Риск развития лекарственно-индуцированного поражения печени у пациентов с туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами. Систематический обзор и метаанализ

• Кукурика Анастасия Владимировна
• Васильева Ирина Анатольевна

Резюме

Поражение печени, вызванное противотуберкулезными препаратами, представляет серьезную проблему безопасности лечения туберкулеза. Влияние хронических вирусных гепатитов на риск гепатотоксичности остается спорным.

Цель работы - систематический обзор и метаанализ опубликованных исследований по оценке лекарственно-индуцированного поражения печени (ЛИПП) у больных коинфекцией туберкулеза и хронического вирусного гепатита ((ТБ/ХВГ), получающих химиотерапию ТБ.

Материал и методы. Выполнен поиск публикаций по заданным ключевым словам в электронных базах MEDLINE (PubMed), Google Scholar и eLibrary. Для метаанализа отобраны 12 публикаций с суммарным количеством пациентов 5338, среди которых 986 человек имели коинфекцию ТБ/ХВГ. Метаанализ проводили с помощью программного обеспечения Review Manager (RevMan версии 5.4; Cochrane Collaboration, Оксфорд, Великобритания). Проверку статистической неоднородности исследований осуществляли с помощью Q-теста на основе χ². Модель случайных эффектов была принята при р<0,1 в тесте χ² и I² >40%, модель фиксированного эффекта - при р≥0,1 в тесте χ² и I² ≤40%.

Результаты и обсуждение. По данным проведенного метаанализа установлено, что частота развития ЛИПП у больных ТБ/ХВГ превышала аналогичный показатель в группе людей без ХВГ и составила 27% [отношение шансов (ОШ) 2,66; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,9-3,73]. Носители вируса гепатита С имели более высокий риск развития ЛИПП, чем носители вируса гепатита В (ОШ 3,61; 95% ДИ 2,69-4,86).

Заключение. Результаты проведенного метаанализа показывают, что у пациентов с коинфекцией ТБ/ХВГ, получавших противотуберкулезное лечение, более высокий риск развития ЛИПП, чем у больных без ХВГ. Установлено, что больные с хроническим гепатитом С чаще подвержены риску гепатотоксичности, чем больные с хроническим гепатитом В. Данное исследование подчеркивает важность биохимического мониторинга пациентов с ХВГ до и в процессе противотуберкулезного лечения.

Ключевые слова: туберкулез; хронические вирусные гепатиты; лекарственно-индуцированное поражение печени; гепатотоксичность

Сочетанная инфекция туберкулеза (ТБ) и хронических вирусных гепатитов (ХВГ) является серьезной проблемой общественного здравоохранения. Наблюдается высокий уровень заболеваемости коинфекцией, особенно в Азии и Африке [1, 2]. По данным литературы, эти заболевания взаимно отягощают течение друг друга: среди больных ТБ распространенность ХВГ выше [3-5], а у пациентов с ХВГ отмечается более высокий уровень заболеваемости ТБ [6].

Лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП) является одной из наиболее частых нежелательных реакций на противотуберкулезные препараты и представляет собой серьезную угрозу безопасности лечения ТБ. ХВГ потенциально увеличивает риск развития и тяжесть течения ЛИПП, что способствует прерыванию курса химиотерапии, развитию неблагоприятных исходов у больных ТБ [4, 7, 8], однако единой точки зрения на эту проблему не существует.

Большинство исследователей отмечают, что на развитие ЛИПП влияют мультиморбидность (коинфекция ВИЧ, гепатит В или С, хронические заболевания печени), гендерно-возрастные факторы (пожилой возраст, женский пол), вредные привычки, низкий индекс массы тела, другие генетически опосредованные факторы [9-11]. В некоторых исследованиях выявлено, что наличие ХВГ и повышенный исходный уровень трансаминаз были факторами риска развития гепатотоксичности как во время основного курса химиотерапии [12], так и во время химиопрофилактического курса лечения ТБ [13]. Частота ЛИПП и обострений ХВГ была выше на фоне противотуберкулезной химиотерапии [14], особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями гепатобилиарной системы [10]. Противовирусное лечение ХВГ на фоне противотуберкулезной терапии снижает риск ЛИПП [4, 15, 16], хотя в литературе описаны случаи гепатотоксичности противовирусных препаратов прямого действия после лечения противотуберкулезными препаратами [17]. Разноречивые результаты представленных исследований создают необходимость проведения дополнительных исследований по оценке рисков ЛИПП при наличии ХВГ у больных ТБ, получающих противотуберкулезное лечение.

Цель работы - систематический обзор и метаанализ опубликованных исследований по оценке ЛИПП у больных коинфекцией ТБ/ХВГ, получающих химиотерапию туберкулеза.

Материал и методы

Проведен анализ результатов исследований, посвященных изучению безопасности и рисков возникновения ЛИПП на фоне химиотерапии ТБ у пациентов с сопутствующим ХВГ. Систематический обзор и метаанализ выполнены в соответствии с требованиями "The preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses checklist (PRISMA)" ("Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов") [18]. Параметры поиска были определены в соответствии со стратегией PICOS [19], оптимизированной для систематического обзора и метаанализа. Критерии включения в исследование приведены в табл. 1.

Критерии невключения в исследование:

- латентная туберкулезная инфекция;

- химиопрофилактика ТБ в группах риска;

- получение неполной схемы химиотерапии (монотерапия);

- возраст младше 18 лет;

- нет четких критериев определения ЛИПП;

- нет данных биохимического анализа крови;

- нет данных о гепатотоксичности в процессе лечения;

- выборка менее 50 пациентов в 1 исследовании;

- дизайн - исследование типа "случай-контроль", систематический обзор, метаанализ.

Поиск литературы проводили в электронных базах MEDLINE (PubMed), Google Scholar (для зарубежных публикаций) и eLibrary (для отечественных публикаций). Отобраны исследования, опубликованные после 2010 г., временной интервал составил 12,5 года (с января 2010 г. по июнь 2023 г. включительно). Дата последнего обращения - 11.07.2023. При поиске англоязычных источников использовали ключевые слова: tuberculosis, viral hepatitis B, viral hepatitis C, hepatotoxicity, drug-induced liver injury (DILI), русскоязычных: туберкулез, вирусный гепатит В, вирусный гепатит С, гепатотоксичность, ЛИПП. Для извлечения потенциально релевантных статей был проведен ручной поиск для перекрестных ссылок и по библиографии из идентифицированных источников.

Ход отбора публикаций и количество взятых для систематического анализа приведены на рис. 1.

Публикации, включенные в анализ, были рассмотрены по следующим характеристикам: авторы и год издания, страна проведения исследования, дизайн, выборка, режим химиотерапии, факторы риска, критерии и частота развития ЛИПП.

Первичным показателем оценки публикации была связь развития ЛИПП с наличием ХВГ, что определило группы сравнения: пациентов с ТБ/ХВГ и моноинфекцией ТБ. Далее был проведен метаанализ подгрупп для оценки влияния хронического гепатита B (ХГВ) и C (ХГС) на развитие ЛИПП у пациентов с коинфекцией ТБ/ХГВ и ТБ/ХГС соответственно.

Метаанализ проводили с помощью программного обеспечения Review Manager (RevMan версии 5.4; Cochrane Collaboration, Оксфорд, Великобритания). Оценку статистической гетерогенности выполняли с использованием критерия χ² Пирсона, для количественной оценки степени гетерогенности применяли индекс I² (его используют в метаанализе для количественной оценки степени гетерогенности. - Прим. науч. ред.). Проверку статистической неоднородности исследований осуществляли с помощью Q-теста на основе χ². Модель случайных эффектов была принята при р<0,1 в тексте χ² и I² >40%, модель фиксированного эффекта при р≥0,1 в тесте χ² и I² ≤40%. Эффект считали статистически значимым при p<0,05.

Результаты и обсуждение

При первоначальном поиске выявлено 307 публикаций. Согласно критериям включения, для анализа отобраны 12 исследований. Среди включенных исследований 5 проведено в Китае, 2 - на Тайване, 2 - в Южной Корее, 1 - в Грузии, 1 - в Египте, 1 - в Сингапуре с 2013 по 2018 г. Всего 9 исследований были ретроспективными, 3 - проспективными.

В 10 публикациях больные ТБ получали противотуберкулезные препараты первой линии, в 1 исследовании - второй, в 1 - первой и второй линии. В 7 публикациях анализировали данные больных ХВГ: в 4 публикациях оценивали пациентов только с ВГВ, в 1 - только с ВГС, в 2 из 7 - с микст-гепатитом В+С. Определение ЛИПП различалось в зависимости от исследования: в 4 публикациях данный показатель соответствовал повышению аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови более чем в 5 раз от верхней границы нормы (ВГН), в 4 - более чем в 3 раза, в 1 - более чем в 2 раза, в 3 случаях - при повышении билирубина более чем в 2 раза от ВГН. Частота развития ЛИПП у больных ТБ/ХВГ варьировала от 12 до 75%, в том числе тяжелой степени - от 1,4 до 39,1%. Наиболее часто среди факторов риска развития ЛИПП авторы выделяли ХВГ, пожилой возраст, исходные нарушения гепатобилиарной системы (табл. 2).

Для анализа отобраны 5338 пациентов, 986 из которых имели ХВГ и составили отдельную группу. Проведен анализ по группам сравнения, в которых выделены пациенты с зарегистрированным ЛИПП. Для проведения метаанализа внутри группы ТБ/ХВГ пациентов разделили по этиологии вирусных гепатитов (табл. 3). Показатель ЛИПП составил 27% среди пациентов с ТБ/ХВГ и 11% среди пациентов без ХВГ.

По данным метаанализа, пациенты с коинфекцией ТБ/ХВГ имели значительно более высокий риск развития ЛИПП при лечении противотуберкулезными препаратами по сравнению с больными ТБ без ХВГ: 2,66 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,9-3,73]. Выявлена значительная неоднородность среди исследований (I² = 66%, p=0,0007) (рис. 2).

Метаанализ в подгруппах больных с коинфекцией ТБ/ХГВ и ТБ/ХГС показал, что в когорте ТБ/ХГВ риск развития ЛИПП составил 2,03 (95% ДИ 1,63-2,53) при значительной гетерогенности, равной 55% (рис. 3). Дальнейший анализ показал, что в когорте ТБ/ХГС риск развития ЛИПП был выше и составил 3,61 (95% ДИ 2,69-4,86), гетерогенность 39% (рис. 4).

В систематическом обзоре обобщены результаты наблюдения за распространенностью ЛИПП у пациентов с сочетанной инфекцией ТБ/ХВГ, получавших противотуберкулезную терапию. Обнаружено, что данный показатель составил 27% (в группе ТБ/ХГВ - 25,6%, в группе ТБ/ХГС - 30,5%), что в 2,4 раза выше, чем у пациентов с ТБ без сопутствующего ХВГ (11%).

Согласно результатам других метаанализов, как ВГВ, так и ВГС являются факторами риска развития ЛИПП при химиотерапии активного туберкулеза [32-34]. В ранее опубликованные метаанализы были также включены пациенты, получавшие монотерапию изониазидом, соответственно имевшие более низкий риск развития ЛИПП. Кроме того, было выявлено, что у пациентов с ХВГ ЛИПП протекает в более тяжелой форме и не зависит от расовой принадлежности, схемы лечения и критериев определения ЛИПП.

Настоящее исследование сфокусировано на пациентах с активным ТБ, получавших лечение по режимам химиотерапии с несколькими противотуберкулезными препаратами, в том числе второй линии, что определяет контингент, для которого могут быть разработаны меры по улучшению качества оказания медицинской помощи.

Проведенный метаанализ имел ряд ограничений. Во-первых, в отобранных для метаанализа публикациях были пациенты с хроническими заболеваниями печени и другими сопутствующими патологиями. Однако при сравнении с исследованием [35], исключающим больных с циррозом печени, пациенты с коинфекцией ТБ/ХГВ все равно имели риск развития ЛИПП, в 2,75 раза превышающий таковой показатель в группе без ХВГ.

Во-вторых, в данный метаанализ были включены пациенты с ВИЧ-инфекцией, что могло повлиять на риск развития ЛИПП, однако суммарно когорта ВИЧ-инфицированных составила 154 (2,9%) человека, поэтому отдельный анализ влияния ВИЧ-инфекции на развитие ЛИПП у больных коинфекцией ТБ/ХВГ был затруднен. По данным N.T. Wang и соавт. [32], из метаанализа были исключены больные с ВИЧ-инфекцией и аутоиммунными заболеваниями, а риск развития ЛИПП у больных с ХВГ был выше в 2,18 раза по сравнению с когортой без ХВГ.

В-третьих, в отобранных для метаанализа публикациях не было данных о вирусной нагрузке при ХВГ и противовирусном лечении. Терапия интерфероном и противовирусными препаратами прямого действия может влиять на активность вирусов гепатита и снижать риск развития ЛИПП [15, 16, 34].

Заключение

Результаты настоящего метаанализа показывают, что у пациентов с коинфекцией ТБ/ХВГ, получающих противотуберкулезное лечение, более высокий риск развития ЛИПП, чем у больных без ХВГ. Также установлено, что больные с ХГС чаще подвержены риску развития гепатотоксичности, чем больные с ХГВ, при проведении химиотерапии туберкулеза. Данное исследование подчеркивает важность биохимического мониторинга пациентов с ХВГ до и в процессе противотуберкулезного лечения. Необходима разработка мер по снижению рисков и предотвращению развития ЛИПП у пациентов с ХВГ на фоне химиотерапии ТБ.

Литература/References

1. Global Progress Report on HIV, Viral Hepatitis and Sexually Transmitted Infections, 2021. Accountability for the Global Health Sector Strategies 2016-2021: Actions for Impact. Geneva: World Health Organization, 2021.

2. Global Tuberculosis Report 2022. Geneva: World Health Organization, 2022.

3. Baliashvili D., Blumberg H.M., Benkeser D., Kempker R.R., Shadaker S., Averhoff F., et al. Association of treated and untreated chronic hepatitis C with the incidence of active tuberculosis disease: A population-based cohort study. Clin Infect Dis. 2023; 76 (2): 245-51. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciac786

4. Feleke B.E., Feleke T.E., Adane W.G., Girma A. Impacts of hepatitis B and hepatitis C co-infection with tuberculosis, a prospective cohort study. Virol J. 2020; 17 (1): 113. DOI: https://doi.org/10.1186/s12985-020-01385-z

5. Olaru I.D., Beliz Meier M., Mirzayev F., Prodanovic N., Kitchen P.J., Schumacher S.G., Denkinger C.M. Global prevalence of hepatitis B or hepatitis C infection among patients with tuberculosis disease: systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2023; 58: 101938. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.101938

6. Wu P.H., Lin Y.T., Hsieh K.P., Chuang H.Y., Sheu C.C. Hepatitis C virus infection is associated with an increased risk of active tuberculosis disease: a nationwide population-based study. Medicine (Baltimore). 2015; 94 (33): e1328. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000001328

7. Kempker R.R., Alghamdi W.A., Al-Shaer M.H., Burch G., Peloquin C.A. A pharmacology perspective of simultaneous tuberculosis and hepatitis C treatment. Antimicrob Agents Chemother. 2019; 63 (12): e01215-19. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.01215-19

8. Khan A.F., Sajjad A., Mian D.A., Tariq M.M., Jadoon U.K., Abbas M., et al. Co-infection with hepatitis B in tuberculosis patients on anti-tuberculosis treatment and the final outcome. Cureus. 2021; 13 (4): e14433. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.14433

9. Isa S.E., Ebonyi A.O., Shehu N.Y., Idoko P., Anejo-Okopi J.A., Simji G., et al. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity among hospitalized patients in Jos, Nigeria. Int J Mycobacteriol. 2016; 5 (1): 21-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijmyco.2015.10.001

10. Liu Y.H., Guo Y., Xu H., Feng H., Chen D.Y. Impact of non-alcoholic simple fatty liver disease on antituberculosis drug-induced liver injury. Infect Drug Resist. 2021; 14: 3667-71. DOI: https://doi.org/10.2147/IDR.S326386

11. Nader L.A., de Mattos A.A., Picon P.D., Bassanesi S.L., De Mattos A.Z., Pineiro Rodriguez M. Hepatotoxicity due to rifampicin, isoniazid and pyrazinamide in patients with tuberculosis: is anti-HCV a risk factor? Ann Hepatol. 2010; 9 (1): 70-4.

12. Mo X., Xu X., Ren Z., Guan J., Peng J. Patients with tuberculous meningitis and hepatitis B co-infection have increased risk for antituberculosis drug-induced liver injury and poor outcomes. Infect Dis (Lond). 2020; 52 (11): 793-800. DOI: https://doi.org/10.1080/23744235.2020.1788223

13. Bliven-Sizemore E.E., Sterling T.R., Shang N., Benator D., Schwartzman K., Reves R., et al. Three months of weekly rifapentine plus isoniazid is less hepatotoxic than nine months of daily isoniazid for LTBI. Int J Tuberc Lung Dis. 2015; 19 (9): 1039-44, i-v. DOI: https://doi.org/10.5588/ijtld.14.0829

14. Chien J.Y., Huang R.M., Wang J.Y., Ruan S.Y., Chien Y.J., Yu C.J., et al. Hepatitis C virus infection increases hepatitis risk during anti-tuberculosis treatment. Int J Tuberc Lung Dis. 2010; 14 (5): 616-21.

15. Lian J., Hu P., Lu Y., Liu Y., Wang X., Zhang Y., et al. Prophylactic antiviral treatment reduces the incidence of liver failure among patients coinfected with Mycobacterium tuberculosis and hepatitis B virus. Virus Res. 2019; 270: 197664. DOI: https://doi.org/10.1016/j.virusres.2019.197664

16. Lui G.C.Y., Wong N.S., Wong R.Y.K., Tse Y.K., Wong V.W.S., Leung C.C., et al. Antiviral therapy for hepatitis B prevents liver injury in patients with tuberculosis and hepatitis B coinfection. Clin Infect Dis. 2020; 70 (4): 660-6. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciz241

17. Wahid B. Hepatotoxicity and virological breakthrough of HCV following treatment with sofosbuvir, daclatasvir, and ribavirin in patients previously treated for tuberculosis. J Med Virol. 2019; 91 (12): 2195-7. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.25557

18. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M., Boutron I., Hoffmann T.C., Mulrow C.D., et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021; 372; 71. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.n71

19. Methley A.M., Campbell S., Chew-Graham C., McNally R., Cheraghi-Sohi S. PICO, PICOS and SPIDER: a comparison study of specificity and sensitivity in three search tools for qualitative systematic reviews. BMC Health Serv Res. 2014; 14: 579. DOI: https://doi.org/10.1186/s12913-014-0579-0

20. Lomtadze N., Kupreishvili L., Salakaia A., Vashakidze S., Sharvadze L., Kempker R.R., et al. Hepatitis C virus co-infection increases the risk of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity among patients with pulmonary tuberculosis. PLoS One. 2013; 8 (12): e83892. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0083892

21. Shu C.C., Lee C.H., Lee M.C., Wang J.Y., Yu C.J., Lee L.N. Hepatotoxicity due to first-line anti-tuberculosis drugs: a five-year experience in a Taiwan medical centre. Int J Tuberc Lung Dis. 2013; 17 (7): 934-9. DOI: https://doi.org/10.5588/ijtld.12.0782

22. Liu Y.M., Cheng Y.J., Li Y.L., Liu C.E., Hsu W.H. Antituberculosis treatment and hepatotoxicity in patients with chronic viral hepatitis. Lung. 2014; 192 (1): 205-10. DOI: https://doi.org/10.1007/s00408-013-9535-8

23. Mo P., Zhu Q., Teter C., Yang R., Deng L., Yan Y., et al. Prevalence, drug-induced hepatotoxicity, and mortality among patients multi-infected with HIV, tuberculosis, and hepatitis virus. Int J Infect Dis. 2014; 28: 95-100. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2014.06.020

24. Agha M.A., El-Mahalawy I.I., Seleem H.M., Helwa M.A. Prevalence of hepatitis C virus in patients with tuberculosis and its impact in the incidence of anti-tuberculosis drugs induced hepatotoxicity. Egypt J Chest Dis Tuberc. 2015; 64 (1): 91-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejcdt.2014.09.009

25. Shen X., Yuan Z., Mei J., Zhang Z., Guo J., Wu Z., et al. Anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Shanghai: validation of Hy’s Law. Drug Saf. 2014; 37 (1): 43-51. DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-013-0119-6

26. Kim W.S., Lee S.S., Lee C.M., Kim H.J., Ha C.Y., Kim H.J., et al. Hepatitis C and not Hepatitis B virus is a risk factor for anti-tuberculosis drug induced liver injury. BMC Infect Dis. 2016; 16: 50. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-016-1344-2

27. Lee S.S., Lee C.M., Kim T.H., Kim J.J., Lee J.M., Kim H.J., et al. Frequency and risk factors of drug-induced liver injury during treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2016; 20 (6): 800-5. DOI: https://doi.org/10.5588/ijtld.15.0668

28. Sun Q., Zhang Q., Gu J., Sun W.W., Wang P., Bai C., et al. Prevalence, risk factors, management, and treatment outcomes of first-line antituberculous drug-induced liver injury: a prospective cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016; 25 (8): 908-17. DOI: https://doi.org/10.1002/pds.3988

29. Zhu C.H., Zhao M.Z., Chen G., Qi J.Y., Song J.X., Ning Q., et al. Baseline HBV load increases the risk of anti-tuberculous drug-induced hepatitis flares in patients with tuberculosis. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2017; 37 (1): 105-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s11596-017-1702-3

30. Chen L., Bao D., Gu L., Gu Y., Zhou L., Gao Z., Huang Y. Co-infection with hepatitis B virus among tuberculosis patients is associated with poor outcomes during anti-tuberculosis treatment. BMC Infect Dis. 2018; 18 (1): 295. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-018-3192-8

31. Chua A.P., Lim L.K., Gan S.H., Chee C.B., Wang Y.T. The role of chronic viral hepatitis on tuberculosis treatment interruption. Int J Tuberc Lung Dis. 2018; 22 (12): 1486-94. DOI: https://doi.org/10.5588/ijtld.18.0195 PMID: 30606322.

32. Wang N.T., Huang Y.S., Lin M.H., Huang B., Perng C.L., Lin H.C. Chronic hepatitis B infection and risk of antituberculosis drug-induced liver injury: systematic review and meta-analysis. J Chin Med Assoc. 2016; 79 (7): 368-74. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcma.2015.12.006

33. Zheng J., Guo M.H., Peng H.W., Cai X.L., Wu Y.L., Peng X.E. The role of hepatitis B infection in anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis of cohort studies. Epidemiol Infect. 2020; 148: e290. DOI: https://doi.org/10.1017/S0950268820002861

34. Chang T.E., Huang Y.S., Chang C.H., Perng C.L., Huang Y.H., Hou M.C. The susceptibility of anti-tuberculosis drug-induced liver injury and chronic hepatitis C infection: a systematic review and meta-analysis. J Chin Med Assoc. 2018; 81 (2): 111-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcma.2017.10.002

35. Chou C., Veracruz N., Chitnis A.S., Wong R.J. Risk of drug-induced liver injury in chronic hepatitis B and tuberculosis co-infection: a systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat. 2022; 29 (12): 1107-14. DOI: https://doi.org/10.1111/jvh.13751

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)