Анализ нежелательных побочных реакций при фармакотерапии COVID-19

• Баранова Надежда Ивановна
• Ащина Людмила Андреевна

Резюме

Вопросы неблагоприятного влияния фармакотерапии на организм больных COVID-19 активно обсуждаются учеными всего мира. В этой связи особый интерес приобретают исследования по изучению нежелательных побочных реакций, связанных с фармакокинетикой и фармакогенетикой препаратов, используемых для лечения COVID-19.

Цель работы - анализ нежелательных побочных реакций при проведении фармакотерапии COVID-19.

Материал и методы. Поиск научной литературы проведен за 2019-2022 гг. в электронных базах данных: PubMed, еLIBRARY, Scopus, Web of Science Core Collection, Google Scholar. Всего было изучено 152 публикации, для анализа отобраны 34 работы.

Результаты и обсуждение. Представлен обзор результатов научных исследований по изучению нежелательных побочных реакций при проведении лечения пациентов с COVID-19 противовирусными препаратами, глюкокортикоидами, пероральными антикоагулянтами. Важным аспектом безопасности применения фармакотерапии при COVID-19 остается взаимодействие препаратов с Р-гликопротеином и/или ферментами системы цитохрома Р450. Одной из возможных причин вариабельности клинического эффекта терапии могут быть фармакогенетические особенности организма, которые применяются для оценки индивидуальных ответов на лечение COVID-19. В связи с этим представляется актуальным учет клинически релевантных маркеров тяжелого течения COVID-19, что позволит повысить эффективность и безопасность лечения новой коронавирусной инфекции.

Ключевые слова:нежелательные побочные реакции; фармакотерапия; фармакогенетика; противовирусные препараты; COVID-19

С конца 2019 г. появление нового вирулентного вируса SARS-CoV-2, который быстро распространялся от человека к человеку и вызывал тяжелые формы болезни, стало объектом пристального внимания системы здравоохранения всего мирового сообщества [1, 2]. Развитие острой симптоматики COVID-19 очень похоже на течение сезонного гриппа [3]. Показано, что у части инфицированных пациентов заболевание имеет легкую или среднюю степень тяжести течения и лечение может проходить в амбулаторных условиях без госпитализации. Однако у других пациентов течение инфекции может сопровождаться затруднением дыхания, одышкой, болью в грудной области, чрезмерной усталостью и потерей двигательной активности, острыми нарушениями в работе сердечно-сосудистой системы, что требует оказания медицинской помощи в стационаре [4]. Недостаточная изученность патогенеза и большой диапазон симптоматики течения инфекции обусловливают сложность стационарной терапии заболевания. Вопросы эффективности и безопасности препаратов для фармакотерпии COVID-19 в подобных условиях становятся предельно актуальными, а в амбулаторных условиях, особенно при самолечении, сохраняется проблема бесконтрольного использования широкого спектра различных препаратов.

Цель работы - анализ нежелательных побочных реакций при проведении фармакотерапии COVID-19.

Материал и методы

Для обзора использовали сведения научной литературы из открытых и доступных источников за 2019-2022 гг., размещенных в электронных базах данных: PubMed, еlibrary, Scopus, Web of Science Core Collection, Google Scholar. Основные поисковые запросы: "противовирусная терапия + нежелательные побочные реакции + COVID-19", "нежелательные побочные реакции + COVID-19 + фармакотерапия", "фармакотерапия COVID-19 + фармакогенетика". Поисковые запросы выполнялись на русском и английском языках. Всего было изучено 152 публикации, для анализа отобраны 34 работы.

Результаты и обсуждение

Известно, что эффективность и безопасность использования лекарственных препаратов осуществляет Росздравнадзор путем анализа информации о нежелательных реакциях при их применении, данных об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности лекарственных препаратов [5]. Анализ выявленных нежелательных побочных реакций (НПР) лекарственных препаратов, применяемых для лечения COVID-19 в период пандемии, сыграл важнейшую роль для минимизации негативных последствий использования данных групп препаратов. Несмотря на продолжающиеся поиски эффективных и безопасных схем этиотропной терапии COVID-19, специфическая противовирусная терапия до сих пор не показала высоких результатов. Этиотропные препараты, применяемые при коронавирусной инфекции, в основном снижают вирусную нагрузку, но не улучшают прогноз [6]. Тем не менее применяемые на территории РФ противовирусные препараты для лечения пациентов с COVID-19, такие как фавипиравир, молнупиравир, нирматрелвир+ритонавир, ремдесивир, синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК) [двухцепочечная], умифеновир и интерферон-альфа, показали относительную эффективность против SARS-CoV-2 [7].

В других странах для подобных целей были разрешены к использованию для этиотропной терапии COVID-19 препараты ремдесивира, фавипиравира с различным влиянием на тяжесть течения болезни, летальность, продолжительность пребывания в стационаре [8, 9]. Было показано, что ремдесивир оказывает действие против вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), эффективно уклоняясь от корректирования вирусной экзорибонуклеазой и предотвращая завершение транскрипции вирусной РНК SARS-CoV-2 [10]. Кроме того, ремдесивир уменьшает время госпитализации, частоту развития инфекций нижних дыхательных путей по сравнению с плацебо у пациентов с COVID-19 [11]. Тем не менее положительное влияние препарата ремдесивир на исходы у пациентов с COVID-19 также подвергается сомнению [12].

По мере расширения применения ремдесивира при COVID-19 у клиницистов стало вызывать обеспокоенность повышение частоты регистрации НПР на этот препарат. Сообщается, что на фоне приема ремдесивира у пациентов выявляют увеличение уровня печеночных трансаминаз и билирубина [13]. Предметом дискуссии также является вероятность развития других серьезных НПР - дыхательной недостаточности или острого респираторного дистресс-синдрома: 10% на фоне приема ремдесивира и 8% в группе плацебо. Частота развития сердечно-легочной недостаточности составляет 5% при приеме ремдесивира и 9% - в группе плацебо [14]. Опубликованные результаты исследования в условиях реальной клинической практики показали, что применение ремдесивира ассоциировано с повышенным риском развития брадикардии у пациентов с COVID-19, что также вызывает опасение при назначении данного препарата [15]. Помимо этого, в других исследованиях установлено, что наиболее часто выявляемые побочные эффекты ремдесивира относились к нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, запоры), функции печени/гепатобилиарной системы (19,4%), нарушениям функции почек (11,1%) и сердечно-сосудистой системы (8,4%) [16].

Другой аналог нуклеотида, нарушающий функцию RdRp, фавипиравир рекомендован в некоторых странах для использования в схемах терапии COVID-19. Проведенный систематический обзор и метаанализ по применению этого препарата выявили его способность улучшать прогноз болезни, что опосредованно привело к снижению социально-экономического бремени пандемии COVID-19 [17]. Результаты рандомизированного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования показали, что среднее время достижения первичной конечной точки составило 11,9 дня в группе фавипиравира и 14,7 дня в группе плацебо со статистически значимой разницей (p=0,0136). У пациентов, получавших фавипиравир с известными факторами риска, такими как ожирение или сопутствующие заболевания, наблюдался лучший эффект. Смертельных случаев не зарегистрировано, НПР в группе фавипиравира были преимущественно преходящими, но их частота была значительно выше [18]. В данном контролируемом открытом клиническом исследовании отмечено, что клиническое улучшение после терапии фавипиравиром было более значимым по сравнению с другими противовирусными препаратами [18] и имело благоприятный профиль безопасности в отношении кардиотоксичности [19, 20]. По совокупности клинических данных была установлена безопасность препарата [21]. В то же время, согласно результатам проспективного многоцентрового обсервационного исследования, в которое были включены госпитализированные взрослые пациенты с COVID-19 со средним и тяжелым течением болезни из 4 регионов Саудовской Аравии, фавипиравир оказался неэффективен в снижении продолжительности пребывания в стационаре и показателя летальности [22]. Кроме того, более чем у половины пациентов с нарушением функции почек прием фавипиравира приводил к изменению уровня мочевой кислоты, трансаминаз и гиперурикемии [23].

Противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2 и других РНК-содержащих вирусов обладает препарат молнупиравир. В Российской Федерации молнупиравир зарегистрирован для лечения COVID-19 легкого течения у взрослых. Данный лекарственный препарат представляет собой биологически активную пероральную форму сильнодействующего аналога рибонуклеозида, который останавливает репликацию нескольких РНК-вирусов (in vivo и in vitro), включая SARS-CoV-2. В исследовании III фазы данного препарата было установлено, что молнупиравир снижал риски госпитализации или смерти у пациентов, получавших лечение, по сравнению с группой плацебо. Препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности. Соотношение пациентов, которые имели хотя бы одно нежелательное явление, было сходным в двух группах пациентов, получавших терапию, и в группе плацебо. Тем не менее его роль при COVID-19 в случаях среднетяжелого и тяжелого течения все еще остается неясной, необходимы дополнительные исследования по оценке эффективности, безопасности и фармакокинетики данного препарата [24].

Согласно временным методическим рекомендациям Минздрава России "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)" (ВМР Минздрава России), дексаметазон в дозе 8-20 мг/сут [или другой глюкокортикоид (ГК) в эквивалентной дозе] рекомендован пациентам с признаками "цитокинового шторма" [7]. В исследовании RECOVERY было показано снижение летальности среди пациентов, получавших дексаметазон и нуждавшихся в респираторной поддержке [25]. Однако применение ГК было сопряжено с риском развития нежелательных явлений и межлекарственных взаимодействий. Частыми побочными эффектами дексаметазона являются гипергликемия, присоединение или реактивация латентной инфекции, повышение риска тромбообразования, психические нарушения. Дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A4 и поэтому может снизить фармакологический эффект пероральных антикоагулянтов (ПОАК), таких как апиксабан, ривароксабан, дабигатран, при их одновременном с дексаметазоном применении.

Известно, что течение COVID-19 ассоциировано с повышенным риском развития тромбозов, а их частота может варьировать от 2,6 до 35,3%, и, несмотря на адекватную тромбопрофилактику, симптоматическая венозная тромбоэмболия (ВТЭ) возникает у 4,4% пациентов, ишемический инсульт - у 2,5%, а инфаркт миокарда - у 1,1% [26]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что коагулопатия, связанная с COVID-19, представляет собой сочетание диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови низкой степени и локализованной легочной тромботической микроангиопатии [27]. Согласно ВМР Минздрава России [7], всем госпитализированным пациентам рекомендуется проведение профилактики тромбообразования низкомолекулярным гепарином. Прием ПОАК в соответствии с показаниями при сопутствующей соматической патологии снижает вероятность тяжелого течения и неблагоприятного исхода COVID-19 [28]. ВМР Минздрава России рекомендуют использование препаратов группы ПОАК в домашних условиях у пациентов со среднетяжелой формой COVID-19, высоким риском развития венозных тромбоэмболических осложнений, но низким риском развития кровотечений и не получающих антикоагулянтной терапии по другим показаниям. Несмотря на факт назначения ПОАК амбулаторным пациентам строго по показаниям, за период пандемии резко возросла частота случаев нецелевого их использования населением в профилактических целях для снижения риска тромбообразования без назначения врача. Учитывая возможность развития НПР на фоне приема ПОАК, их бесконтрольный прием может иметь угрожающий характер для пациентов на стадии выздоровления после COVID-19. Однако официальная статистика по частоте развития геморрагических НПР у пациентов с COVID-19 отсутствует.

Другим важным аспектом безопасности применения ПОАК при COVID-19 остается взаимодействие препаратов данной группы с Р-гликопротеином и/или ферментами системы цитохрома Р450. Противовирусные препараты, такие как ремдесивир, являются субстратами для изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C8 цитохрома Р450. Дексаметазон также является индуктором CYP3A4. Многочисленные лекарственные взаимодействия (с противовирусными препаратами, антибиотиками, антигипертензивными, бронхолитическими и иммуносупрессивными препаратами), в дополнение к метаболическим изменениям, вызванным острым течением заболевания, могут непредсказуемым образом повлиять на антикоагулянтный эффект ПОАК, подвергая пациентов риску развития неконтролируемых кровотечений или тромботических осложнений [29].

На начальном этапе развития пандемии COVID-19 отсутствовали протоколы ведения этих пациентов и терапия носила эмпирический характер [12]. В дальнейшем появились результаты контролируемых исследований клинической эффективности противовирусной терапии COVID-19 [20]. У отдельных пациентов с COVID-19 было отмечено отсутствие ответа на лекарственную терапию фавипиравиром (8,2%) или возникновение НПР (19,7%). Возможно, это связано с генетической вариабельностью среди заболевших. Предполагают, что наличие некоторых вариантов генов ферментов CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, SLCO2B1, ABCB1, ABCC2, CES1 и G6PD может потенциально улучшать клинический результат терапии COVID-19. Отдельные исследования подтверждают связь между аллельными вариантами CYP2D6, CYP3A4, CYP2C8, SLCO2B1, ABCB1, ABCC2 и лекарственным ответом на варфарин и ремдесивир, используемые в лечении SARS-CoV-2 [30, 31]. Немаловажную роль в подобной вариабельности лекарственного ответа играет и этническое происхождение пациента [32].

Согласно статистическим данным, заболеваемость и смертность от COVID-19 значительно варьируют, что, возможно, связано и с выраженностью генетического полиморфизма среди населения разных регионов. На основе проведенного полногеномного поиска ассоциаций были выявлены связи между полиморфизмами минорных аллелей rs11385942 в локусе 3p21.31, охватывающих гены SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6, XCR1 и rs657152 в локусе 9q34.2 генов системы групп крови АВО и тяжелыми формами дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19 [33]. Распределение данных полиморфизмов, как было показано, носит гетерогенный характер среди населения разных регионов мира, и частота встречаемости этих вариантов коррелирует с показателями смертности [34]. Состав населения России характеризуется этнической неоднородностью c наличием регионов компактного проживания различных этнических групп. В условиях этногеографического разно­образия населения страны знание распределения в регионах полиморфизмов минорных аллелей как клинически релевантных маркеров может иметь значение в персонализированном подходе к терапии COVID-19.

Заключение

Знание фармакокинетики противовирусных препаратов, используемых для лечения COVID-19, и учет клинически релевантных маркеров тяжелого течения болезни позволит повысить эффективность и безопасность терапии новой коронавирусной инфекции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Симбирцев А.С. Иммунопатогенез и перспективы иммунотерапии коронавирусной инфекции // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2020. Т. 12, № 4. С. 7-22. DOI: https//doi.org/10.22328/2077-9828-2020-12-4-7-22

2. Кононенко А.А., Носков А.К., Водяницкая С.Ю., Подойницына О.А. Коронавирусы человека, способные вызывать чрезвычайные ситуации // Медицинский вестник Юга России. 2021. Т. 12, № 1. С. 14-23. DOI: https//doi.org/10.21886/2219-8075-2021-12-1-14-23

3. Swapan K.C., Snigdha S., Maria N.M. Molecular pathogenesis, immunopathogenesis and novel therapeutic strategy against COVID-19 // Front. Mol. Biosci. 2020. Vol. 7. P. 196. DOI: https//doi.org/10.3389/fmolb.2020.00196

4. Esakandari H., Nabi-Afjadi M., Fakkari-Afjadi J., Farahmandian N., Miresmaeili S.M., Bahreini. E. A comprehensive review of COVID-19 characteristics // Biol. Proced. Online. 2020. Vol. 22. P. 19. DOI: https//doi.org/10.1186/s12575-020-00128-2

5. Приказ "Об утверждении порядка осуществления Фармаконадзора". 15.02.2017. № 1071. Зарегистрировано в Минюсте России 20 марта 2017 г. № 46039.

6. Hossen M.S., Barek M.A., Jahan N., Safiqul I.M. A Review on current repurposing drugs for the treatment of COVID-19: reality and challenges // SN Compr. Clin. Med. 2020. Vol. 2, N 10. P. 1777-1789. DOI: https//doi.org/10.1007/s42399-020-00485-9

7. Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 16 от 18.08.22.

8. Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E., Mehta A.K., Zingman B.S., Kalil A.C. et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 - final report // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 19. P. 1813-1826. DOI: https//doi.org/10.1056/NEJMoa2007764

9. Kim K.H. COVID-19 // Int. Neurourol. J. 2020. Vol. 24, N 1. P. 1. DOI: https//doi.org/10.5213/inj.2020edi.001

10. Chen G.L., Li X.F., Dai X.H., Li N., Cheng M.L., Huang Z. et. al. Safety and immunogenicity of the SARS-CoV-2 ARCoV mRNA vaccine in Chinese adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial // Lancet Microbe. 2022. Vol. 3, N 3. P. 193-202. DOI: https//doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00280-9

11. Paladugu S., Donato A. Remdesivir improved time to recovery in adults hospitalized with COVID-19 and lower respiratory tract involvement // Ann. Intern. Med. 2020. Vol. 173, N 2. P. JC4. DOI: https//doi.org/10.7326/ACPJ202007210-005

12. Цветов В.М., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А. Возможность и перспективы применения препарата ремдесивир у пациентов с COVID-19 // Качественная клиническая практика. 2020. № S4. С. 99-102. DOI: https//doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-99-102

13. Светлицкая О.И., Еремин С.В., Сирош Ю.А., Шаранова О.А., Кенденков О.И. Роль ремдесивира в лечении пациентов с COVID-19-ассоциированным острым респираторным дистресс-синдромом // Международный научно-исследовательский журнал. 2022. Т. 4, № 118. С. 86-88. DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.118.4.086

14. Chen Y.Z, Lin M.S., Lin Y.P., Liu Y.Z., Yang C.J. Precipitating factors of bradycardia after remdesivir administration: ICU admission and cutoff value for declining heart rate // J. Microbiol. Immunol. Infect. 2023. Vol. 23. P. 1684-1182. DOI: https//doi.org/10.1016/j.jmii.2023.06.004

15. Manabe T., Kambayashi, D., Akatsu H., Kudo K. Favipiravir for the treatment of patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis // BMC Infect. Dis. 2021. Vol. 21, N 1. P. 489. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-021-06164-x

16. Леонова М.В. Перепрофилированные противомикробные и противовирусные препараты для лечения COVID-19: безопасность и побочные эффекты в реальной клинической практике (научный обзор) // Consilium Medicum. 2022. Т. 24, № 9. С. 567-573. DOI: https//doi.org/10.26442/20751753.2022.9.201763

17. Shinkai M., Tsushima K., Tanaka S., Hagiwara E., Tarumoto N., Kawada I. et al. Efficacy and safety of favipiravir in moderate COVID-19 pneumonia patients without oxygen therapy: a randomized, phase III clinical trial // Infect. Dis. Ther. 2021. Vol. 10, N 4. P. 2489-2509. DOI: https//doi.org/ 10.1007/s40121-021-00517-4

18. Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-label control study // Engineering (Beijing). 2020. Vol. 10. P. 1192-1198. DOI: https//doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007

19. Alotaibi M., Ali A., Alatawi D.B., Alotaibi S., Alhifany A. et al. Effectiveness and safety of favipiravir compared to hydroxychloroquine for management of Covid-19: a retrospective study // Int. J. Gen. Med. 2021. Vol. 14. P. 5597-5606. DOI: https//doi.org/10.2147/IJGM.S329881

20. Балакин К.В., Стороженко Р.В., Якубова Е.В. Фавипиравир как средство терапии COVID-19 // Научный бюллетень ХимРар. 2023. № 1. С. 1-26.

21. Al-Muhsen S., Al-Numair N.S., Sharif-Askari N.S., Basamh R., Alyounes B., Jabaan A. et al. Favipiravir effectiveness and safety in hospitalized moderate-severe COVID-19 patients: observational prospective multicenter investigation in Saudi Arabia // Front. Med. (Lausanne). 2022. Vol. 9. Article ID 826247. DOI: https//doi.org/10.3389/fmed.2022.826247

22. Doi Y., Hibino M., Hase R., Yamamoto M., Kasamatsu Y., Hirose M. et al. A prospective, randomized, open-label trial of early versus late favipiravir in hospitalized patients with COVID-19 // Antimicrob. Agents Chemother. 2020. Vol. 64, N 12. Article ID e01897-20. DOI: https//doi.org/10.1128/AAC.01897-20

23. Pilkington V., Pepperrell T., Hill A. A review of the safety of favipiravir - a potential treatment in the COVID-19 pandemic? // J. Virus Erad. 2020. Vol. 6, N 2. P. 45-51. DOI: https//doi.org/ 10.1016/S2055-6640(20)30016-9

24. Хохлов А.Л., Рыбачкова Ю.В. Применение нового перорального противовирусного препарата молнупиравира в лечении COVID-19 с позиции безопасности // Качественная клиническая практика. 2022. № 3. С. 35-51. DOI: https//doi.org/0.37489/2588-0519-2022-3-35-51

25. The Recovery Collaborative Group’s scientific Contributions. Aspirin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial // Lancet. 2022. Vol. 399, N 10 320. P. 143-151. DOI: https//doi.org/10.1016/S0140-6736 (21)01825-01830

26. Piazza G., Morrow D.A. Diagnosis, management, and pathophysiology of arterial and venous thrombosis in COVID-19 // JAMA. 2020. Vol. 324, N 24. P. 2548-2549. DOI: https//doi.org/10.1001/jama.2020.23422

27. Levi M., Thachil J., Iba T., Levy J.H. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19 // Lancet Haematol. 2020. Vol. 7, N 6. P. 438-440. DOI: https//doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30145-9

28. Руженцова Т.А., Хавкина Д.А., Чухляев П.В., Гарбузов А.А., Плоскирева А.А. Влияние антикоагулянтной терапии на течение COVID-19 у коморбидных пациентов // Вопросы вирусологии. 2021. Т. 66, № 1. С. 40-46. DOI: https//doi.org/10.36233/0507-4088-14

29. Goligher E.C., Bradbury C.A., McVerry B.J., Lawler P.R., Berger J.S., Gong M.N. et al. Therapeutic anticoagulation with heparin in critically ill patients with Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 385, N 9. P. 777-789. DOI: https//doi.org/10.1056/NEJMoa2103417

30. Alshabeeb M.A., Alyabsi M., Aziz M.A., Abohelaika S. Pharmacogenes that demonstrate high association evidence according to CPIC, DPWG, and PharmGKB // Front. Med. 2022. Vol. 9. P. 1-12. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2022.1001876

31. Zubiaur P., Koller D., Saiz-Rodríguez M., Navares-Gómez M., Abad-Santos F. Important pharmacogenetic information for drugs prescribed during the SARS-CoV-2 infection (COVID-19) // Clin. Transl. Sci. 2020. Vol. 13, N 6. P. 1023-1033. DOI: https//doi.org/10.1111/cts.12866

32. Тимашева Я.Р., Насибуллин Т.Р., Эрдман В.В., Туктарова И.А., Мустафина О.Е. Фармакогенетическая вариабельность в трёх российских популяциях: возрастные аспекты // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2019. № 2. С. 32-33. DOI: https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10058

33. Траспов А.А., Минашкин М.М., Поярков С.В., Комаров А.Г., Штинова И.А., Спешилов Г.И. и др. Полиморфизмы RS17713054 и RS1800629 генов LZTFL1 и TNF ассоциированы с тяжестью течения COVID-19 // Вестник РГМУ. 2022. № 6. С. 35-40. DOI: https//doi.org/10.24075/vrgmu.2022.065

34. Fabrizio C., Termine A., Caputo V., Megalizzi D., Calvino G., Trastulli G. et al. Analysis of genetic variants associated with COVID-19 outcome highlights different distributions among populations // J. Pers. Med. 2022. Vol. 12, N 11. P. 1851. DOI: https//doi.org/10.3390/jpm12111851

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)