-γ, фактор некроза опухолей (TNF-α), MIP-1a и растворимый ИЛ-2, был повышен по сравнению с таковым при других штаммах гриппа. Сезонный грипп, вызванный штаммами H1N1 и H3N2, и пандемический грипп H1N1 2009 г. не были связаны с дизрегуляцией выработки цитокинов, что частично может объяснить низкую летальность в период пандемии 2009 г. [3, 84-86]. При исследовании вирусов H3N2, и других непандемических вирусов гриппа А H1N1 in vitro выявлено отсутствие гиперцитокинемии [54, 55]. Однако To и соавт. выявили высокий уровень цитокинов у пациентов с пандемическим гриппом 2009 г., осложненным острым респираторным дистресссиндромом [56]. Было показано отсутствие гиперпродукции цитокинов у пациентов, выживших при присоединении респираторного дистресс-синдрома (РДС), а также у больных с инфекцией средней степени тяжести вне зависимости от вирусной нагрузки. Таким образом, можно сделать вывод о том, что пандемический вирус гриппа 2009 г., возможно, вызывал гиперпродукцию цитокинов у пациентов с РДС.

Роль повышения каждого из известных цитокинов в отдельности в развитии синдрома цитокиновой дизрегуляции до конца не изучена, и данные клинических наблюдений противоречивы. Так, в исследовании, представленном Peiris и соавт., отмечено достоверное повышение уровня IP-10 и MIG при отсутствии изменения уровней MCP-1, RANTES и ИЛ-8 у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом H5N1, по сравнению с больными гриппом, вызванным другими штаммами вируса [51], в то время как Perrone и соавт. не наблюдали достоверного повышения IP-10 и MIG, а выявили, скорее, значительное увеличение уровней MIP-1α, KC (мышиный ИЛ-8), ИЛ-1α, IFN-γ и ИЛ-6 у мышей, зараженных высокопатогенным вирусом птичьего гриппа [48].

Для того чтобы прояснить, какие из цитокинов являются определяющими в развитии патологии легких, исследователи использовали модель мышей с целевой делецией генов, отвечающих за синтез цитокинов или цитокиновых рецепторов (нокаутные по цитокину мыши). Исследования, включавшие нокаутных мышей, показали, что протективная или повреждающая роль конкретных цитокинов зависит от штамма или подтипа вируса гриппа. У CCR5 -/- мышей (рецепторы MIP-1α, MIP-1β и RANTES) отмечались массивные повреждения легких и выраженное воспаление, что приводило к снижению выживаемости при инфицировании вирусом гриппа А/PR/8 [45]. Также было выявлено повышение летальности и ускорение течения заболевания у IL-1R1-/- мышей (рецептор ИЛ-1α; ИЛ-1β) по сравнению с дикими линиями мышей при инфицировании вирусом гриппа А/PR/8 или реконструированным вирусом пандемии 1918 г. [57, 58]. Это подтверждает защитную роль активации рецептора IL-1R1 и свидетельствует о необходимости правильного баланса иммуномодулируемого воспаления для достижения эрадикации вируса гриппа с одновременным уходом от повреждающего эффекта воспаления на ткани организма хозяина.

Другие исследования выявили похожие тенденции в заболеваемости и летальности у нокаунтных по цитокинам и цитокиновым рецепторам MIP-1α-/-, ИЛ-1R-/-, ИЛ-6-/-, TNFR1-/-, ИЛ-6-/-, TNF-α-/-, MCP-1-/- мышей, зараженных вирусом птичьего гриппа H5N1, по сравнению с дикой линией мышей [59, 60]. Мыши, нокаунтные по гену рецептора TNFR1-/-, выживали в течение более длительного времени, чем дикая линия мышей при заражении вирусом гриппа 1918 г., что подтверждает предположение о повреждающей роли TNF-α на организм хозяина в ходе тяжелого гриппа [58]. Однако необходимо заметить, что мыши в обеих исследуемых группах погибли. Повышенная восприимчивость к гриппу при отсутствии всех вышеперечисленных генов при развитии гриппаH5N1 является неблагоприятной.

В группе CCR2-/- мышей, инфицированных вирусом А/PR/8, отмечались признаки воспаления и поражения легких, летальность была ниже по сравнению с группой контроля - дикой линией мышей [45]. Хемокиновый рецептор CCR2 соединяется со своим лигандом MCP-1 для стимуляции миграции моноцитов и формирования воспалительных клеток моноцитарного происхождения в легких, что ассоциируется с гриппозным повреждением легких и последующим летальным исходом. Исследования Lin и соавт. в условиях эксперимента доказали снижение патологии легких и 89% выживаемость в группе CCR2-/- мышей по сравнению с контрольной группой дикой линии [45, 50, 61]. В то же время Aldridge и соавт. показали, что у CCR2-/- мышей и контрольной группы мышей, инфицированных вирусом А/PR/8, показатели заболеваемости и летальности достоверно не отличались [62]. Более поздние исследования, в которых использовался ингибитор CCR2, PF-04178903, назначаемый профилактически и 2 раза в день после инфицирования вирусом гриппа А/PR/8, привел к 100% выживаемости мышей, в то время как в контрольной группе, не получавшей препарат, выживаемость составила 25%, с достоверным увеличением повреждения легких [59].

Важно помнить, что выводы, базирующиеся на экспериментах, проведенных на специальных мышах с прицельным поражением одного гена, могут быть не совсем достоверными, так как не учитывают или упускают из виду другие модифицирующие факторы. Функциональный избыток среди сигнальных механизмов может привести к компенсаторным реакциям в организме хозяина, что может маскировать иммуномодуляторные эффекты истощения отдельного цитокина. Для определения подобных реакций организма хозяина Perrone и соавт. изучили нокаутных по триплету TNF-R1, TNF-R2 и ИЛ-1R1 мышей. При инфицировании летальной дозой вируса гриппа H5N1 у мышей с нарушением функции данных рецепторов было продемонстрировано снижение количества инфильтратов из воспалительных клеток и снижение уровня цитокинов, снижение заболеваемости и достоверное снижение летальности по сравнению с контрольной группой мышей дикой линии [49]. Суммируя все вышесказанное, необходимо отметить, что снижение общей воспалительной реакции, так же как и целенаправленное воздействие на синтез отдельных цитокинов, может оказаться лучшей стратегией снижения связанных с гриппом заболеваемости и летальности.

Лечение гриппа

Противовирусная терапия - лимитированность применения

Основным средством борьбы с гриппом является ежегодная иммунизация. Однако для создания вакцины, специфичной для определенного штамма вируса, требуется, как минимум, 6 мес, в течение которых достаточно большое количество людей подвержены заболеванию. В этот период значение антивирусной терапии для снижения распространения инфекции и уменьшения тяжелых форм заболевания трудно переоценить. В настоящее время существует 2 класса противовирусных препаратов, разрешенных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [Food and DrugAdministration (FDA)] к применению в США. Это ингибиторы М2 ионных каналов, также известные под названием адамантаны (амантадин и ремантадин), и ингибиторы нейраминидазы (ИНА) - осельтамивир и занамивир. Вирус гриппа А, обладая высокой способностью к мутациям, формирует резистентные к противовирусным препаратам штаммы, что существенно ограничивает эффективность лечения [63]. С 2005 г. практически все вирусы гриппа (H3N2) и пандемического гриппа (H1N1) 2009 г., полученные из разных стран, продемонстрировали устойчивость к адамантанам [64, 65], что привело к исключению монотерапии адамантанами из протоколов лечения гриппа.

С 2007 г. зарегистрированы штаммы вируса гриппа А с мутацией гена НА, устойчивые к осельтамивиру [66]. В 2008-2009 гг. практически все штаммы вируса гриппа, выделенные от больных в США и десятке других стран, продемонстрировали резистентность к осельтамивиру [67, 68]. Такая ситуация связана как с широким использованием данного препарата для лечения гриппа, так и с частым назначением осельтамивира в качестве профилактического средства [69]. Также применение осельтамивира при тяжелом гриппе ограничено его формой выпуска для перорального применения, что делает невозможным его использование у больных в критическом состоянии. Решение этой проблемы, возможно, будет найдено с регистрацией лекарственной формы для внутривенного введения - перамивира.

Занамивир в настоящее время более эффективен ввиду редкого развития устойчивости к нему вирусов. Следует рекомендовать данный препарат пациентам с резистентными к осельтамивиру штаммами возбудителя гриппа [70]. Однако единственный способ его применения в виде ингаляций исключает использование занамивира в лечении больных, находящихся на искусственной вентиляции легких, престарелых пациентов и маленьких детей [71, 72]. В настоящее время заканчивается III фаза клинических испытаний внутривенного занамивира (ланинамивира), который уже зарегистрирован в Японии под торговым названием Инавир [73, 74]. Проводятся исследования других антивирусных препаратов, направленных на различные этапы жизненного цикла вируса гриппа, например ингибитора полимеразы фавипиравира, прокариотического циановирина N и др. [75].

Серьезным ограничением в применении осельтамивира и занамивира в клинической практике является необходимость использования данных препаратов в очень короткий временной промежуток в дебюте заболевания. Наибольшая эффективность ИНА отмечена при приеме препаратов в первые 1-3 суток от клинической манифестации заболевания. Проведенный ретроспективный анализ среди пациентов, умерших в результате тяжелого гриппа, выявил начало терапии на 5-е сутки и позже от появления первых симптомов, тогда как выжившие больные начинали лечение в первые 2-4 суток [76]. Таким образом, возможности этиотропного лечения гриппа на современном этапе являются весьма ограниченными.

Иммуномодуляторная терапия

Исход гриппа зависит как от характеристик возбудителя, так и от состояния организма хозяина, в связи с чем было бы логично исследовать эффективность новых терапевтических направлений, нацеленных на оптимизацию использования традиционных противовирусных препаратов. Данные терапевтические направления должны быть потенциально направлены на сигнальные механизмы, препятствующие репликации вируса, или опосредованную иммунной системой организма хозяина реакцию воспаления в попытке снизить выраженность патологической дисфункции органов и тканей и их повреждение. Важно помнить, что множество экспериментальных работ показали снижение летальности мышей при использовании иммуномодуляторных средств без сопутствующего применения антивирусной терапии и без снижения активности репликации вирусов. Это подразумевает, что регулирующего влияния только на процессы воспаления в организме хозяина может быть достаточно для улучшения прогноза у инфицированных вирусом гриппа пациентов или обеспечения дополнительного преимущества при назначении антивирусных препаратов. Существуют препараты, которые потенциально могут использоваться в качестве иммуномодуляторов при гриппе. Часть из них является недорогими и, следовательно, доступными при развитии пандемии. Кроме того, они потенциально помогут избежать эффекта уменьшения эффективности антивирусной терапии в связи с резистентностью вирусов. Использование иммуномодуляторной терапии поможет контролировать воспалительную дисфункцию в организме хозяина на внедрение вируса при тяжелом течении гриппа и позволит усилить противовирусное действие антивирусных препаратов.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительной активностью за счет присоединения к цитоплазматическим рецепторам, которые в последующем взаимодействуют с элементами глюкокортикоидного ответа, регулируя транскрипцию нескольких генов [77]. В клинических исследованиях с длительным использованием глюкокортикоидов в низких и средних дозах для лечения РДС продемонстрировано увеличение противовоспалительной активности активируемого глюкокортикоидами GC-рецептора, основного регулятора воспаления при РДС [78]. С данными клиническими наблюдениями согласуется снижение уровня цитокинов под влиянием глюкокортикоидов [79] и индуцированная под влиянием IFN-γ экспрессия провоспалительных генов, включая экспрессию COX-2 в эпителиальных клетках бронхиального дерева in vitro [77]. В настоящее время доказательства, поддерживающие использование глюкокортикоидов для лечения тяжелого гриппа, неубедительны. В экспериментальных моделях на крысах при гриппе H3N2 ежедневное использование глюкокортикоида триамцинолона ацетонида интраназально в комбинации с ингибиторами нейраминидазы приводило к уменьшению супрессии выработки IFN-g и, как результат, уменьшению активации макрофагов и воспаления в легких [96]. Увеличение выживаемости в данном исследовании получено не было, что также отмечено в экспериментальной модели заражения мышей вирусом H5N1 с последующим лечением кортикостероидами [90]. Данные об использовании глюкокортикоидов при неподтвержденном лабораторно гриппе H5N1 у людей сомнительны. В рандомизированном исследовании во Вьетнаме все 4 инфицированных вирусом гриппа H5N1 пациентов, которые получали глюкокортикоиды, умерли [7]. Более того, в серии клинических наблюдений, проведенных в Таиланде, только 2 из 8 пациентов с гриппом H5N1, получавших метилпреднизолон, выжили [97]. В противоположность этому, проведенное недавно исследование без группы контроля представило результаты, доказывающие, что лечение глюкокортикоидами уменьшало острое повреждение легких у пациентов с вторичным РДС при пандемическом гриппе H1N1 2009 г. [98]. Столь неоднородные результаты свидетельствуют, что использование глюкокортикоидов в дополнение к антивирусной терапии при тяжелом гриппе требует проведения дальнейших исследований с обязательной рандомизацией, а доказательств, подтверждающих необходимость их рутинного использования при гриппе, в настоящее время недостаточно.

Макролиды

Бактериостатические антибиотики группы макролидов: эритромицин, кларитромицин и азитромицин - обладают определенной иммуномодулирующей активностью, оказывая либо стимулирующее, либо ингибирующее действие на про- и противовоспалительные цитокины, а в зависимости от их исходной концентрации - на активацию лейкоцитов и улучшение фагоцитарной функции макрофагов, не угнетая иммунитет в целом [80, 81].

В эксперименте in vitro на культуре изолированных эпителиальных клеткок трахеи, инфицированных вирусом сезонного гриппа H3N2, было выявлено снижение уровня цитокинов при использовании кларитромицина [82]. Применение эритромицина в лечении мышей с гриппом H2N2 повышало выживаемость с 14 до 57% на фоне снижения количества воспалительных клеток [83]. Учитывая частоту развития вторичных бактериальных пневмоний при гриппе, использование макролидов как препаратов нелитического действия, обладающих противовоспалительным эффектом, представляется весьма перспективным. Необходимо проведение дальнейших исследований по разработке схем монотерапии или совместному применению клиндамицина и азитромицина при лечении гриппа, осложненного бактериальной пневмонией. Однако, вероятнее всего, не стоит рекомендовать широкое использование подобных схем ввиду возможности развития резистентных форм бактерий [84].

Анти-TNF-α-терапия

Противовоспалительное действие анти-TNF-α-препаратов (моноклональные антитела и растворимый рецептор TNF) связано с направленным действием на один из цитокинов - TNF-α. Эффективность использования этих препаратов в терапии иммуновоспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника, а также повышение выживаемости мышей, инъецированных липополисахаридом в эксперименте, позволило рассматривать анти-TNF-α-терапию как потенциально эффективную в коррекции цитокинового дисбаланса при тяжелых формах гриппа. Однако данные, полученные в результате экспериментов на мышах, являются противоречивыми. Несмотря на уменьшение инфильтрации легких мышей с тяжелым гриппом при лечении анти-TNF-α-препаратами, выживаемость оставалась такой же низкой, как и в группе, не получавшей терапию [85, 86]. С учетом риска развития сепсиса при использовании данной группы препаратов, отмеченного при использовании их у пациентов с ревматоидным артритом, перспективы применения их у больных с тяжелым гриппом не велики.

Ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

В развитии воспаления большую роль играют ферменты ЦОГ, под влиянием которых арахидоновая кислота превращается в простагландины, оказывающие выраженный повреждающий эффект [87, 88]. Нестероидные противовоспалительные препараты, ингибирующие как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, например ибупрофен, а также селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) широко используются для снижения воспалительных реакций. В эксперименте по инфицированию макрофагов в легочной ткани пациентов, погибших от осложнений гриппа H5N1, выявлено выраженное повышение ЦОГ-2. Использование ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба in vitro привело к выраженной супрессии и вызванной вирусом гриппа гиперпродукции цитокинов [89]. Линия мышей, у которых отсутствовал ген рецептора ЦОГ-2, показала более высокую выживаемость и менее выраженное воспаление по сравнению с дикой линией мышей [90]. В других исследованиях на мышах, инфицированных вирусом гриппа, использование целекоксиба не оказало положительного эффекта на течение заболевания [91, 92]. Таким образом, в настоящее время нет достаточно убедительных данных об эффективности монотерапии ингибиторами ЦОГ-2 при тяжелом гриппе.

Комбинированное использование антивирусных препаратов с ингибиторами ЦОГ-2 в экспериментальных моделях показало обнадеживающие результаты. В исследовании B. Zheng и соавт. [91], применивших целекоксиб, занамивир и противовоспалительный препарат мезалазин и, следовательно, оказавших воздействие сразу на три цитокина - ИЛ-6, TNF-α и MIP-1, достоверно увеличивалась выживаемость мышей в сравнении с животными, получавшими только занамивир.

Статины

В 2005 г. была показана эффективность статинов для снижения воспалительных реакций, индуцированных вирусом гриппа [93]. Высокий потенциал использования данной группы препаратов связан с их иммуномодулирующим действием, выражающимся в снижении активации эффекторных клеток, таких как макрофаги, нарушении презентации антигена Т-лимфоцитам, воздействии на эндотелиальную функцию через блокирование продукции активных форм кислорода и повышающей регуляции выработки синтазы оксида азота [94, 95]. В предварительных исследованиях была показана эффективность статинов при гриппозной пневмонии в 1996-2006 гг. Однако побочные эффекты этих лекарственных препаратов, такие как аутоиммунный гепатит и миопатия, с учетом наличия полиорганной недостаточности при тяжелом гриппе, серьезно ограничивают применение статинов в рутинной практике.

Антагонисты протеина HMGB1

Протеин HMGB1 является внутриклеточным высокоспецифичным транскрипционным фактором, который, выделяясь во внеклеточное пространство при гибели или некрозе клетки [96], а также активно секретируясь макрофагами, активирует провоспалительные цитокины [97], что показано при тяжелом сепсисе [98, 99], артрите [100]. Ингибиторы протеина HMGB1 в настоящее время широко изучаются в эксперименте. Глициризин, флавоноид из корней солодки Glycyrrhнza, обладает ингибирующим действием на протеин HMGB1 [101, 102], повышает продукцию интерферона Т-клетками и оказывает антилитическое действие [103-105]. Использование глициризина в эксперименте снижало летальность у больных гриппом мышей при назначении за 1 день до инфицирования и повторном введении через 1 и 4 дня после инфицирования [104]. Механизм такого действия до конца не ясен и нуждается в дальнейшем изучении. Потенциально возможно использование глициризина в комбинации с антивирусными препаратами.

Агонисты рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (агонисты PPARs)

Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPARs) - это семейство активируемых липидами транкскрипционных факторов, подразделяющихся на PPAR-α, PPAR-β и PPAR-γ, являющихся ключевыми регуляторами процессов воспаления и метаболизма липидов [106]. Активация PPAR приводит к нарушению синтеза таких цитокинов, как NF-kB, AP1 и STAT [107], существенно уменьшая реакции воспаления. Гемфиброзил, представитель группы фибратов, традиционно используемых в качестве гиполипидемического средства, снижает уровень воспалительных цитокинов, включая TNF, ИЛ-6 и INF-γ [108, 109], и увеличивает выживаемость с 26 до 52% при экспериментальном гриппе H2N2 у мышей [110]. В противовес этим данным, при гриппе H5N1 гемфиброзил не оказывает влияния на выживаемость мышей [91]. Противоречивые экспериментальные данные требуют дальнейших исследований. Тиазолиндионы, еще известные как глитазоны, также являются агонистами PPAR-γ. Пиоглитазон повышает чувствительность тканей к инсулину путем экспрессии MCP-1, являющегося также активатором медиаторов воспаления. Было показано противовоспалительное действие пиоглитазона при сепсисе [111]. Профилактическое назначение пиоглитазона мышам, инфицированным впоследствии вирусом гриппа A/PR/8, повышало выживаемость на 20-40% [112]. Подобные данные были получены и для росиглитазона [112], что позволяет считать данную фармакологическую группу перспективной в уменьшении воспалительных проявлений при гриппе.

Агонисты АМФ-активируемой протеинкиназы

Повышение внутриклеточного соотношения АМФ/АТФ запускает процесс активации АМФ-активируемой протеинкиназы, которая оказывает противовоспалительное действие [113]. Метформин - широко используемый в диабетологии агонист АМФ-активируемой протеинкиназы, являющийся также антагонистом протеина HMGB1, повышает выживаемость мышей при эндотоксемии [114]. Потенциально метформин применим как в виде монотерапии, так и в комбинации с агонистами PPAR-γ и/или антивирусными препаратами.

Мезенхимальные стволовые клетки

Несколько исследователей представили данные об эффективности мезенхимальных стволовых клеток в снижении воспалительного ответа и уменьшении повреждения легких в экспериментальном повреждении дыхательной системы [115, 116]. В доклинических наблюдениях показана эффективность терапии стволовыми клетками при таких воспалительных заболеваниях, как ревматоидный артрит [117], сепсис [118, 119] и ОПЛ [120-124]. С учетом ведущей роли повреждения легких и формирования дистресс-синдрома в патогенезе тяжелого гриппа были предприняты попытки использования данного вида терапии в эксперименте на мышах. Darwish и соавт. впервые изучили влияние терапии мезенхимальными стволовыми клетками на течение гриппа у мышей. При введении стволовых клеток мышам, инфицированным вирусом гриппа A/PR/8, не было выявлено уменьшения летальности, снижения степени повреждения легких и регулирующего влияния на содержание цитокинов [125].

Заключение

Вирус гриппа, постоянно циркулирующий во всех странах мира, является устойчивым патогенным фактором, инфицирующим ежегодно от 5 до 15% населения земного шара. Высокая антигенная изменчивость вируса гриппа А приводит к возникновению пандемий гриппа, повышению случаев тяжелого течения заболевания со смертельными исходами. Отсутствие возможности оперативного создания противогриппозных вакцин, направленных на изменившиеся вирусы и формирование резистентных к основным антивирусным препаратам штаммов возбудителя требует разработки новых стратегий терапии гриппа А. Тяжелый грипп ассоциируется с гипериммунной реакцией, что приводит к выраженному воспалению и повреждению ткани, особенно эпителия дыхательных путей. Разработка новых схем лечения, нацеленных на реакцию организма хозяина на внедрение вируса, является крайне актуальной. Представленные в медицинской литературе результаты экспериментальных исследований иммуномодулирующей терапии открывают широкие перспективы в проведении дальнейшего изучения эффективности как отдельных препаратов, так и комбинаций лекарственных средств разных фармакологических групп. Многообещающие подходы с использованием комбинированной антивирусной и иммуномодулирующей терапии при лечении гриппа были продемонстрированы Zheng и соавт., применявшими целекоксиб, мезалазин и занамивир в доклинических моделях тяжелого гриппа. Дальнейшее исследование подобных подходов совершенно оправдано и, с учетом непредсказуемости будущих эпидемий гриппа, является весьма перспективным.

Литература

1. World Health Organization. Pandemic www.who.int/csr/disease/infuenza/PIPGuidance09.pdf

2. Колобухина Л.В. Вирусные инфекции дыхательных путей // Респираторная медицина: Руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - Т. 1. - С. 449-474.

3. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E. et al. Infuenzaassociated hospitalizations in the United States // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - Р. 1333.

4. Johnson N.P., Mueller J. Updating the accounts: Global mortality of the 1918-1920 "Spanish" infuenza pandemic // Bull. Hist. Med. - 2002. - Vol. 76, N 1. - P. 105-115.

5. World Health Organization. Pandemic www.who.int/csr/disease/infuenza/PIPGuidance09.pdf

6. Donaldson L.J., Rutter P.D., Ellis B.M. et al. Mortality from pandemic A/H1N1 2009 infuenza in England: public health surveillance study // BMJ. - Vol. 339. - Р. b5213.

7. Baigent S.J., McCauley J.W. Infuenza type A in humans, mammals and birds: Determinants of virus virulence, hostrange and interspecies transmission. // Bioessays. - 2003. - Vol. 25, N 7. - Р. 657-671.

8. Чучалин А.Г. Грипп: уроки пандемии (клинические аспекты) // Пульмонология. Приложение: грипп А / H1 N1 . - 2010. - С. 3-8.

9. World Health Organization. Global alert and response (GAR): recommended use of antivirals www.who.int/csr/disease/swinefu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/en/

10. Tran T.H., Nguyen T.L., Nguyen T.D. et al. Avian infuenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, N 12. - Р. 1179-1188.

11. Beigel J.H., Farrar J., Han A.M. et al. Avian Infuenza A (H5N1) Infection in humans // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, N 13. - Р. 1374-1385.

12. Abdel-Ghafar A-N., Chotpitayasunondh T., Gao Z. et al. Update on avian infuenza A (H5N1) virus infection in humans. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, N 3. - Р. 261-273.

13. Gill J.R., Sheng Z-M., Ely S.F. et al. Pulmonary pathological findings of fatal 2009 pandemic infuenza A/H1N1 viral infections.// Arch. Pathol. Lab. Med. - 2010. - Vol. 134, N 2. - Р. 235-253.

14. Ware L.B., Matthay M.A. The acute respiratory distress syndrome // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - Р. 1334-1349.

15. Bernard G.R. Acute respiratory distress syndrome: A historical perspective // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172, N 7. - Р. 798-806.

16. Mauad T., Hajjar L.A., Callegari G.D. et al. Lung pathology in fatal novel human infuenza A (H1N1) infection // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 181. - Р. 72-79.

17. Чучалин А.Г., Михалева Л.М., Черняев А.Л. и др. Патологическая анатомия легких при гриппе А(Н1N1), по данным аутопсий // Пульмонология. - 2010. - № 1. - С. 5-11.

18. Zambon M.C. The pathogenesis of infuenza in humans // Rev. Med. Virol. - Vol.11, N 4. - Р. 227-241.

19. Puthavathana P., Auewarakul P., Charoenying P.C. et al. Molecular characterization of the complete genome of human infuenza H5N1 virus isolates from Thailand // J. Gen. Virol. - 2005. - Vol. 86. - Pt 2. - Р. 423-433.

20. Kalthoff D., Globig A., Beer M. (Highly pathogenic) avian infuenza as a zoonotic agent // Vet. Microbiol. - Vol. 140, N 3-4. - Р. 237-245.

21. Hatta M., Gao P., Halfmann P , Kawaoka Y. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 infuenza A viruses // Science - 2001. - Vol. 293, N 5536. - Р. 1840-1842.

22. Cheng X., Xu Q., Song E. et al. The hemagglutinin protein of infuenza A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) contributes to hyperinduction of proinfammatory cytokines in human epithelial cells // Virology. - 2010. - Vol. 406, N 1. - Р. 28-36.

23. Tumpey T.M., Garc a-Sastre A., Taubenberger J.K. et al. Pathogenicity of infuenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus: functional roles of alveolar macrophages and neutrophils in limiting virus replication and mortality in mice. // J. Virol. - 2005. - Vol. 79, N 23. - Р. 14933-14944.

24. Chen C.J., Chen G.W., Wang C.H. et al. Differential localization and function of PB1-F2 derived from different strains of infuenza A virus // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 19. - Р. 10051-10062.

25. Basler C.F., Aguilar P.V. Progress in identifying virulence determinants of the 1918 H1N1 and the Southeast Asian H5N1 infuenza A viruses // Antiviral Res. - Vol. 79, N 3. - Р. 166-178.

26. Garten R.J., Davis T., Russell C.A. et al. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A (H1N1) infuenza viruses circulating in humans // Science. - 2009. - Vol. 325, N 5939. - Р. 197-201.

27. Hai R., Schmolke M., Varga Z.T. et al. PB1-F2 expression by the 2009 pandemic H1N1 infuenza virus has minimal impact on virulence in animal models. // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 9. - Р. 4442-4450.

28. Chen W., Calvo P.A., Malide D. et al. A novel infuenza A virus mitochondrial protein that induces cell death // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7, N 12. - Р. 1306-1312.

29. Zamarin D., Ortigoza M.B., Palese P. Infuenza A virus PB1-F2 protein contributes to viral pathogenesis in mice // J. Virol. - 2006. - Vol.80, N 16. - Р. 7976-7983.

30. McAuley J.L., Hornung F., Boyd K.L. et al. Expression of the 1918 infuenza A virus PB1-F2 enhances the pathogenesis of viral and secondary bacterial pneumonia // Cell Host Microbe. - 2007. - Vol. 2, N 4. - Р. 240-249.

31. Ozawa M., Basnet S., Burley L.M. et al. Impact of amino acid mutations in PB2, PB1-F2, and NS1 on the replication and pathogenicity of pandemic (H1N1) 2009 infuenza viruses // J. Virol. - 2011. - Vol. 85. N 9. - Р. 4596-4601.

32. Hai R., Schmolke M., Varga Z.T. et al. PB1-F2 expression by the 2009 pandemic H1N1 infuenza virus has minimal impact on virulence in animal models // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 9. - Р. 4442-4450.

33. Conenello G.M., Tisoncik J.R., Rosenzweig E. et al. A single N66S mutation in the PB1-F2 protein of infuenza A virus increases virulence by inhibiting the early interferon response in vivo // J. Virol. - 2011. - Vol. 85, N 2. - Р. 652-662.

34. Steel J., Lowen A.C., Mubareka S., Palese P. Transmission of infuenza virus in a mammalian host is increased by PB2 amino acids 627K or 627E/701N // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5, N 1. - Р. e1000252.

35. Fornek J.L., Gillim-Ross L., Santos C. et al. A single-amino-acid substitution in a polymerase protein of an H5N1 infuenza virus is associated with systemic infection and impaired T-cell activation in mice // J. Virol. - 2009. - Vol. 83, N 21. - Р. 11102-11115.

36. Soubies S.M., Volmer C., Croville G. et al. Species-specifc contribution of the four C-terminal amino acids of infuenza A virus NS1 protein to virulence // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 13. - Р. 6733-6747.

37. Illyushina N.A., Seiler J.P., Rehg J.E. et al. Effect of neuraminidase inhibitor-resistant mutations on pathogenicity of clade 2.2 A/Turkey/15/06 (H5N1) infuenza virus in ferrets // PLoS Pathog. - Vol. 6, N 5. - P. e1000933.

38. Mibayashi M., Martinez-Sobrido L., Loo Y.M. et al. Inhibition of retinoic acid-inducible gene I-mediated induction of beta interferon by the NS1 protein of infuenza A virus // J. Virol. - 2007. - Vol. 81, N 2. - Р. 514-524.

39. Hayman A., Comely S., Lackenby A. et al. NS1 proteins of avian infuenza A viruses can act as antagonists of the human a/b interferon response // J. Virol. - 2007. - Vol. 81, N 5. - Р. 2318-2327.

40. Min J.Y., Krug R.M. The primary function of RNA binding by the infuenza A virus NS1 protein in infected cells: inhibiting the 2’-5’ oligo (A) synthetase/RNase L pathway // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, N 18. - Р. 7100-7105.

41. Min J.Y., Li S., Sen G.C., Krug R.M. A site on the infuenza A virus NS1 protein mediates both inhibition of PKR activation

and temporal regulation of viral RNA synthesis // Virology. - 2007. - Vol. 363, N 1. - Р. 236-243.

42. Seo S.H., Hoffmann E., Webster R.G. Lethal H5N1 infuenza viruses escape host anti-viral cytokine responses // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8, N 9. - Р. 950-954.

43. Obenauer J.C., Denson J., Mehta P.K. et al. Large-scale sequence analysis of avian infuenza isolates // Science. - 2006. - Vol. 311, N 5767. - Р. 1576-1580.

44. Jackson D., Hossain M.J., Hickman D. et al. A new infuenza virus virulence determinant: the NS1 protein four C-terminal residues modulate pathogenicity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, N 11. - Р. 4381-4386.

45. Dawson T.C., Beck M.A., Kuziel W.A. et al. Contrasting effects of CCR5 and CCR2 defciency in the pulmonary infammatory response to infuenza A virus // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 156, N 6. - Р. 1951-1959 .

46. Carey M.A., Bradbury J.A., Seubert J.M. et al. Contrasting effects of cyclooxygenase-1 (COX-1) and COX-2 deficiency on the host response to infuenza A viral infection // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175, N 10. - Р. 6878-6884.

47. Kobasa D., Jones S.M., Shinya K. et al. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 infuenza virus // Nature. - 2007. - Vol. 445, N 7125. - Р. 319-323.

48. Perrone L.A., Plowden J.K., Garc a-Sastre A. et al. H5N1 and 1918 pandemic infuenza virus infection results in early and excessive infltration of macrophages and neutrophils in the lungs of mice // PLoS Pathog. - 2008. - Vol. 4, N 8. - P. e1000115.

49. Perrone L., Szretter K., Katz J. et al. Mice lacking both TNF and IL-1 receptors exhibit reduced lung infammation and delay in onset of death following infection with a highly virulent H5N1 virus // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 202, N 8. - Р. 1161-1170.

50. Lin K.L., Sweeney S., Kang B.D. et al. CCR2-antagonist prophylaxis reduces pulmonary immune pathology and markedly improves survival during infuenza infection // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186, N 1. - Р. 508-515.

51. Peiris J., Yu W.C., Leung C.W. et al. Re-emergence of fatal human infuenza A subtype H5N1 disease // Lancet. - 2004. - Vol. 363, N 9409. - Р. 617-619.

52. de Jong M.D., Simmons C.P., Thanh T.T et al. Fatal outcome of human infuenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12, N 10. - Р. 1203-1207.

53. Chan M.C.W, Cheung C.Y., Chui W.H. et al. Proinfammatory cytokine responses induced by infuenza A (H5N1) viruses in primary human alveolar and bronchial epithelial cells // Respir. Res. - 2005. - Vol. 6. - Р. 135-147.

54. Cheung C., Poon L., Lau A. et al. Induction of proinfammatory cytokines in human macrophages by infuenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? // Lancet. - 2002. - Vol. 360, N 9348. - Р. 1831-1837.

55. Chan M.C., Chan R.W., Yu W.C. et al. Tropism and innate host responses of the 2009 pandemic H1N1 infuenza virus in ex vivo and in vitro cultures of human conjunctiva and respiratory tract // Am. J. Pathol. - 2010. - Vol. 176, N 4. - Р. 1828-1840.

56. To K., Hung I., Li I. et al. Delayed clearance of viral load and marked cytokine activation in severe cases of pandemic H1N1 2009 infuenza virus infection // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 50, N 6. - Р. 850-859.

57. Schmitz N., Kurrer M., Bachmann M.F., Kopf M. Interleukin-1 Is responsible for acute lung immunopathology but increases survival of respiratory infuenza virus infection // J. Virol. - 2005. - Vol. 79, N 10. - Р. 6441-6448.

58. Belisle S.E., Tisoncik J.R., Korth M.J. et al. Genomic profling of tumor necrosis factor a (TNF-a) receptor and interleukin-1 receptor knockout mice reveals a link between TNF-a signaling and increased severity of 1918 pandemic infuenza virus infection // J. Virol. - Vol. 84, N 24. - Р. 12576-12588.

59. Szretter K.J., Gangappa S., Lu X. et al. Role of host cytokine responses in the pathogenesis of avian H5N1 infuenza viruses in mice // J. Virol. - 2007. - Vol. 81, N 6. - Р. 2736-2744.

60. Salomon R., Hoffmann E., Webster R.G. Inhibition of the cytokine response does not protect against lethal H5N1 infuenza infection // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, N 30. - Р. 12479 -12481.

61. Lin K.L., Suzuki Y., Nakano H. et al. CCR2+ monocyte-derived dendritic cells and exudate macrophages produce infuenzainduced pulmonary immune pathology and mortality // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180, N 4. - Р. 2562-2572.

62. Aldridge J.R., Moseley C.E., Boltz D.A. et al. TNF/iNOS-producing dendritic cells are the necessary evil of lethal infuenza virus infection // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, N 13. - Р. 5306-5311.

63. Bloom J.D. Permissive secondary mutations enable the evolution of infuenza oseltamivir resistance // Science. - 2010. - Vol. 328, N 5983. - Р. 1272-1275.

64. Deyde V., Xu X., Bright R. et al. Surveillance of resistance to adamantanes among infuenza A(H3N2) and A(H1N1) viruses isolated worldwide // J. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 196, N 2. - Р. 249-257.

65. World Health Organization. Weekly epidemiological record 4 March 2011 www.who.int/wer/2011/wer8610.pdf

66. Collins P..J, Haire L.F., Lin Y.P. et al. Crystal structures of oseltamivir-resistant infuenza virus neuraminidase mutants // Nature. - 2008. - Vol. 453, N 7199. - Р. 1258-1261.

67. Centers for Disease Control and revention. 2008-2009 Infuenza season week 39 ending October 3, 2009 www.cdc.gov/fu/weekly/weeklyarchives2008-2009/weekly39.htm

68. World Health Organization. Infuenza A H1N1) virus resistance to oseltamivir www.who.int/csr/disease/infuenza/h1n1_able/en/index.html

69. World Health Organization. Weekly update on oseltamivir resistance to infuenza H1N1 (2009) viruses www.who.int/csr/disease/infuenza/2011_02_11_weekly_web_

70. update_oseltamivir_resistance.pdf

71. Gaur A.H., Bagga B., Barman S. et al. Intravenous zanamivir for oseltamivir-resistant 2009 H1N1 Infuenza // N. Engl. J. Med.. - 2010. - Vol. 362, N 1. - Р. 88-89.

72. Smith J.R., Ariano R.E., Toovey S. The use of antiviral agents for the management of severe infuenza // Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 38, N 4. - Р. e43-e51.

73. Armitage J.M., Williams S.J. Inhaler technique in the elderly // Age Ageing. - 1988. - Vol. 17, N 4. - Р. 275-278.

74. Hayden F. Developing new antiviral agents for infuenza treatment: What does the future hold? // Clin. Infect. Dis. - 2009 . - Vol. 48. - Suppl. 1. - Р. S3-S13.

75. Yamashita M. Laninamivir and its prodrug, CS-8958: longacting neuraminidase inhibitors for the treatment of infuenza // Antivir. Chem. Chemother. - 2010. - Vol. 21, N 2. - Р. 71-84.

76. Moscona A. Global transmission of oseltamivir-resistant infuenza // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 36, N 10. - Р. 953-956.

77. Jain S., Kamimoto L., Bramley A.M. et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 infuenza in the United States, April-June 2009 // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361, N 20. - Р. 1935-1944.

78. Pawliczak R., Logun C., Madara P et al. Influence of IFN-g on gene expression in normal human bronchial epithelial cells: modulation of IFN-g effects by dexamethasone // Physiol. Genomics. - 2005. - Vol. 23. - Р 28-45.

79. Meduri G.U., Annane D., Chrousos G.P. et al. Activation and regulation of systemic infammation in ARDS // Chest. - 2009. - Vol. 136, N 6. - Р. 1631-1643.

80. Almawi W.Y., Beyhum H.N., Rahme A.A., Rieder M.J. Regulation of cytokine and cytokine receptor expression by glucocorticoids // J. Leukoc. Biol. - 1996. - Vol. 20 . - Р. 563-572.

81. Sugiyama K., Shirai R., Mukae H. et al. Differing effects of clarithromycin and azithromycin on cytokine production in murine dendritic cells // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - Vol. 147. - Р. 540-546.

82. Hodge S., Hodge G., Jersmann H. et al. Azithromycin improves macrophage phagocytic function and expression of mannose receptor in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 178. - Р. 139-148.

83. Yamaya M., Shinya K., Hatachi Y. et al. Clarithromycin inhibits type A seasonal infuenza virus infection in human airway epithelial cells // J. Pharmacol. Exp. Therapeutics. - 2010. - Vol. 333, N 1. - Р. 81-90.

84. Sato K., Suga M., Akaike T. et al. Therapeutic effect of erythromycin on infuenza virus-induced lung injury in mice // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157, N 3. - Р. 853-857 .

85. Low D. Reducing antibiotic use in infuenza: challenges and rewards // Clin. Microbiol. Infect. - 2008. - Vol. 14, N 4. - Р. 298-306.

86. Peper R.L., Van Campen H. Tumor necrosis factor as a mediator of infammation in infuenza A viral pneumonia // Microb. Pathog. - 1995. - Vol. 19. - Р. 175-183.

87. Hussell T., Pennycook A., Openshaw P. Inhibition of tumor necrosis factor reduces the severity of virus-specifc lung immunopathology // Eur. J. Immunol. - 2001. - Vol. 31, N 9. - Р. 2566-2573.

88. Tilley S.L., Coffman T.M., Koller B.H. Mixed messages: modulation of infammation and immune responses by prostaglandins and thromboxanes // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108. - Р. 15-23.

89. Rocca B., FitzGerald G.A. Cyclooxygenases and prostaglandins: shaping up the immune response // Int. Immunopharmacol. - 2002. - Vol. 2, N 5. - Р. 603-630.

90. Lee S., Cheung C., Nicholls J. et al. Hyperinduction of cyclooxygenase-2-mediated proinfammatory cascade: a mechanism for the pathogenesis of avian infuenza H5N1 infection // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 198, N 4. - Р. 525-535.

91. Belisle S.E., Tisoncik J.R., Korth M.J. et al. Genomic profling of tumor necrosis factor a (TNF-a) receptor and interleukin-1 receptor knockout mice reveals a link between TNF-a signaling and increased severity of 1918 pandemic infuenza virus infection // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 24. - Р. 12576-12588.

92. Zheng B., Chan K., Lin Y. et al. Delayed antiviral plus immunomodulator treatment still reduces mortality in mice infected by high inoculum of infuenza A/H5N1 virus // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, N 23. - Р. 8091-8096.

93. Carey M.A., Bradbury J.A., Rebolloso Y.D. et al. Pharmacologic inhibition of COX-1 and COX-2 in infuenza A viral infection in mice // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, N 7. - P. e11610.

94. Enserink M. Old drugs losing effectiveness against fu; could statins fll gap? // Science. - 2005. - Vol. 309, N 5743. - Р. 1976-1977.

95. Rosenson R.S. Pluripotent mechanisms of cardioprotection with HMG-CoA reductase inhibitor therapy // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2001. - Vol. 1, N 6. - Р. 411-420.

96. Jacobson J.R. Statins in endothelial signaling and activation. // Antiox. Redox. Signal. - 2009. - Vol. 11. - Р. 811-821.

97. Muller S., Scaffdi P., Degryse B. et al. The double life of HMGB1 chromatin protein: architectural factor and extracellular signal // EMBO J. - 2001. - Vol. 20, N 16. - Р. 4337-4340.

98. Scaffdi P., Misteli T., Bianchi M.E. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers infammation // Nature. - 2002. - Vol. 418, N 6894. - Р. 191-195.

99. Wang H., Yang H., Tracey K.J. Extracellular role of HMGB1 in infammation and sepsis // J. Intern. Med. - 2004. - Vol. 255, N 3. - Р. 320-333.

100. Yang H., Ochani M., Li J et al. Reversing established sepsis with antagonists of endogenous high-mobility group box 1 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - Р. 296-301.

101. Andersson U., Erlandsson-Harris H. HMGB1 is a potent trigger of arthritis // J. Intern. Med. - 2004. - Vol. 255, N 3. - Р. 344-350.

102. Finney R.S.H., Somers G.H. The antiinfammatory activity of glycyrrhetinic acid and derivatives // J. Pharmacol. - 1959. - Vol. 10. - Р. 613-620.

103. Mollica L., De Marchis F., Spitaleri A. et al. Glycyrrhizin binds to high-mobility group box 1 protein and inhibits its cytokine activities // Chem. Biol. - 2007. - Vol. 14, N 4. - Р. 431-441.

104. Abe N., Ebina T., Ishida N. Interferon induction by glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid in mice // Microbiol. Immunol. - 1982. - Vol. 26, N 6. - Р. 535-539.

105. Utsunomiya T., Kobayashi M., Pollard R., Suzuki F. Glycyrrhizin, an active component of licorice roots, reduces morbidity and mortality of mice infected with lethal doses of infuenza virus // Antimicrob. Agents Chemother. - 1997. - Vol. 41, N 3. - Р. 551-556.

106. Wolkerstorfer A., Kurz H., Bachhofner N., Szolar O.H. Glycyrrhizin inhibits infuenza A virus uptake into the cell // Antiviral Res. - 2009. - Vol. 83, N. - Р. 171-178.

107. Bensinger S.J., Tontonoz P. Integration of metabolism and infammation by lipid-activated nuclear receptors // Nature. - 2008. - Vol. 454, N 7203. - Р. 470-477.

108. Bassaganya-Riera J., Song R., Roberts P.C., Hontecillas R. PPAR-g activation as an anti-infammatory therapy for respiratory virus infections // Viral Immunol. - 2010. - Vol. 23, N 4. - Р. 343-352.

109. Zhao S., Ye H., Zhou H. et al. Gemfbrozil reduces release of tumor necrosis factor-[a] in peripheral blood mononuclear cells from healthy subjects and patients with coronary heart disease // Clin. Chim. Acta. - 2003. - Vol. 332, N 1-2. - Р. 61-67.

110. Chinetti G., Fruchart J.C., Staels B. Peroxisome proliferatoractivated receptor (PPARs): nuclear receptors at the crossroads between lipid metabolism and infammation // Infamm. Res. - Vol. 49, N 10. - Р. 497-505.

111. Budd A., Alleva L., Alsharif M. et al. Increased survival after gemfbrozil treatment of evere mouse infuenza // Antimicrob. Agents Chemother. - Vol. 51, N 8. - Р. 2965-2968.

112. Haraguchi G., Kosuge H., Maejima Y. et al. Pioglitazone reduces systematic infammation and improves mortality in apolipoprotein E knockout mice with sepsis // Intensive Care Med. - 2008. - Vol. 34, N 7. - Р. 1304-1312 .

113. Moseley C.E., Webster R.G., Aldridge J.R. Original Article: Peroxisome proliferator-activated receptor and AMPactivated protein kinase agonists protect against lethal infuenza virus challenge in mice // Infuenza Other Respir. Viruses. - 2010. - Vol. 4. - Р. 307-311.

114. Zhao X., Zmijewski J.W. Lorne E. et al. Activation of AMPK attenuates neutrophil roinfammatory activity and decreases the everity of ALI // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 295. - Р. L497-L504.

115. Tsoyi K., Jang H.J., Nizamutdinova I.T. et al. Metformin inhibits HMGB1 release in LPS-treated RAW 264.7 cells and increases survival rate of endotoxaemic mice // Br. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 162, N 7. - Р. 1498-1508.

116. Lee J.W., Gupta N., Serikov V., Matthay M.A. Potential application of mesenchymal stem cells in acute lung injury // Expert Opin. Biol. Ther. - 2009. - Vol. 9, N 10. - Р. 1259-1270.

117. Matthay M.A., Thompson B.T., Read E.J. et al. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells for severe acute lung injury // Chest. - 2010. - Vol. 138, N 4. - Р. 965-972.

118. Augello A., Tasso R., Negrini S.M. et al. Cell therapy using allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells prevents tissue damage in collagen-induced arthritis // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, N 4. - Р. 1175-1186.

119. Nemeth K., Leelahavanichkul A., Yuen P.S.T. et al. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E2dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production // Nat. Med. - 2-9. - Vol. 15. - Р. 42-49.

120. Mei S.H.J., Haitsma J.J., Dos Santos C.C. et al. Mesenchymal stem cells reduce infammation while enhancing bacterial clearance and improving survival in sepsis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - Vol. 182, N 8. - Р. 1047-1057.

121. Ortiz L.A., DuTreil M., Fattman C. et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinfammatory and antifbrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, N 26. - Р. 11002-11007.

122. Xu J., Woods C.R., Mora A.L. et al. Prevention of endotoxininduced systemic response by bone marrow-derived mesenchymal stem cells in mice // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - Р. L131-L141.

123. Gupta N., Su X., Popov B. et al. Intrapulmonary delivery of bone marrow-derived esenchymal stem cells improves survival and attenuates endotoxin-induced acute lung injury in mice // J. Immunol. - Vol. 179, N 3. - Р . 1855-1863.

124. Uccelli A., Moretta L., Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease // Nat. Rev. Immunol. -2008. - Vol. 8, N 9. - Р. 726-736.

125. Lee J.W., Fang X., Gupta N. et al. Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E. coli endotoxininduced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, N 38. - Р. 16357-16362.

126. Darwish I., Banner D., Mubareka S. et al. Mesenchymal stromal (stem) cell therapy fails to improve outcomes in experimental severe influenza // PLoS One. - 2013. - Vol. 15, N 8. - P. e71761.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Горелов Александр Васильевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии НОИ «Высшая школа клинической медицины им. Н.А. Семашко» ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, профессор кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, Российская Федерация)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»