Комбинированная терапия продуктивного кашля при острых респираторных вирусных инфекциях и остром бронхите: результаты консенсуса специалистов
Особенности патогенеза продуктивного кашля
По данным Всероссийского центра изучения общественного мнения за 2021 г., примерно 35% населения РФ ежегодно болеет острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) и гриппом, причем заболеваемость в возрастной группе от 18 до 44 лет достигает 45%.
Несмотря на разнообразие клинических форм ОРВИ (острый ринит, ларингит, трахеит, бронхит) заболевание характеризуется симптомокомплексом, включающим как воспалительные катаральные явления в носоглотке, так и кашель: продуктивный или непродуктивный в зависимости от дня болезни (например, вначале болезни кашель непродуктивный, а на 3-4-й день становится продуктивным).
Патогенез кашля при ОРВИ представляет собой сложный многофакторный процесс взаимодействия патогенов, локализующихся на слизистой оболочке дыхательных путей, и организма хозяина. Респираторные вирусы (чаще всего риновирусы) прямо или косвенно повышают гиперреактивность дыхательных путей, усиливают образование секрета и воспаление в бронхах, что является прямым триггером кашля [1].
Косвенное триггирование происходит при неэффективности или недостаточности мукоцилиарной функции вследствие изменения реологических свойств мокроты и ее количества. В таких случаях продуктивный кашель жизненно необходим пациенту для экспекторации секрета, очистки крупных и мелких дыхательных путей, при условии сохранности их физиологического просвета [2].
С увеличением вязкости трахеобронхиального секрета на 3-4‑й день болезни эффективность очистки дыхательных путей посредством кашля может существенно затрудняться - это связано с истощением компенсаторных возможностей мерцательного эпителия. Более того, застой густого и вязкого секрета в дыхательных путях способствует их микробной колонизации с развитием бактериальных осложнений [3].
Очевидно, что выраженность продуктивного кашля и его длительность зависят как от характеристик вирусных/бактериальных патогенов, вызывающих катаральное воспаление, так и от способности реснитчатого эпителия длительно дренировать секрет, который активно изменяет свои свойства в различные фазы болезни (см. рисунок).
Возможности симптоматической терапии продуктивного кашля
В соответствии с действующими Клиническими рекомендациями "Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у взрослых" [4], пациентам с продуктивным кашлем показано назначение муколитических и отхаркивающих препаратов для разжижения и улучшения отхождения мокроты (в частности бромгексина, амброксола и комбинаций бромгексин + гвайфенезин + сальбутамол).
В контексте вышесказанного клинически обоснованным следует признать назначение комбинированных препаратов, способных:
· улучшить мукоцилиарный клиренс и дренаж;
· нормализовать реологические свойства мокроты;
· иметь противовоспалительное действие;
· иметь антибактериальное действие и противодействовать образованию микробных биопленок.
Комбинированные препараты за счет мультитропного воздействия способны сократить длительность проявления респираторных симптомов по сравнению с монопрепаратами. Кроме того, выбор эффективных фиксированных комбинаций необходимо основывать на уже включенные в клинические рекомендации препараты, например амброксол.
В настоящее время на территории РФ зарегистрированы комбинированные лекарственные препараты, содержащие амброксол и оказывающие многофакторное действие на патогенез продуктивного кашля: натрия глицирризинат и растительные экстракты, показанные для терапии ОРВИ и заболеваний дыхательных путей с затрудненным отхождением мокроты (острый и хронический бронхит, пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктатическая болезнь):
1. Коделак® Бронхо с чабрецом, сироп (Амброксол + Натрия глицирризинат + Тимьяна ползучего травы экстракт) ЛСР-006772/09, зарегистрирован 25.08.2009. Разрешен к применению у взрослых и детей с 2 лет [5].
2. Коделак® Бронхо, таблетки (Амброксол + Натрия гидрокарбонат + Натрия глицирризинат + Термопсиса ланцетного травы экстракт) ЛСР-008115/08, зарегистрирован 14.10.2008. Разрешен к применению у взрослых и детей с 12 лет [6].
Комбинации амброксола и глицирризиновой кислоты (Ам + ГК) воздействуют на разные звенья патогенеза продуктивного кашля, приводят к ускорению разрешения симптомов бронхита, в частности к снижению продолжительности кашлевого симптома. Это было убедительно показано в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) по оценке эффективности комбинаций Ам + ГК по сравнению с действием монопрепаратов амброксола. По мнению исследователей, положительный эффект связан с синергическим действием компонентов, входящих в Коделак® Бронхо [7, 8].
Амброксол является муколитическим средством, оказывающим мощное деполимеризирующее действие на мукопротеины и мукополисахариды одновременно с активацией движения ресничек мерцательного эпителия (секретолитическое и секретомоторное действие). Амброксол способен повышать синтез сурфактанта, тормозит его распад под воздействием неблагоприятных факторов [9, 10].
История применения амброксола в медицине превышает 40 лет [11, 12], он - один из наиболее широко используемых муколитиков, чья эффективность подтверждена результатами многочисленных РКИ. Доказано наличие ряда других свойств амброксола: противовоспалительное (уменьшение высвобождения цитокинов из мононуклеарных клеток), антиоксидантное, иммуномодулирующее и анестетическое действие (блокирования натриевых каналов нейронов).
Глицирризиновая кислота (ГК) обладает выраженным противовоспалительным действием, что опосредовано потенцированием эндогенных глюкокортикоидов [11-14]. Противовоспалительное действие ГК подтверждено в доклинических и клинических исследованиях [14-16].
Противовоспалительный эффект ГК подтвержден в двойном слепом РКИ, проведенном среди пациентов с респираторными инфекциями. Установлено, что применение ГК приводило к снижению интенсивности лихорадки по сравнению с контролем, сокращало сроки госпитализации [16]. Подтвержден противовирусный эффект ГК [17], что важно при лечении ОРВИ. ГК реализует противовирусное действие благодаря повышению фагоцитоза и активности естественных киллеров; способности индуцировать синтез гамма-интерферона, ингибированию активности фосфопротеинкиназы С, вызывающей иммунную дизрегуляцию. Более того, ГК снижает высвобождение гистамина из тучных клеток и изменяет проницаемость сосудов дыхательных путей. ГК обладает антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием [18].
Экстракт тимьяна (чабреца) содержит комплекс биологически активных веществ, обладающих секретолитическим (стимуляция бокаловидных клеток), отхаркивающим (стимуляция афферентных волокон блуждающего нерва в гастродуоденальной зоне), мукокинетическим (стимуляция двигательной активности ресничек мерцательного эпителия), противовоспалительным, противомикробным действием (за счет тимола и карвакрола). Кроме того, описано бронхоспазмолитическое (за счет влияния на β-рецепторы) и репаративное действие тимьяна [19].
Экстракт термопсиса обладает отхаркивающим действием, оказывая умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка, что приводит к стимуляции блуждающего нерва и рефлекторно повышает секрецию бронхиальных желез [19].
Натрия гидрокарбонат (NaHCO3) сдвигает рН бронхиальной слизи в щелочную сторону улучшая ее реологические свойства. Обладает секрето- и муколитическим действием. Стимулирует активность бронхиальных желез и моторную функцию мерцательного эпителия [20, 21]. В таблице представлено фармакологическое действие лекарственных средств, применяемых для лечения продуктивного кашля.
Доклинические и клинические исследования комбинированных препаратов
В доклиническом исследовании противовоспалительной активности препарата Коделак® Бронхо с чабрецом, эликсир, содержащего комбинацию Амброксол + Натрия глицирризинат + экстракт Тимьяна, в сравнении с фенспиридом в виде сиропа на модели острого каррагенинового воспаления лапы у крыс, было установлено выраженное противовоспалительное действие препарата Коделак® Бронхо с чабрецом (на основании результатов плетизмометрического исследования, анализа крови и гистологического исследования) [15].
В открытом РКИ III фазы по изучению эффективности и безопасности комбинации амброксол + натрия гидрокарбонат + натрия глицирризинат + экстракт термопсиса (Коделак® Бронхо, таблетки) в сравнении с амброксолом показано преимущество комбинированной терапий.
Препараты, содержащие комбинацию Ам + ГК по сравнению с препаратом амбоксола при терапии малопродуктивного кашля у пациентов с ОРВИ обладали сопоставимым уровнем безопасности [7].
Заключение
Основываясь на особенностях патогенеза продуктивного кашля при разных формах ОРВИ, данных о механизмах действия комбинаций Ам + ГК и результатах РКИ, можно заключить, что кашель у пациентов с ОРВИ включает как непродуктивный, так и продуктивный компоненты, требующие патогенетической терапии. Патогенез продуктивного кашля обусловлен действием комплекса факторов, включающих воздействие патогена, воспалительные реакции, гиперпродукцию слизи, нарушение ее реологических свойств и процессов выведения. В связи с этим терапия продуктивного кашля требует комплексного подхода, который можно достичь за счет применения комбинированных лекарственных препаратов.
Комбинированные лекарственные препараты на основе Ам + ГК имеют достоверно более высокую эффективность в терапии продуктивного кашля по сравнению с монопрепаратами, содержащими только амброксол. Такие комбинированные лекарственные препараты на основе Ам + ГК имеют длительный клинический опыт применения, благоприятный профиль безопасности, в том числе у педиатрической группы пациентов.
Таким образом, целесообразность применения в реальной клинической практике у пациентов с ОРВИ, сопровождающимися продуктивным кашлем, комбинированных препаратов Ам + ГК обоснована их плеотропным воздействием на большинство звеньев патогенеза продуктивного кашля, позволяет повысить эффективность терапии, улучшить качество их жизни и сократить сроки заболевания.
Консенсусная группа
Визель Александр Андреевич (Alexander A. Vizel) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, Казань, Российская Федерация
E-mail: lordara@inbox.ru
https://orcid.org/0000-0001-5028-5276
Петров Владимир Александрович (Vladimir A. Petrov) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, общественного здоровья и здравоохранения ИАТЭ НИЯУ МИФИ, Обнинск, Российская Федерация
E-mail: vapetrov1959@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-8580-933X
Бабак Сергей Львович (Sergey L. Babak) - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии НОИ клинической медицины им. Н.А. Семашко ФГБОУ ВО "Российский университет медицины" Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: sergbabak@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-6571-1220
Эсауленко Елена Владимировна (Elena V. Esaulenko) - заведующий кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-0003-3669-1993
Усенко Денис Валериевич (Denis V. Usenko) - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии, заведующий образовательным центром ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация
E-mail: dusenko@rambler.ru
https://orcid.org/0000-0001-5232-7337
Пшеничная Наталья Юрьевна (Natalia Yu. Pshenichcnaya) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по клинико-аналитической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, профессор кафедры инфекционных болезней ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва, Российская Федерация
E-mail: pshenichnaya@cmd.su
https://orcid.org/0000-0003-2570-711X
Лиознов Дмитрий Анатольевич (Dmitry A. Lioznov) - доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ "НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева" Минздрава России, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
E-mail: dlioznov@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0003-3643-7354
Малявин Андрей Георгиевич (Andrey G. Malyavin) - доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО "Российский университет медицины" Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: maliavin@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-6128-5914
Кукес Илья Владимирович (Ilia V. Kukes) - кандидат медицинских наук, руководитель научно-клинического отдела АНО МАКФФ, Москва, Российская Федерация
E-mail: ilyakukes@gmail.com
https://orcid.org/0000-0003-1449-8711
ЛИТЕРАТУРА
1. Naqvi K.F., Mazzone S.B., Shiloh M.U. Infectious and inflammatory pathways to cough // Annu Rev. Physiol. 2023. Vol. 85, N 1. P. 71-91.
2. McCool F.D., Leith D.E. Pathophysiology of cough // Clin. Chest Med. 1987. Vol. 8, N 2. P. 189-195.
3. Панякина М.А., Овчинников А.Ю. Кашель при ОРВИ. Взгляд оториноларинголога на возможности современной фармакотерапии // РМЖ. 2012. Т. 28. 1402.
4. Клинические рекомендации. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у взрослых. Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ. 2021.
5. Государственный реестр лекарственных средств. Коделак бронхо РУ № ЛСР-008115/08. Состояние на октябрь 2023.
6. Государственный реестр лекарственных средств. Коделак бронхо с чабрецом РУ № ЛСР-006772/09. Состояние на октябрь 2023.
7. Княжеская Н.П. Комбинированные отхаркивающие препараты в практике врача-интерниста. Особенности препаратов Коделак Бронхо и Коделак Бронхо с чабрецом // Справочник поликлинического врача. 2012, № 11. С. 45-49.
8. Снегоцкая М.Н., Малахов А.Б., Колосова Н.Г. Новые препараты в лечении кашля у детей // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2012, № 5. С. 24-28.
9. Анаев Э.Х. Муколитическая терапия: рациональный выбор // Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология. 2010, № 2. С. 25-28.
10. Княжеская Н.П. Применение амброксола в терапии заболеваний респираторных заболеваний // Фарматека. 2014. № 3. С. 76-80.
11. Wiessmann K.J., Niemeyer K. Clinical results in the treatment of chronic obstructive bronchitis with ambroxol in comparison with bromhexine // Arzneimittelforschung. 1978. Vol. 28, N 5a. P. 918-921.
12. Бабак С.Л., Горбунова М.В., Малявин А.Г. Безопасность амброксола в терапии респираторных заболеваний взрослых // Практическая пульмонология. 2019. № 1. С. 84-90.
13. Duax W.L., Ghosh D., Pletnev V. Steroid dehydrogenase structures, mechanism of action, and disease // Vitam. Horm. 2000. Vol. 58. P. 121-148.
14. Толстиков Г.А, Балтина Л.А. Глицирризиновая кислота // Биоорганическая химия. 1997. Т. 23, № 9. С. 691-709.
15. Kolesnichenko P.D., Peresypkina A.A., Poromov A.A., Kareva E.N. et al. Study to Investigate the anti-inflammatory effect of Codelac® Broncho with Thymus Serpyllum (elixir) in comparison with reference drug Fenspiride (syrup) using accute Carrageenan-induced Paw Inflammation Model // Research Results in Pharmacology. 2019. Vol. 5, N 1. P. 45-52. DOI: https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.5.33233
16. Yanagawa Y., Ogura M., Fujimoto E., Shono S., Okuda E. Effects and cost of glycyrrhizin in the treatment of upper respiratory tract infections in members of the Japanese maritime self-defense force: Preliminary report of a prospective, randomized, double-blind, controlled, parallel-group, alternate-day treatment assignment clinical trial // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 2004. Vol. 65, N 1. P. 26-33.
17. Fiore C., Eisenhut M., Krausse R., Ragazzi E. et al. Antiviral effects of Glycyrrhiza species // J. Phytother Res. 2008. Vol. 22, N 2. P. 141-148.
18. Фосфоглив. Лечение и защита печени. Пособие для врачей / под ред. акад. РАМН В.Ф. Учайкина. Москва : ГУ НИИ Биомедицинской химии РАМН им. В.Н. Ореховича, 2004.
19. Соколов С.Я. Фитотерапия и фитофармакология : Руководство для врачей. Москва : Медицинское информированное агентство, 2000. 976 с.
20. Chen E.Y., Yang N., Quinton P.M., Chin W.C. A new role for bicarbonate in mucus formation // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2010. Vol. 299, N 4. P. L542- L549. DOI: https://doi.org/10.1152/ajplung.00180.2010
21. Gróf I., Bocsik A., Harazin A., Santa-Maria A.R. et al. The Effect of Sodium Bicarbonate, a Beneficial Adjuvant Molecule in Cystic Fibrosis, on Bronchial Epithelial Cells Expressing a Wild-Type or Mutant CFTR Channel // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 11. 4024. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21114024